THERASOLV 100 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THERASOLV 100 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 100 000 UI d’urokinase produite à partird’urine humaine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

THERASOLV est indiqué pour la lyse intravasculaire des caillots sanguinsdans les cas suivants :

· thrombose des cathéters veineux centraux et périphériques ;

· thrombose veineuse profonde proximale aiguë étendue ;

· embolie pulmonaire aiguë massive ;

· artériopathie périphérique oblitérante aiguë avec menace d'ischémied'un membre.

4.2. Posologie et mode d'administration

THERASOLV doit être réservé exclusivement à un usage hospitalier. Lestechniques adéquates de diagnostic et de surveillance doivent êtredisponibles.

La dose de THERASOLV pourra être ajustée au cas par cas selon l’étatclinique et la réponse au traitement.

Thrombose des cathéters veineux centraux et périphériques

Une dose de 5 000 à 25 000 UI de THERASOLV devra être dissoute dans levolume de solvant nécessaire pour remplir entièrement la lumière du cathéteret être laissée en place (procédure verrou) pendant 20 à 60 minutes. Lelysat devra ensuite être aspiré et la procédure pourra être renouvelée sinécessaire.

En cas d’échec, il est possible d’administrer une dose allant jusqu’à250 000 UI de THERASOLV en perfusion dans le cathéter pendant 90 à180 minutes en utilisant une solution de 1 000 à 2 500 UI/mL dans lesolvant.

Thrombose veineuse profonde proximale aiguë étendue

Une dose de charge initiale de 4 400 UI/kg dissoute dans 15 mL de solvantdevra être administrée en perfusion dans une veine périphérique pendant10 minutes, suivie de 4 400 UI/kg/heure pendant 12 à 24 heures.

Embolie pulmonaire aiguë massive

Une dose de charge initiale de 4 400 UI/kg dissoute dans 15 mL de solvantdevra être administrée en perfusion dans une veine périphérique pendant10 minutes, suivie de 4 400 UI/kg/heure pendant 12 heures. Il est égalementpossible d’utiliser une injection en bolus dans l’artère pulmonairerenou­velable 2 fois maximum à 24 heures d’intervalle. La dose initiale de15 000 UI/kg pourra être ajustée si nécessaire lors des injectionssuivantes en fonction de la concentration plasmatique en fibrinogène produitepar l’injection précédente.

Artériopathie périphérique oblitérante aiguë avec avec menaced'ischémie d'un membre

Une solution de 2 000 UI/mL (500 000 UI de THERASOLV dissoutes dans250 mL de solvant) devra être administrée en perfusion dans le thrombus ensurveillant les progrès du traitement par angiographie. Il est recommandéd’u­tiliser un débit de perfusion de 4 000 UI/minute sur 2 heures lorsquel’angi­ographie doit être renouvelée. Le cathéter devra ensuite êtreintroduit dans le segment obstrué du vaisseau et THERASOLV devra êtreadministré en perfusion à ce même débit de 4 000 UI/minute pendant2 heures supplémentaires. La procédure peut être renouvelée jusqu’à4 fois si la circulation n’a pas été rétablie. Une fois qu’un canal aété créé au travers du segment obstrué, le cathéter peut être rétractépour être positionné du côté proximal du thrombus résiduel. La perfusiondevra être poursuivie à un débit de 1 000 UI/minute jusqu’à lathrombolyse complète. Une dose de 500 000 UI pendant 8 heures estgénéralement suffisante. Si la longueur du thrombus n’a pas été réduitede plus de 25 % après la dose initiale de 500 000 UI et de 10 %supplémentaires lors des perfusions suivantes de 500 000 UI, l’interruptiondu traitement doit être envisagée.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données disponibles chez les patients âgés de plus de 65 ans sontlimitées et on ignore si la réponse au traitement chez ces patients estdifférente de celle observée chez les patients plus jeunes. La posologieinitiale devra être la même que chez l’adulte, mais elle pourra êtreajustée par la suite en fonction de la réponse. THERASOLV doit être utiliséavec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, le tauxde fibrinogène ne devra pas chuter en dessous de 100 mg/dL.

