Résumé des caractéristiques - TIORFAN 30 mg ENFANTS, poudre orale en sachet-dose
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
TIORFAN 30 mg ENFANTS, poudre orale en sachet-dose
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Racécadotril........................................................................................................................30 mg.
Pour un sachet-dose.
Excipient à effet notoire: chaque sachet contient 2,9 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre orale en sachet-dose
Poudre blanche avec une odeur caractéristique d'abricot
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
En complément à la réhydratation orale, traitement symptomatique desdiarrhées aiguës du nourrisson.
L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou parvoie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de ladiarrhée, de l'âge et des particularités de l'enfant (maladiesassociées…).
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Tiorfan 30 mg est indiqué chez l'enfant d'un poids supérieur ou égal à13 kg.
Posologie
La posologie usuelle journalière est établie en fonction du poids corporelsur la base de 1,5 mg/kg par prise, jusqu’à un maximum de trois prisesréparties dans la journée.
En pratique :
Nombre de sachet(s) par prise en fonction du poids corporel del'enfant :
· Pour un enfant de 13 à 27 Kg : 1 sachet de 30 mg 3 foispar jour
· Pour un enfant de plus de 27 Kg : 2 sachets de 30mg, 3 foispar jour
Mode d'administration
La poudre peut être versée soit dans l'alimentation, soit dans un verred'eau ou un biberon, en remuant bien et en faisant avaler la totalité dumélange immédiatement.
Le premier jour: une première prise d'emblée, puis selon l’heure de lapremière prise, jusqu’à un maximum de trois prises réparties dans lajournée, en comptant dans ces trois prises la première prise d’emblée. Lesprises doivent se faire de préférence au début des troisprincipaux repas.
Les jours suivants: trois prises réparties dans la journée, de préférenceau début des trois principaux repas.
La posologie journalière maximale est de trois prises.
Le traitement sera poursuivi jusqu'au retour de deux selles mouléesconsécutives, sans dépasser 7 jours.
Populations particulières :
Aucune étude n'a été menée chez les enfants souffrant d'insuffisancehépatique ou rénale (voir rubrique 4.4)
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le traitement par Tiorfan n'est qu'un traitement adjuvant, en complément dela réhydratation orale et ne dispense en aucun cas de celle-ci. Laréhydratation doit être systématique chez les nourrissons/ enfantsprésentant une diarrhée aigüe, afin de prévenir ou traiter ladéshydratation, et doit être adaptée de façon à compenser les pertes hydroélectrolytiques.
Le traitement des diarrhées aiguës chez l’enfant repose essentiellementsur la correction des pertes en eau et électrolytes par utilisation de solutésde réhydratation orale et la réalimentation précoce dont les modalitésdépendent en fonction de l'âge de l'enfant et du type de l'alimentationantérieure à la diarrhée.
En cas de diarrhée sévère ou prolongée, de vomissement important ou derefus d'alimentation, une réhydratation par voie intraveineuse devra êtreenvisagée.
La présence de sang ou de pus dans les selles avec fièvre peut être lesigne d'une diarrhée à germe invasif ou la présence d'autres maladies encours. En cas de diarrhée infectieuse avec des manifestations cliniquessuggérant un phénomène invasif, recourir à des antibactériens à bonnediffusion systémique.
Le racécadotril n'a pas été évalué au cours des diarrhées associéesaux antibiotiques. Par conséquent, le racecadotril ne doit pas être utilisédans ces cas.
Du fait d'une biodisponibilité potentiellement réduite, le racécadotril nedevra pas être administré en cas de vomissements prolongés ouincontrôlables
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, Tiorfan ne devra pas êtreadministré en raison de l'absence de données.
Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 2,899 g de saccharose par sachet.
Si la quantité de saccharose (source de glucose et de fructose) dans la dosejournalière de ce médicament dépasse 5 g par jour, il faut en tenir comptedans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou dediabète.
Des réactions cutanées ont été rapportées avec l’utilisation de cemédicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et nerequièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, cesréactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital ; le lienavec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si desréactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotrildoit être immédiatement arrêté.
