THAISSEPT 50 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THAISSEPT 50 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiolhémi­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5,16 mg

Equivalent àestradiol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............5,00 mg

Pour un dispositif transdermique de 22,50 cm2

Un dispositif transdermique délivre 50 microgrammes d'estradiol par24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique. Chaque dispositif est transparent, incolore,légèrement opaque et de forme elliptique. Un code d'identification estimprimé dessus et il est recouvert d'un feuillet protecteur rectangulaire­transparent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datentd’au moins 6 mois.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

THAISSEPT est un dispositif transdermique d'estrogène seul, appliqué sur lapeau une fois par semaine afin d'assurer un apport continu d'estradiol àl'organisme; ainsi, chaque dispositif usagé est retiré après 7 jours etremplacé par un nouveau.

Trois dosages de THAISSEPT sont disponibles: THAISSEPT 25, 50 et75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement commence en général avec THAISSEPT 25 microgrammes/24he­ures, dispositif transdermique.

Si après 1 à 2 mois de traitement par THAISSEPT 25 microgrammes/24he­ures, dispositif transdermique, les symptômes de déficit estrogénique n'ontpas diminué, un dosage plus élevé de THAISSEPT peut être utilisé.

En cas d'apparition d'effets indésirables ou de symptômes de surdosage (parexemple une sensation de tension des seins et/ou des métrorragies), laposologie doit être réduite.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif (autorisé encomplément d'un traitement estrogénique) doit être ajouté au moins 12 à14 jours par mois/cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'unehyperplasie endométriale induite par l'estrogène (voir rubrique 4.4).

Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il n'est pas recommandéd'as­socier un progestatif au traitement estrogénique substitutif, sauf en casd'antécédent d'endométriose.

Chez une femme ne prenant pas de THS, le traitement par THAISSEPT peut êtrecommencé à tout moment.

Chez une femme prenant déjà un traitement estrogène/pro­gestatif cycliqueou séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant decommencer le traitement avec THAISSEPT. Le moment adéquat pour commencer letraitement avec THAISSEPT est le premier jour des hémorragies de privation.

Chez une femme prenant déjà un traitement combiné continu à based'estrogène/pro­gestatif, le traitement avec THAISSEPT peut commencerdirec­tement.

Appliquer THAISSEPT sur la peau au niveau des hanches, de la partiesupérieure des fesses, de la région lombaire ou abdominale. Appuyer fermementsur toute la surface et sur les bords pour assurer une adhésion maximale.

Le taux d'estradiol libéré par le dispositif dépend de la capacitéd'absor­ption de la peau. Ainsi, le site d'application influençant lalibération de l'estradiol, l'application sur une autre région cutanée situéeplus haut que les régions préconisées n'est pas conseillée.

Au niveau du site d'application, la peau doit être propre, sèche, nongrasse, sans rougeur, ni irritations. Les emplacements du corps présentant desplis cutanés importants ou étant sujets à des frottements lors de mouvementsdoivent être évités.

THAISSEPT ne doit pas être appliqué sur les seins ni à proximité deceux-ci.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué 2 fois de suite aumême endroit.

Si le dispositif transdermique est correctement appliqué, il adhérera à lapeau pendant toute une semaine sans problème. En cas de décollementpré­maturé, utiliser un nouveau dispositif transdermique qui sera retiré à ladate initialement prévue. Le schéma thérapeutique initial sera ensuiterepris.

Si le dispositif n'est pas changé à la date initialement prévue, il doitêtre remplacé dès que possible, puis à nouveau changé conformément auschéma thérapeutique initial.

L'oubli d'un dispositif peut favoriser la survenue de saignements et despottings.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant ledispositif transdermique. Cependant, celui-ci peut se détacher en cas de baintrès chaud ou de sauna. Dans ce cas, il faut le remplacer avec un dispositiftran­sdermique neuf (comme indiqué ci-dessus). Le sauna sera programmé depréférence le jour de changement du dispositif transdermique.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple:cancer de l'endomètre);

· Hémorragie génitale non diagnostiquée;

· Hyperplasie endométriale non traitée;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire);

· Troubles thrombophiliques connus (par ex. déficit en protéine C,protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple:angor, infarctus du myocarde);

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1;

· Porphyrie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et des précautions particulières­d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seronteffectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaquepatiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parTHAISSEPT, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voirci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie­endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administrati­onprolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risquede cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cetteaugmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenantpas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènesu­tilisée (voir rubrique 4.8). Après arrêt du traitement, le risque peutrester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentationdu risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à50 microgrammes d'estradiol par voie transcutanée associées à un progestatifn'a pas été étudiée.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiersmois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs moisaprès le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêtdu traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cettedémarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du seinchez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenantun THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la duréedu traitement.

