TIMACOR 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIMACOR 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate detimolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10,000 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle

· Prophylaxie des crises d'angor d'effort

· Traitement au long cours après infarctus du myocarde

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle

La posologie initiale est de 10 mg par jour en une ou plusieurs prises. Enfonction des résultats, on peut augmenter la posologie jusqu'à un maximum de60 mg par jour. Les posologies quotidiennes supérieures à 20 mg serontadministrées en plusieurs prises. La majorité des malades est améliorée parune posologie quotidienne allant de 10 à 30 mg.

Angine de poitrine

Prophylaxie des crises d'angor d'effort : la posologie recommandée varie de15 à 45 mg par jour.

Traitement au long cours après infarctus de myocarde (réduction de lamortalité)

Traitement au long cours de l'infarctus du myocarde : la posologierecom­mandée est de 1 comprimé à 10 mg 2 fois par jour.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives,

· insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés,

· angor de Prinzmetal,

· maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· bradycardie (< 45–50 contractions par minute),

· phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques,

· phéochromocytome non traité,

· hypotension,

· antécédent de réaction anaphylactique,

· association à la floctafénine (voir rubrique 4.5),

· contre-indication relative : association avec l'amiodarone (voirrubrique 4.5),

· association avec le sultopride (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l'angor.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, le timolol sera administré à très faibles doses progressivemen­tcroissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pressionartérielle.

Sujet âgé

Le traitement sera débuté par une posologie faible. Une surveillanceétroite sera effectuée pendant toute la durée du traitement.

Insuffisances rénale et hépatique

Elles peuvent nécessiter une surveillance attentive des patients. Enpratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer les dosess'il apparaît une bradycardie excessive (< 50–55 batt/min au repos).

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillan­ceglycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitementpar bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et depoussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patientest traité par un bêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre laréapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

o chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitablede poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risquelié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants,

o en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées.

o le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont capables de masquer certains signes, en particulierles signes cardiovasculaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction desréactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive) par addition des effetsbradycar­disants.

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants (l'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par des bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de cetraitement.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem, vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction auriculoventri­culaire et défaillance cardiaque (synergie deseffets).

+ Antiarythmiques (propafénone et classe Ia : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance attentive clinique et électrocardio­graphique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Clonidine

En cas d'arrêt brutal du traitement par la clonidine, augmentationim­portante de la pression artérielle avec risque d'hémorragie cérébrale pareffet sympathomimétique.

Arrêter de façon progressive la clonidine.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout en début de traitement,l'au­tosurveillance sanguine.

+ Lidocaïne (décrit pour le propranolol, le métoprolol et le nadolol)

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne avec majoration possible deseffets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolismehé­patique de la lidocaïne).

Adapter la posologie de la lidocaïne. Surveillance clinique,élec­trocardiograp­hique et éventuellement, des concentrations plasmatiques delidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt.

+ Produits de contraste iodés

En cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés,réduction par les bêta-bloquants des réactions cardiovasculaires decompensation.

Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que celaest possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensabledu traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimationadaptés.

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Antagonistes du calcium : dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptiblede s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants).

La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser laréaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussionhé­modynamique excessive.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (effets bradycardisants).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aspect tératogène

Chez l'animal, aucune action tératogène n'a été mise en évidence. Dansl'espèce humaine, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour etles résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Aspect néonatal

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance : si cette rémanence peut être sansconséquence clinique, il est néanmoins possible que survienne une défaillancecar­diaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique4.9), en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP); par ailleursbrady­cardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. C'estpourquoi une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque etglycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée en milieuspécialisé.

Allaitement

Le timolol est excrété dans le lait.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique :

Les plus fréquemment rapportés :

· asthénie,

· refroidissement des extrémités,

· bradycardie, sévère le cas échéant,

· troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements),

· impuissance,

· insomnie, cauchemars.

Beaucoup plus rarement :

· ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensificationd'un bloc auriculo-ventriculaire existant,

· insuffisance cardiaque,

· chute tensionnelle (une hypotension marquée a été observée en cours dedialyse après une dose de 20 mg),

· bronchospasme,

· hypoglycémie,

· syndrome de Raynaud,

· aggravation d'une claudication intermittente existante,

· diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes.

Au plan biologique :

On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléairesne s'accompagnant qu'exceptionne­llement de manifestations cliniques à type desyndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours àl'administration :

· d'atropine, 1 à 2 mg IV,

· de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable,

· suivie, si nécessaire d'isoprénaline 25 μg en injection lente ou dedobutamine 2,5 à 10 μg/kg/min.

En cas de décompension cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée parbêta-bloquants :

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et letraitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANTS, code ATC : C07DA06.

Le timolol se caractérise par deux propriétés pharmacologiques :

· l'absence d'activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e).

Le timolol diminue le risque de récidive d'infarctus du myocarde et lamortalité, particulièrement la mort subite (la preuve de l'efficacitéau-delà de 18 mois de traitement reste à apporter).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'absorption est rapide (le temps pour atteindre la concentration plasmatiquemaximale varie de 1 à 2 heures). La biodisponibilité est de 75%, avec unfaible effet de premier passage hépatique.

Métabolisme

Le timolol est fortement métabolisé dans le foie (70 à 80%), avecformation de métabolites inactifs.

Distribution

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg.

Le timolol est liposoluble et passe la barrière hémato-encéphalique.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines plasmatiques est de 60%.

Demi-vie d'élimination :

La demi-vie d'élimination plasmatique du timolol est d'environ 4 heuresmais l'activité pharmacologique couvre le nycthémère.

Elimination

Le timolol est éliminé essentiellement par le rein, sous forme inchangée(10 à 20%) ou métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon modifié (STA-RX 1500), cellulose microcristalline, indigotine (E132),stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ETHYX PHARMACEUTICALS

132 RUE BOSSUET

69006 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 318 203–6 ou 34009 318 203 6 9 : 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 318 204–2 ou 34009 318 204 2 0 : 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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