TERBINAFINE TEVA 250 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERBINAFINE TEVA 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Terbinafine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...250 mg

Sous forme de chlorhydrate de terbinafine

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Onychomycoses,

· Dermatophyties cutanées (notamment dermatophytie de la peau glabre,kératodermie palmo-plantaire, intertrigo interdigito-plantaire),

· Candidoses cutanées,

lorsque ces 2 dernières infections ne peuvent être traitées localement dufait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitementsan­tifongiques habituels.

La terbinafine administrée per os est inefficace dans le Pityriasisver­sicolor (aussi connu comme le Tinea versicolor) et les candidosesvagi­nales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Un comprimé par jour de préférence au cours du repas.

Les comprimés sécables sont à prendre par voie orale avec de l’eau, depréférence au cours du repas, et à la même heure chaque jour.

La durée du traitement dépend de l'indication et de la sévérité del'infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes :

· Intertrigos des orteils (de type interdigital, plantaire/mocassin) :2 – 6 semaines.

· Dermatophyties de la peau glabre, candidoses cutanées ou intertrigosgénitaux ou cruraux : 2 – 4 semaines.

· Onychomycoses : la durée du traitement est généralement comprise entre6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses desongles des mains est généralement suffisant. En ce qui concerne lesonychomycoses des ongles des pieds, un traitement de 12 semaines estgénéralement suffisant, même si certains patients avec une croissance desongles lente peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). Ladisparition complète des signes cliniques peut se produire que plusieurs moisaprès l'arrêt du traitement. Cela correspond au temps nécessaire à lacroissance d'un ongle sain.

Patients âgés

Aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin deposologies différentes de celles requises chez les patients plus jeunes. Lapossibilité d'une altération de la fonction hépatique ou rénale doit êtreenvisagée dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une maladiehépatique chronique ou active (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez les patientsprésentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave,l'élimination de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2 ; voirégalement rubriques 4.3 et 4.4 concernant les patients insuffisantshé­patiques).

Insuffisance rénale

Chez les patients avec une fonction rénale réduite (clairance de lacréatinine < 50 mL/min ou créatininémie > 300 micromoles/L),l'u­tilisation de la terbinafine n'est pas recommandée car elle n’a pas étéétudiée de manière adéquate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de30 mL/min).

Ce médicament est déconseillé pendant l’allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant d’initier un traitement par la terbinafine, il convient d’informerle patient de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement et deconsulter le plus rapidement possible un médecin ou un service d'urgences encas de survenue de signes ou de symptômes persistants et sans cause apparentetels que : nausées, diminution de l’appétit, fatigue, vomissements, douleursde l’hypochondre droit, fièvre, angine ou autre infection, atteinte cutanéerapidement extensive, disséminée ou touchant les muqueuses, prurit, asthénieimportante, ictère, urines foncées ou selles décolorées.

Fonction hépatique

La terbinafine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladiehépatique chronique ou active.

Avant d'instaurer un traitement par la terbinafine, il convient de réaliserun bilan hépatique puisqu’une atteinte hépatique peut survenir chez despatients avec ou sans maladie hépatique pré-existante. Par conséquent, il estrecommandé d’effectuer régulièrement des bilans hépatiques (après 4 à6 semaines de traitement).

Le traitement par la terbinafine orale doit être arrêté et un contrôle dela fonction hépatique doit être immédiatement réalisé chez les patientsprésentant l’un des symptômes suivants : nausées persistantesi­nexpliquées, diminution de l’appétit, fatigue, vomissements, douleurs del’hypochondre droit, ictère, urines foncées ou selles décolorées.

Le traitement par la terbinafine doit être immédiatement arrêté en casd’augmentation des enzymes hépatiques.

De rares cas d'insuffisances hépatiques graves ont été rapportés chez despatients traités par la terbinafine, certains ayant pu conduire à unetransplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, lespatients présentaient des affections sous jacentes graves (voir rubriques4.3 et 4­.8).