Traitement par une association estro-progestative

L’essai randomisé versus placebo, la « Women's Health Initiative Study(WHI) », et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancerdu sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls commeTHS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Les donnéesépidémi­ologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènesseuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs, qui apparaîtdans les cinq ans suivant le début de l'utilisation et diminue progressivemen­taprès l'arrêt du traitement. D’autres études y compris l’essai WHI(Women's Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire, oulégèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THScombinés (voir rubrique 4.8)

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque relatif accru (1,3 à 3 fois)d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant un antécédent de thrombo embolisme veineux ouune une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-emboliqueveineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisationd'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineuxsont: utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupusérythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices dans les accidentsthrombo-emboliques veineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsquela patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec unmembre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeuneâge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites(seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficiten antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles),un THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avecprécaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs oupar des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolude base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cassupplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogesta­tiveest très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, maisaugmente avec l'âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidenced'augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif nechange pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme lerisque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendantde l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chezla femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d'emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitementsur­veillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants duprincipe actif de THAISSEPT.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid bindingglobulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentésentraînan­t, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiquespeuvent également être augmentées (angiotensinogène/sub­strat de larénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existeune augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant untraitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier desiso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine,né­virapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique,par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peutêtre moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

THAISSEPT n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par THAISSEPT imposel'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

THAISSEPT n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Plus de 700 patientes ont été traitées par THAISSEPT pendant les essaiscliniques

Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitéespar THAISSEPT ont présenté des effets indésirables systémiques légers ettransitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % despatientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour laplupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à25 % des patientes.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés chez lesutilisatrices d’un traitement hormonal substitutif (TSH), classés selon laclassification système-organe MedDRA (voir également rubrique 4.4 Mises engardes spéciales et précautions d’emploi).

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet, sessynonymes et les affections associées.

<em>Effets indésirables issus de rapports spontanés rapportésspon­tanément depuis la commercialisation, qui n’ont pas été observés lorsdes études cliniques. </em>

Risque de cancer du sein

· On rapporte un risque jusqu’à 2 fois plus élevé de diagnostic decancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif combinépendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’œstrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sœstroprogesta­tives.

· Le degré de risque dépend de la durée de l’utilisation (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

– Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

– Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans detraitement

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque decancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4)

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dansl’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un TSHcombiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Risque de cancer ovarien

L’utilisation à long terme d’un THS à base d’œstrogènes seuls etd’un THS estroprogestatif combiné a été associée à un risque légèrementaccru de cancer ovarien. Au cours de l’étude MWS, un THS de 5 ans donnaitlieu à 1 cas supplémentaire par 2 500 utilisa­trices.

Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire.

La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au coursde la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Lesrésultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI : risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque ne dépend pas de l’âge ni de la durée de traitement, maiscomme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC *5 sur 5 ans detraitement

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage est improbable avec une application transdermique. Des nausées,des vomissements, une somnolence, des vertiges ainsi que des hémorragies deprivation peuvent se produire chez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidotepar­ticulier et le traitement doit être symptomatique. Le ou les dispositif(s)do­ivent être retirés.

Ces informations sont également applicables aux enfants en cas desurdosage. .

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES NATURELS ET HEMISYNTHETIQUES NONASSOCIES (Système génito-urinaire et hormones sexuelles) – code ATC :G03CA03.

Le principe actif de THAISSEPT, 17-β estradiol de synthèse, estchimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Ilremplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées etsoulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Information sur les études cliniques

· Soulagement des symptômes dus à un manque d'oestrogène et dessaignements

· Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est d'environ 1 heure.La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. L'estradiol estprincipalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importantssont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates). Cesmétabolites sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. Ils sont éliminésprinci­palement par le rein sous forme de glucuronates et de sulfates mais sontégalement retrouvés dans les selles, en raison de l'existence du cycleentéro-hépatique.

