TIXTAR 550 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIXTAR 550 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rifaximine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....550 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe de 10 mm x 19 mm et gravé «RX » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIXTAR est indiqué dans la prévention des rechutes d’épisodesd’en­céphalopathie hépatique clinique chez les patients adultes âgés de18 ans et plus (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie recommandée : 550 mg deux fois par jour en traitement à longterme pour la prévention des rechutes d’épisodes d’encéphalopat­hiehépatique clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

Dans l’étude pivot, 91 % des patients prenaient du lactulose de façonconcomitante (voir aussi rubrique 5.1).

TIXTAR peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TIXTAR chez les enfants (âgés de moinsde 18 ans) n’ont pas été établies.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire car les donnéesd’efficacité et de sécurité de TIXTAR ne montrent pas de différence entreles personnes âgées et les patients plus jeunes.

Altération de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Altération de la fonction rénale

Bien qu’une modification de la posologie ne soit pas prévue, la prudences’impose chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale(voir rubrique 5.2).

Par voie orale avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la rifaximine, aux dérivés de la rifamycine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cas d’occlusion intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas de diarrhée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportésavec l’utilisation de presque tous les antibactériens, y compris larifaximine. Une relation possible entre le traitement par la rifaximine et laDACD ou la colite pseudomembraneuse (CPM) ne peut être exclue.

Du fait de l’absence de données et de la possibilité d’une perturbationsévère de la flore intestinale ayant des conséquences inconnues,l’ad­ministration concomitante de rifaximine avec d’autres rifamycinesn’est pas recommandée.

Les patients doivent être informés que malgré l’absorption négligeabledu médicament (moins de 1 %), la rifaximine, comme tous les dérivés de larifamycine, peut entraîner une coloration rougeâtre des urines.

Altération de la fonction hépatique : utiliser avec prudence chez lespatients présentant une altération sévère de la fonction hépatique(Chil­d‑Pugh C) et chez les patients ayant un score MELD (Model for End‑StageLiver Disease) > 25 (voir rubrique 5.2).

Une attention particulière doit être apportée lorsque l’utilisation­concomitante de rifaximine avec un inhibiteur de la glycoprotéine P comme laciclosporine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Des augmentations ou des diminutions de l’INR ou International NormalizedRatio (associées dans certains cas à des saignements) ont été rapportéeschez des patients traités par warfarine et qui ont reçu de la rifaximine. Siune administration concomitante est nécessaire, l’INR doit êtresoigneusement contrôlé lors de l’initiation ou de l’arrêt d’untraitement par rifaximine. Une adaptation de la posologie des anticoagulantsoraux peut être nécessaire pour maintenir l’effet anticoagulant souhaité(voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n’existe pas de données sur les effets liés à l’administration derifaximine chez des patients recevant un autre antibiotique de la classe desrifamycines pour le traitement d’une infection bactérienne systémique.

Les données in vitro montrent que la rifaximine n’inhibe pas lesprincipales enzymes métabolisantes du cytochrome P450 (CYP) (CYPs 1A2, 2A6,2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Dans les études d’induction in vitro,la rifaximine n’a pas induit l’activité du CYP1A2 et du CYP2B6 mais a étéun inducteur faible du CYP3A4.

Chez les volontaires sains, les études d’interactions cliniques ontmontré que la rifaximine ne modifie pas significativement la pharmacocinéti­quedes substrats du CYP3A4 ; toutefois, chez les patients présentant unealtération de la fonction hépatique, il ne peut pas être exclu que larifaximine puisse diminuer l’exposition aux substrats du CYP3A4 administrésde façon concomitante (par exemple warfarine, antiépileptiqu­es,anti-arythmiques, contraceptifs oraux) en raison de l’exposition systémiqueplus élevée que chez les sujets sains.

Des augmentations et des diminutions de l’INR ou International NormalizedRatio ont été rapportées chez des patients traités par warfarine et qui ontreçu de la rifaximine. Si une administration concomitante est nécessaire,l’INR doit être soigneusement contrôlé lors de l’initiation ou del’arrêt d’un traitement par rifaximine. Une adaptation de la posologie desanticoagulants oraux peut être nécessaire.

Une étude in vitro suggère que la rifaximine est un substrat modéré de laglycoprotéine P (P-gp) et qu’elle est métabolisée par le CYP3A4. On ne saitpas si les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l’expositionsys­témique à la rifaximine en cas d’administration concomitante.

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante d’une doseunique de ciclosporine (600 mg), inhibiteur puissant de la glycoprotéine P,avec une dose unique de rifaximine (550 mg) a conduit à des augmentations de83 et 124 fois de la Cmax et de l’aire sous la courbe (ASC∞) de larifaximine. La signification clinique de cette augmentation d’exposition estinconnue.

Le potentiel d’interactions médicamenteuses lié aux systèmes detransport a été évalué in vitro et ces études suggèrent qu’uneinteraction clinique entre la rifaximine et les autres composés transportéspar la pompe d’efflux P-gp et d’autres protéines de transport (MRP2, MRP4,BCRP et BSEP) est peu probable.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de la rifaximine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effetstransitoires sur l’ossification et des modifications squelettiques chez lefœtus (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation de la rifaximine pendant lagrossesse n’est pas recommandée.

En l’absence de données sur le passage de la rifaximine ou de sesmétabolites dans le lait maternel, on ne peut pas exclure un risque pourl’enfant allaité.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrom­pre/de s’abstenir du traitement avec la rifaximine en prenant encompte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéficedu traitement pour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet délétère directou indirect sur la fertilité chez l’homme ou la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TIXTAR n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Des sensations vertigineuses ont été rapportées lors des études cliniquescontrôlé­es.