Population pédiatrique

L’expérience disponible est très limitée concernant l’utilisation­d’urokinase chez l’enfant pour une maladie vasculaire occlusivethrom­boembolique et l’urokinase ne doit pas être utilisée dans cetteindication.

THERASOLV peut être utilisé chez les enfants de tous âges pour letraitement de la thrombose sur cathéters veineux centraux suivant la mêmeprocédure de verrou que chez l’adulte.

Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse, en injectionintra-artérielle ou en instillation locale. Il ne doit pas être injecté parvoie sous-cutanée ou intramusculaire.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Saignement actif cliniquement significatif

· Hémorragie gastro-intestinale sévère récente

· Intervention chirurgicale majeure récente

· Accident vasculaire cérébral récent (dans les 2 mois précédents, parexemple)

· Traumatisme récent avec réanimation cardio-pulmonaire, chirurgiethoracique ou neurochirurgie (dans les 2 mois précédents, par exemple)

· Hypertension sévère

· Insuffisance hépatique ou rénale sévère, sauf si le patient reçoit untraitement de substitution de la fonction rénale

· Troubles de la coagulation sanguine et thrombopénie sévère

· Anévrisme et malformation artérioveineuse

· Tumeur intracrânienne ou autre tumeur associée à un risquehémorragique

· Pancréatite aiguë ou péricardite ou endocardite bactérienne ousepticémie

· Accouchement récent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans les situations suivantes, le risque hémorragique pourrait être majoréet doit être évalué en regard des bénéfices attendus du traitement parl’urokinase :

· Intervention chirurgicale récente

· Maladie vasculaire cérébrale sévère

· Troubles modérés de la coagulation sanguine, notamment ceux dus à uneatteinte rénale ou hépatique sévère

· Forte probabilité de thrombus cardiaque gauche (par exemple, sténosemitrale avec fibrillation auriculaire) avec possible risque d’emboliecérébrale

· Syndromes cavitaires pulmonaires

· Affections urogénitales avec sources existantes ou potentiellesd’hé­morragie (sonde vésicale à demeure, par exemple)

· Affection thrombotique septique connue

· Patients âgés, en particulier au-delà de 75 ans

Lorsqu’une hémorragie survient chez un patient traité par urokinase, ellepeut être difficile à contrôler. Bien que l’urokinase vise à produire laplasmine en quantités suffisantes pour dissoudre les dépôts intravasculairesde fibrine, les autres dépôts de fibrine, notamment ceux participant àl’hémostase (au niveau des sites de ponction, à l’insertion d’uncathéter, au niveau de coupures, etc.), sont également soumis à la lyse et ilpeut en résulter une hémorragie au niveau de ces sites. La survenue d’unsuintement sanguin au niveau des sites de traumatisme percutané estfréquente.

Le risque de formation d’ecchymoses ou d’hématomes, en particulier à lasuite d’injections intramusculaires, est élevé au cours d’un traitementpar urokinase. Les injections intramusculaires et les manipulations inutiles dupatient doivent être évitées. Les ponctions veineuses et les procéduresveineuses invasives doivent rester aussi peu fréquentes que possible et êtreréalisées avec précaution pour minimiser les saignements. Si un saignementsans gravité se produit au niveau d’un site invasif, le traitement parurokinase peut être poursuivi en maintenant le patient sous étroitesurveillance ; des mesures locales telles que l’application d’une pressiondoivent être prises immédiatement.

Les procédures artérielles invasives doivent être évitées avant etpendant le traitement par urokinase afin de limiter au maximum le risqued’hémorragie. Si une ponction artérielle est absolument nécessaire, elledevra être réalisée par un médecin expérimenté, de préférence dans uneartère radiale ou brachiale plutôt que fémorale. Il conviendra d’appliquerune pression directe sur le site de ponction pendant au moins 30 minutes, deposer un pansement compressif et de contrôler fréquemment le site afin desurveiller les signes d’hémorragie.