Après application du dispositif transdermique THAISSEPT, l'estradiollibéré par la matrice adhésive passe directement dans la circulationsys­témique après avoir traversé la peau, évitant ainsi l'effet de premierpassage hépatique. Ainsi, avec le dispositif transdermique, le rapportestradi­ol/estrone plasmatique, qui est inférieur à 1 après la ménopause etau cours d'un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient àdes valeurs de l'ordre de celles observées en préménopause (prochesde 1).

THAISSEPT 50 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique libère invivo 50 microgrammes d'estradiol par jour pendant une semaine, ce qui produitdes concentrations sériques physiologiques en estradiol, c'est-à-direidentiques à celles observées au début de la phase folliculaire enpréménopause. Ces concentrations sont maintenues pendant toute la duréed'application du dispositif transdermique.

Des concentrations physiologiques en estradiol sont atteintes 6 heuresaprès l'application de THAISSEPT 50 microgrammes/24 heures, dispositiftran­sdermique, chez les femmes ménopausées. Après 12 heures, lesconcentrations moyennes d'estradiol sont supérieures à 257 pmol/l.

Après administration répétée de THAISSEPT 50 microgrammes/24 heures,dispositif transdermique, la concentration sérique maximale d'estradiol est enmoyenne de 286 pmol/l à l'état d'équilibre. La concentration sériqued'estradiol se maintient à des valeurs proches de celles d'une femme enpréménopause pendant les 7 jours d'application, revenant à une valeur basale12 à 24 heures après le retrait du dispositif transdermique.

La concentration moyenne d'estradiol à l'état d'équilibre est de180 pmol/l.

La Cmin de l'estradiol, mesurée à l'état d'équilibre, est de106 pmol/l.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conduites chez l'animal avec l'estradiol ont mis en évidence leseffets estrogéniques attendus. Il n'y a pas de donnée préclinique utile pourle prescripteur autre que celles déjà mentionnées dans les autres rubriquesdu Résumé des Caractéristiques du Produit.

Après administrations unique et répétée, les études de tolérance localeréalisées chez le lapin ont démontré la bonne tolérance cutanée dudispositif transdermique. Aucun potentiel de sensibilisation n'a été retrouvéchez le cobaye.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice adhésive contenant l'estradiol: copolymères acryliques (DUROTAK387–2353; DUROTAK 387–2287).

Feuillet de protection: polyéthylène téréphtalate.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans les sachets fermés et à une température ne dépassantpas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ce médicament est conditionné dans un étui cartonné contenant 4 ou12 dispositifs transdermiques; chaque dispositif est contenu dans un sachet deprotection scellé, constitué de 4 couches: Surlyn, matériau thermoscellable(cou­che interne), feuillet d'aluminium, polyéthylène et papier (coucheexterne).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

· Déchirer le sachet au niveau du bord prédécoupé (ne pas utiliser deciseaux, afin de ne pas endommager le dispositif) et extraire le dispositif.

· Tenir le dispositif entre le pouce et l'index, au niveau de la petitesurface constituée par la languette prédétachable.

· Retirer la partie la plus grande du feuillet protecteur avec l'autre mainet la jeter.

· Ne pas poser les doigts sur la surface adhésive du dispositiftran­sdermique.

· Appliquer le dispositif en le tenant entre le pouce et l'index au niveaude la petite surface constituée par la languette prédétachable.

· Retirer la partie restante du feuillet de protection et appuyer fermementsur toute la surface du dispositif pendant environ 10 secondes.

· Passer un doigt sur les bords afin d'assurer une adhésivitéoptimale.

· Après utilisation, le dispositif transdermique doit être replié sur soncôté adhésif et jeté

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3, RUE DU BOURG L'ABBE

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 352 399 7 6 : dispositif transdermique en sachet(SURLYN/A­luminium/PE/Pa­pier); boîte de 4.

· 34009 352 400 5 7 : dispositif transdermique en sachet(SURLYN/A­luminium/PE/Pa­pier); boîte de 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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