Effets dermatologiques

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématiqu­egénéralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l'arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration.

Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés chez lespatients traités par la terbinafine telles que :

· Fréquence rare : syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell(nécrolyse épidermique toxique)

· Fréquence indéterminée : éruption cutanée d’origine médicamenteuses’ac­compagnant d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESSsyndrome).

Toute éruption cutanée progressive impose l'arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration.

Lupus érythémateux ou psoriasis préexistant

La terbinafine doit être prescrite avec précaution chez les patients ayantun psoriasis ou un lupus érythémateux pré-existant car de très rares cas delupus érythémateux ont été rapportés chez les patients traités par laterbinafine. De plus, des cas d’exacerbation de psoriasis et de lupusérythémateux cutanés et systémiques ont été rapportés depuis lacommercialisation de la terbinafine.

Effets hématologiques

De très rares cas de troubles hématologiques (neutropénie, agranulocytose,throm­bopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez les patients traitéspar la terbinafine. Le bilan étiologique d’un trouble hématologique­survenant chez les patients traités par la terbinafine doit être réalisé etune modification du traitement, y compris un arrêt du traitement, doit êtreenvisagée.

Altération de la fonction rénale

Commencer le traitement à dose plus faible en raison de la modification dela vitesse d'élimination du produit.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale(clairance de la créatinine < 50 mL/min ou créatininémie >300micromoles/L), l'utilisation de la terbinafine n'est pas recommandée car ellen’a pas été étudiée de manière adéquate (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Enfants

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de la terbinafine par voieorale n'est pas recommandée.

Dans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou perteréversible du goût ; le traitement par la terbinafine est déconseillé chezles personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles(vo­ir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Atomoxétine

Risque d’augmentation des effets indésirables de l’atomoxétine, pardiminution importante de son métabolisme hépatique.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’atomoxétine pendant le traitement parl’inhibiteur et après son arrêt.

+ Méquitazine

Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine, parinhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.

+ Tamoxifène

Risque de baisse de l'efficacité du tamoxifène, par inhibition de laformation de son métabolite actif par la terbinafine.

+ Ciclosporine

Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. La terbinafineaugmente de 15 % la clairance de la ciclosporine.

Contrôle des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptationéven­tuelle de sa posologie pendant le traitement par terbinafine et aprèsson arrêt.

+ Flécaïnide

Risque d'augmentation des effets indésirables du flécaïnide, pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du flécaïnidependant le traitement par la terbinafine.

+ Métoprolol

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par laterbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par la terbinafine.

+ Propafénone

Risque d'augmentation des effets indésirables de la propafénone, pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant le traitement par la terbinafine.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de laterbinafine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.La rifampicine augmente de 100 % la clairance de la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de laterbinafine pendant le traitement par la rifampicine.

La clairance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par desinducteurs métaboliques et inhibée par les inhibiteurs du cytochrome P450. Sila co-administration de tels produits est nécessaire, il peut s'avérernécessaire d'ajuster la posologie des comprimés de terbinafine de manièrecorres­pondante.

Les médicaments suivants peuvent augmenter l'effet ou la concentration­plasmatique de terbinafine:

· La cimétidine réduit la clairance de la terbinafine de 33 %.

· Le fluconazole augmente le Cmax et l'ASC de la terbinafine de 52 % et69 %, respectivement, en raison de l'inhibition du CYP2C9 ainsi que du CYP3A4.Des augmentations similaires de l'exposition peuvent se produire lors del'administration concomitante d'autres substances qui inhibent ces deuxisoenzymes, telles que le kétoconazole et l'amiodarone.

Les médicaments suivants peuvent réduire l'effet ou la concentration­plasmatique de terbinafine:

· La rifampicine réduit la clairance de la terbinafine de 100 %.