Si une hémorragie sévère survient au cours du traitement systémique parTHERASOLV, le traitement devra être immédiatement interrompu et des mesuresdevront être prises pour gérer l’hémorragie (voir rubrique 4.9).

L’administration concomitante d’urokinase et d’autres thrombolytiqu­es,anticoagulan­ts ou agents antiplaquettaires pourrait augmenter le risqued’hémorragie (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’urokinase et d’inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) pourrait augmenter le risqued’angio-œdème (voir rubrique 4.5).

THERASOLV contient une urokinase hautement purifiée obtenue à partird’urine humaine. Les produits fabriqués à partir de matériaux d’originehumaine sont susceptibles de transmettre des agents infectieux. Les procéduresutilisées pour contrôler ces risques réduisent fortement le risque detransmission d’agents infectieux mais ne peuvent l’éliminer totalement.

Avant le traitement thrombolytique, les analyses de laboratoire suivantessont indiquées : temps de thrombine (TT), temps de céphaline activée (TCA),temps de Quick (TQ), hématocrite et numération plaquettaire. Si un traitementpar l’héparine était utilisé, il doit être interrompu (sauf si le patientest sous hémodialyse) et le TT ou le TCA doivent être inférieurs à deux foisla valeur de référence normale avant de débuter le traitementthrom­bolytique.

La surveillance thérapeutique reposera sur les taux de fibrinogènecir­culant et des produits de dégradation du fibrinogène. Cependant, cesrésultats ne permettent pas de prédire de manière fiable ni l’efficacité,ni les complications hémorragiques.

Une fois le traitement fibrinolytique terminé, un traitement anticoagulantadapté devra être envisagé, sous réserve que le TT ou le TCA soit inférieurà deux fois la valeur de référence normale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une perte d’activité de l’urokinase a été observée après dissolutiondans une solution de glucose à 5 % à une concentration de 1 500 UI/mL etconservation dans des récipients en PVC (voir rubrique 6.2). Aucune informationn’est disponible concernant les autres dilutions de l’urokinase.

L’administration concomitante d’anticoagulants oraux ou d’héparinepourrait augmenter le risque d’hémorragie.

L’administration concomitante de substances agissant sur la fonctionplaqu­ettaire (par exemple, acide acétylsalicylique, clopidogrel, autresanti-inflammatoires non stéroïdiens, dipyridamole, dextrans) pourraitaugmenter le risque d’hémorragie.

Ces agents sont susceptibles d’inhiber la dégradation de la bradykininequi peut être générée par la voie de la fibrinolyse. Par conséquent,l’ad­ministration concomitante d’urokinase et d’IEC pourrait augmenter lerisque d’angio-œdème.

Les produits de contraste pourraient retarder la fibrinolyse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe peu de données sur l’utilisation de l’urokinase chez la femmeenceinte. THERASOLV ne doit pas être administré pendant la grossesse ouimmédiatement après l’accouchement, à moins d’une nécessitéabsolue.

On ignore si l’urokinase est excrétée dans le lait maternel.L’alla­itement doit être évité pendant le traitement par THERASOLV.

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de l’urokinase surla fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

On dispose de données limitées issues d’essais cliniques contrôlésconcernant les effets indésirables de l’urokinase. Les effets indésirablesdécrits ci-dessous reflètent les données disponibles issues de ces essaiscliniques ainsi que de l’utilisation clinique de l’urokinase dans lapopulation générale, pour laquelle il n’est pas toujours possibled’estimer la fréquence des effets de façon fiable ou de déterminer s’ilexiste un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

L’effet indésirable le plus fréquent et sévère du traitement parurokinase est l’hémorragie. Des hémorragies spontanées sévères, y comprisdes cas fatals par suite d’une hémorragie cérébrale, sont survenues aucours du traitement par urokinase. Des hémorragies spontanées moins sévèresse sont produites à une fréquence environ deux fois plus importante que celleobservée sous traitement par héparine. Le risque d’hémorragie spontanéeest maximal chez les patients présentant des troubles préexistants del’hémostase.