Des cas d’hypersensibilité et d’œdème de Quincke ont été rapportéschez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuventsurvenir à tout moment au cours du traitement.
Un angio-oedème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses peutse produire.
Lorsque l'angio-œdème est associé à une obstruction des voiesrespiratoires supérieures, comme par exemple au niveau de la langue, de laglotte et / ou du larynx, un traitement d'urgence doit être immédiatementadministré.
Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit faire l’objetd’une surveillance médicale étroite avec initiation d’un suivi appropriéjusqu’à disparition complète et durable des symptômes
Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème non associé à untraitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accru dedévelopper un angio-œdème.
L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC) peut augmenter le risque d'angio-oedème (voir rubrique 4.5).Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice / risque estnécessaire avant d'initier le traitement par le racécadotril chez les patientssous inhibiteurs de l'enzyme de conversion
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC).
Association déconseillée :
L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC par exemple captopril, enalapril, lisinopril, perindopril,ramipril) peut augmenter le risque d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).
La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxazidene modifie pas la cinétique du racécadotril
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirectconcernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques surl'utilisation de racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées. Enconséquence il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser leTIORFAN au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait et enraison de ses propriétés pharmacologiques et de l'immaturité du tube digestifdu nouveau-né, TIORFAN ne devrait pas être administré au cours del'allaitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études defertilité menées chez les rats mâle et femelle
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Le racécadotril n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les essais cliniques conduits au cours de la diarrhée aigüe ont fourni desdonnées de sécurité d'emploi chez 860 nourrissons et enfants traités par duracécadotril et 441 traités par du placebo.
Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plusfréquemment avec racécadotril qu'avec placebo au cours des essais cliniques,ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.
Les effets indésirables sont repris selon les classes principales desystèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes,les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables a étédéfinie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare(≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000), fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
| Classes de systèmes d’organes | Fréquence | Effet indésirable |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquent | Rash, érythème. |
| Fréquence indéterminée | Urticaire, angio-œdème, œdème de la langue, de la face, de la lèvre, dela paupière, érythème polymorphe, érythème noueux, rash papulaire, prurit,prurigo |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n'ont pas présentéd'effets indésirables.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AUTRE ANTIDIARRHEIQUE (MEDICAMENTANTISECRETOIRE INTESTINAL.
Code ATC: A07XA04. (A: appareil digestif et métabolisme).
Le racécadotril est une prodrogue qui doit être hydrolysée en sonmétabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase,enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dontl'épithélium intestinal.
Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes,telles que les enképhalines.
Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradationenzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapsesenképhalinergiques de l'intestin grêle, réduisant ainsil'hypersécrétion.
Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminuel'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxinecholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Ilexerce une activité antidiarrhéique, sans modification du temps de transitintestinal.
Dans deux études cliniques effectués chez l'enfant, le racécadotrilréduit de 40% et 46%,respectivement, les poids de selles dans les premières48 heures.
Une réduction significative de la durée de la diarrhée et le besoin deréhydratation a également été observée.
Une méta-analyse (9 essais cliniques randomisés, racécadotril versusplacebo, en plus de la solution de réhydratation orale) a recueilli lesdonnées individuelles des 1384 garçons et filles souffrant de diarrhéeaigüe de sévérité variée, traités en ambulatoire ou enhospitalisation.
L'âge moyen était de 12 mois (intervalle interquartile: 6 à39 mois).
Un total de 714 patients avait moins de 1 an et 670 patients avaient plusde 1 an. Le poids moyen variait de 7,4 kg à 12.2 kg selon les études. Ladurée globale moyenne de la diarrhée après l'inclusion était de 2,81 joursdans le groupe placebo et de 1,75 jour pour racécadotril.
Par voie orale, l'activité du racécadotril reste périphérique sans effetsur le système nerveux central.
Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril100mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure(4 gélules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 adultesvolontaires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine,utilisé comme contrôle positif).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé.L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentièmeminute.
La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, maisle pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.