Selon les résultats d'études menées in vitro et chez des volontairessains, la terbinafine n'a qu'un potentiel négligeable d'inhibition oud'augmentation de la clairance de la plupart des médicaments métabolisés parle cytochrome P450 (par exemple terfénadine, triazolam, tolbutamide oucontraceptifs oraux), à l'exception de ceux métabolisés par le CYP2D6 (voirci-dessous).

La terbinafine n'interfère pas avec la clairance de l'antipyrine ou de ladigoxine.

Des cas de menstruation irrégulière ont été rapportés chez des patientesrecevant de la terbinafine par voie orale en association à des contraceptifsoraux, bien que l'incidence de ces troubles ne dépasse pas l'incidence de basechez les patientes sous contraception o­rale.

La terbinafine peut augmenter l'effet ou les concentrations plasmatiques dessubstances suivantes:

· Caféine: la terbinafine réduit de 19 % la clairance de la caféineadministrée par voie intraveineuse.

· Substances métabolisées principalement par le CYP2D6: des études invitro et in vivo démontrent que la terbinafine inhibe l'activité du CYP2D6.Ceci peut être pertinent au plan clinique pour les substances métabolisées demanière prédominante par le CYP2D6, par exemple certains antidépresseur­stricycliques, certains bêta-bloquants, certains inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS), certains anti-arythmiques (y compris lesclasses IA, IB et IC) et certains inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) detype B, particulièrement si ces substances possèdent aussi une margethérapeutique étroite (voir rubrique 4.4).

· La terbinafine réduit la clairance de la désipramine de 82 %.

La terbinafine peut réduire l'effet ou les concentrations plasmatiques desmédicaments suivants:

· La terbinafine augmente la clairance de la ciclosporine de 15 %.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études de fœtotoxicité et de fertilité chez l'animal n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal,un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, les données chez lesfemmes enceintes sont très limitées.

En conséquence, la terbinafine ne doit pas être utilisée pendant lagrossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne requière untraitement oral par terbinafine et que les bénéfices attendus pour la mère nesurpassent les risques potentiels pour le fœtus.

La terbinafine est excrétée dans le lait maternel et l'utilisation de ceproduit est déconseillée pendant l'allaitement.

Les études de fœtotoxicité et de fertilité chez l’animal suggèrentl’absence d’effet de la terbinafine orale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets du traitement par terbinafine sur la capacitéà conduire et à utiliser des machines n'a été menée.

Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses doivent éviter deconduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

10 % des patients ayant participé aux études cliniques ont présenté deseffets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les troublesgastro-intestinaux (5 %).

Les effets indésirables, rapportés avec TERBINAFINE TEVA 250 mg, comprimésécable, soit au cours des essais cliniques, soit après la commercialisationdu médicament (notification spontanée ou littérature), sont présentés dansle Tableau 1 par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant lescatégories suivantes : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, <1/10), peu fréquente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000),très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, entraînantdes céphalées, des nausées, des douleurs dans la partie supérieure del’abdomen et des sensations vertigineuses.

Le traitement recommandé du surdosage consiste en une élimination duproduit principalement par une administration de charbon actif, et un traitementsym­ptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antifongique à usage systémique, code ATC: D01BA02.

La terbinafine est un antifongique à large spectre, appartenant à la classedes allylamines.

La terbinafine est active sur les dermatophytes (Trichophyton, Microsporum,E­pidermophyton), sur les levures (Candida, Malassezia), sur certains champignonsfi­lamenteux et certains champignons dimorphes. Elle empêche la biosynthèse del'ergostérol, constituant essentiel de la membrane cellulaire du champignon,par inhibition spécifique de la squalène époxydase.

L'accumulation intracellulaire de squalène serait responsable de son actionfongicide.

La terbinafine ne modifie pas le métabolisme des hormones et des autresmédicaments (l'enzyme squalène époxydase n'étant pas lié au systèmecytochro­me P450).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La présence de nourriture affecte modérément la biodisponibilité de laterbinafine (ASC augmentée de moins de 20 %) ce qui ne nécessite aucuneadaptation de posologie.