Des diminutions modérées de l’hématocrite non accompagnéesd’hé­morragies cliniquement détectables ont été signalées chez environ20 % des patients traités par urokinase.

Des épisodes emboliques peuvent survenir à la suite de la libération desfragments de thrombus. Des embolies de cholestérol ont également étérapportées.

L’urokinase ne présente a priori pas de potentiel antigénique mais desréactions d’hypersensibilité de sévérité légère notamment urticaire,éruption cutanée, bronchospasme et, dans de très rares cas, anaphylaxiefatale ont été signalés.

Des réactions à la perfusion, notamment une fièvre et des frissonsfébriles, ont été signalées. Un traitement symptomatique est généralementsuf­fisant pour soulager l’inconfort lié à la fièvre induite parl’urokinase ; toutefois, l’acide acétylsalicylique ne doit pas êtreutilisé.

Les autres réactions à la perfusion comprennent : dyspnée, cyanose,hypoxémie, acidose, dorsalgie et nausées et/ou vomissements ; ces réactionsse sont généralement produites dans l’heure suivant le début de laperfusion d’urokinase.

Les catégories de fréquence utilisées pour évaluer les effetsindésirables sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les hémorragies survenant pendant le traitement par THERASOLV peuvent êtrecontrôlées en appliquant une pression locale et le traitement peut êtrepoursuivi. En cas d’hémorragie sévère, le traitement par THERASOLV doitêtre interrompu et des inhibiteurs tels que aprotinine, acideepsilon-aminocaproïque, acide p-aminoéthyl-benzoïque ou acide tranexamiquepeuvent être administrés. Dans les cas graves, du fibrinogène humain, dufacteur XII, des concentrés de globules rouges ou du sang total devront êtreadministrés selon les besoins. Pour la correction de l’hypovolémie, lesdextrans devront être évités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antithrombotiques, code ATC : B01AD04.

THERASOLV est une forme hautement purifiée d’urokinase humaine naturelleextraite de l’urine. Il s’agit d’un agent thrombolytique qui convertit leplasminogène en plasmine (fibrinolysine), une enzyme protéolytique quidégrade la fibrine ainsi que le fibrinogène et d’autres protéinesplas­matiques. L’activité de l’urokinase entraîne une diminutiondose-dépendante des taux de plasminogène et de fibrinogène et une présenceaccrue des produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène, quiexercent un effet anticoagulant et potentialisent l’effet de l’héparine.Ces effets persistent pendant 12 à 24 heures après la fin de la perfusiond’uro­kinase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’urokinase est rapidement éliminée de la circulation par le foie, avecune demi-vie maximale de 20 minutes. Les produits de dégradation inactifs sontexcrétés principalement par les reins et dans la bile. L’élimination estretardée chez les patients présentant une affection hépatique et uneinsuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’existe aucune donnée de sécurité préclinique présentant unintérêt supplémentaire pour les médecins prescripteurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, édétate disodique, phosphate disodique dodécahydraté, hydroxydede sodium.

6.2. Incompati­bilités

THERASOLV doit être reconstitué avant utilisation, exclusivement àl’aide du solvant décrit dans la rubrique 6.6. Une perte de 15 % à 20 %de son activité a été rapportée en cas d’utilisation de solutions deglucose à 5 % à une concentration de 1 500 unités/mL dans des récipientsen PVC. Aucune information n’est disponible concernant les autres dilutions del’urokinase.

THERASOLV ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Toutes les présentations unitaires contiennent un flacon en verreborosilicate transparent de type I (8 mL) fermé par un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle et scellé par un opercule détachable en aluminium.

Chaque flacon porte un code couleur selon le dosage :

THERASOLV 100 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion: vert

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

THERASOLV doit être reconstitué avant utilisation avec le volume appropriéde solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (non fournie).La solution ainsi obtenue est incolore.

Il n’existe aucune exigence particulière pour la manipulation de ceproduit.

Les instructions d’administration sont fournies dans la rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERADIAL SAS

5 RUE MARYSE BASTIE

44700 ORVAULT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 675 3 5 : poudre en flacon (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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