Distribution :
Après administration orale de racecadotril marqué au 14C chez desvolontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 foissupérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 foissupérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril nese lie pas aux cellules sanguines de manière importante.
Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66.4 L/kgdémontre une distribution modérée du14C dans les autres tissus.
Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, tiorphan,(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3– phénylpropyl) glycine, sont liés auxprotéines plasmatiques, principalement, l'albumine.
Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiéeslors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.
L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la doseadministrée. Le pic de concentration est de 2 h 30 environ et correspond àune inhibition de 90 % de l'activité enzymatique pour la dose administrée de1,5 mg/kg.
Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinaseplasmatique est d'environ 8 heures.
Biotransformation
La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir del'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.
Le racécadotril est rapidement hydrolysé en tiorphan(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métaboliteactif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphansulfoxyde, S methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique etacide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plusde 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.
D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiésdans les urines et les matières fécales. L'administration répétée deracécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.
Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative commeinhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.
Les données ln vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative commeinducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19,famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.
Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortementliés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique,digoxine ou phénytoine.
Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), leprofil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2, et de plusfaibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à dessujets sains.
Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montreune plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) etT1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine >70 ml/min).
Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sontsimilaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation aprèsadministration de doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.
Élimination:
Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs.L'élimination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degrépar voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est passignificative (moins de 1% de la dose).
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez des singeset des chiens, utiles pour l'évaluation de la durée du traitement chezl'homme, n'ont mis en évidence aucun effet à des dosages jusqu'à1250 mg/kg/jour et 200 mg/kg qui correspondent à des marges de sécurité de625 et 62 (par rapport à l'homme) respectivement.
Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique sur la souris traitéependant 1 mois.
Une exposition de plus longue durée (1an) chez les singes a montré desinfections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à lavaccination (à la dose de 500mg/kg/jour) et aucune infection/dépressionimmunitaire à 120 mg/kg/jour.
De même, chez le chien traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant26 semaines quelques réactions infectieuses/immunes ont été détectées.Leur signification clinique est méconnue : se référer au paragraphe 4.8
Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a étédétecté lors des tests standards in vivo et in vitro.
Des tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués car il s'agit d'untraitement de courte durée.
Etudes de toxicité reproductive et du développement (développementpré-embryonnaire et fertilité, développement pré-natal et post-natal,études de développement embryo-fœtal) n'ont révélé aucun effet particulierdu racécadotril.
D'autres effets précliniques (tels qu'anémie sévère vraisemblablementaplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont étéobservés seulement lors d'une à exposition suffisamment supérieure parrapport à l'exposition maximale chez l'homme. Leur signification clinique n'estpas connue.
Une étude de toxicité réalisée chez des rats juvéniles n’ont mis enévidence aucun effet significatif du au racecadotril à des doses jusqu’à160mg/kg/jour qui correspond à une dose 35 fois plus élevée que la dosepédiatrique recommandée (ex : 4.5mg/kg/jour).
Malgré l’immaturité de la fonction rénale chez les enfants de moins de1 an, des niveaux d’exposition supérieurs ne sont pas attendus chezceux-ci.
D'autres études de pharmacologie de sécurité n'ont mis en évidence aucuneffet nocif sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire etles fonctions respiratoires.
Chez l'animal, le racecadotril renforce l'effet de la butylhyoscine sur letransit intestinal et sur l'effet anticonvulsivant de la phénythoïne.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Saccharose, silice colloïdale anhydre, dispersion de polyacrylate à 30 %,arôme abricot (vanilline, gamma undécalactone, gamma nonalactone, caproated'allyle, citron, néroli, orange, gomme arabique, maltodextrine, sorbitol).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans en zone climatiques I et II
2 ans en zone climatiques III et IV
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
3 g de poudre en sachet-dose (PE/Papier/Aluminium), boîte de 30
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOPROJET PHARMA
9 RUE RAMEAU
75002 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 352 114 2 2 : 3 g de poudre en sachet-dose(PE/Papier/Aluminium), boîte de 30
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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