La terbinafine administrée par voie orale est bien absorbée (>70 %).

Après administration unique d’un comprimé dosé à 250 mg, le picplasmatique moyen (1,3 microgram­mes/mL) est atteint dans les 90 minutessuivant la prise. A l’état d’équilibre (70 % de l’état d’équilibreest atteint en 28 jours), ce pic de concentration augmente d’environ 25 %,et l’ASC plasmatique progresse d’un facteur 2,3 par comparaison à une doseunique. Dans ces conditions, on peut estimer la demi-vie d’accumulation oudemi-vie effective à environ 30 heures.

La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %), demanière non saturable. Elle diffuse à travers le derme et s’accumule dans lestratum corneum. Elle pénètre également dans le sébum et atteint desconcentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux. La terbinafineest aussi présente dans l'ongle dès les premières semaines de traitement.

La terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par aumoins 7 isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) dont principalement les CYP2C9,CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. Les principales voies de métabolisation duproduit sont:

· la N-déalkylation de l'atome d'azote central,

· l'oxydation des groupements méthyle de la chaîne latérale,

· la formation de dihydrodiols via la formation d’un arène oxydearomatique.

Les métabolites formés ne possèdent pas d'activité antifongique. Leurexcrétion est principalement urinaire.

Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue de la terbinafine des comprimés de TERBINAFINETEVA 250 mg, comprimé sécable sous l'effet du premier passage hépatique estd'environ 40 %.

L’excrétion est majoritairement urinaire (70%), obéissant à un processuspluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminaled’éli­mination plasmatique de l’ordre de 400 heures.

L’âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétiquede la terbinafine.

Chez le patient insuffisant rénal (clairance de la créatinine <50 mL/min) ou chez le patient présentant une maladie hépatique préexistante,on peut observer une baisse d’environ 50% de la clairance de laterbinafine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à long terme (jusqu'à 1 an) conduites chez le ratet le chien n'ont révélé aucun effet toxique manifeste dans l'une ou l'autreespèce jusqu'à des doses orales d'environ 100 mg/kg par jour. A des dosesorales fortes, le foie a été identifié comme un organe cible possible, ainsique les reins.

Une étude de carcinogénicité orale conduite pendant deux ans chez dessouris n'a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomaliesusceptible d'être attribuée au traitement jusqu'à des doses de 130 (mâles)et 156 (femelles) mg/kg par jour. Une étude de carcinogénicité menée pendantdeux ans chez des rats n'a révélé aucune augmentation de l'incidence destumeurs hépatiques à la dose la plus forte de 69 mg/kg par jour. Lesaltérations observées peuvent être associées à une prolifération desperoxysomes et semblent spécifiques de l'espèce, car elles n'ont pas étéobservées dans les études de carcinogénicité conduites chez la souris, lechien ou le singe.

Au cours des études menées chez le singe à forte dose, des troubles de laréfraction de la rétine ont été observés à des doses plus fortes (dosesans effet toxique de 50 mg/kg). Ces troubles ont été associés à laprésence d'un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire; ils ontdisparu après la fin de l'administration du médicament. Ils n'ont étéassociés à aucune altération histologique.

Une série standard d'études de génotoxicité in vitro et in vivo n'arévélé aucun signe de potentiel mutagène ou carcinogène.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d'autres paramètres de lareproduction n'a été observé dans les études conduites chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale hydratée,stéarate de magnésium, carboxyméthylamidon sodique (type A).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 ou 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVdC/­PVC) ou(Aluminium/PVC/PVdC/­PVC/PVdC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 238 4 8 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVdC/­PVC)

· 34009 380 239 0 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVdC/­PVC)

· 34009 380 240 9 8 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVdC/­PVC/PVdC)

· 34009 380 241 5 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVdC/­PVC/PVdC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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