4.8. Effets indésirables

Etudes cliniques

La sécurité de la rifaximine chez les patients en rémission d’uneencéphalo­pathie hépatique (EH) a été évaluée dans deux études : uneétude de phase III randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo,RFHE3001, et une étude en ouvert à long terme, RFHE3002.

Dans l’étude RFHE3001, 140 patients traités par la rifaximine (dose de550 mg deux fois par jour pendant 6 mois) ont été comparés à 159 patientsre­cevant le placebo, tandis que dans l’étude RFHE3002, 322 patients, dont152 patients de l’étude RFHE3001, ont été traités par la rifaximine550 mg deux fois par jour pendant 12 mois (66 % des patients) et 24 mois(39 % des patients) pour une exposition médiane de 512,5 jours.

En plus, dans trois études complémentaires, 152 patients atteints d’EHont été traités avec des doses variables de rifaximine allant de 600 mg à2 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 14 jours.

Le tableau ci‑dessous présente tous les effets indésirables survenus chezplus de 5 % des patients traités par la rifaximine dans l’étude RFHE3001 etavec une incidence (≥ 1 %) plus élevée que chez les patients recevant leplacebo.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients recevantla rifaximine et avec une incidence plus élevée que sous placebo dansl’étude RFHE3001.

Les effets indésirables observés dans l’étude RFHE3001 contrôléeversus placebo et dans l’étude RFHE3002 à long terme et issus del’expérience post-commercialisation sont présentés dans le tableau 2 parclasse de système d’organes MedDRA et catégorie de fréquence.

Les catégories de fréquence sont définies selon la conventionsui­vante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables présentés par classe de systèmed’organes MedDRA et catégorie de fréquence.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de la diarrhéedu voyageur, des doses allant jusqu’à 1 800 mg/jour ont été toléréessans signes cliniques sévères. Même chez les patients ou sujets ayant uneflore bactérienne normale, l’administration de rifaximine à des doses allantjusqu’à 2 400 mg/jour pendant 7 jours n’a entraîné aucun symptômeclinique pertinent associé à la dose élevée.

En cas de surdosage accidentel, un traitement symptomatique et des mesures desoutien des fonctions vitales sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

TIXTAR contient de la rifaximine (4-désoxy-4’méthyl pyrido(1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifamycine SV) sous la forme polymorphe a.

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-infectieux intestinaux, antibiotiques,code ATC : A07AA11.

La rifaximine est un antibiotique de la classe des rifamycines qui se lieirréversiblement à la sous‑unité bêta de l’enzyme bactérienne ARNpolymérase ADN‑dépendante et inhibe ainsi la synthèse d’ARNbactérien.

La rifaximine possède un large spectre antibiotique contre la plupart desbactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et négatif, y compris lesespèces produisant de l’ammoniac. La rifaximine peut inhiber la division desbactéries responsables de la désamination de l’urée, ce qui réduit laproduction d’ammoniac et des autres composés considérés comme importantspour la pathogenèse de l’encéphalopathie hépatique.

Mécanisme de résistance

Le développement d’une résistance à la rifaximine consisteessen­tiellement en une altération chromosomique réversible en une étape dugène rpoB qui code pour l’ARN polymérase bactérienne.

Dans les études cliniques menées pour étudier les modifications de lasensibilité de la flore intestinale de patients présentant la diarrhée duvoyageur, il n’a pas été détecté l’émergence de micro‑organismes àGram positif (par exemple entérocoques) et à Gram négatif (E. coli)résistants pendant une cure de trois jours de traitement par la rifaximine.

Le développement d’une résistance dans la flore bactérienne intestinalenormale a été étudié avec l’administration répétée de doses élevéesde rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une maladiechronique inflammatoire de l’intestin. Des souches résistantes à larifaximine se sont développées mais elles étaient instables et n’ont pascolonisé les voies digestives ou remplacé les souches sensibles à larifaximine. Les souches résistantes ont disparu rapidement après l’arrêt dutraitement.

Les données expérimentales et cliniques suggèrent que chez les patientsporteurs de souches de Mycobacterium tuberculosis ou de Neisseria meningitidis,le traitement par la rifaximine n’entraînera pas de sélection de résistanceà la rifampicine.

Sensibilité

La rifaximine est un antibactérien non absorbé. Les tests de sensibilitéin vitro ne peuvent pas servir à établir de façon fiable la sensibilité oula résistance des bactéries à la rifaximine. Les données actuelles sontinsuffisantes pour étayer l’établissement d’une valeur critique pour lestests de sensibilité.

La rifaximine a été évaluée in vitro sur plusieurs pathogènes incluantdes bactéries productrices d’ammoniac telles qu’Escherichia coli sp.,Clostridium sp., les entérobactéries, Bacteroides sp. Du fait del’absorption très faible au niveau des voies digestives, la rifaximinen’est pas cliniquement efficace contre les pathogènes invasifs même si cesbactéries sont sensibles in vitro.

L’efficacité et la sécurité de la rifaximine 550 mg deux fois par jourchez des patients adultes en rémission d’une EH ont été évaluées dansl’étude pivot de phase III RFHE3001, de 6 mois randomisée en doubleaveugle, contrôlée versus placebo.

Dans cette étude, 299 patients ont été randomisés pour recevoir letraitement par la rifaximine 550 mg deux fois par jour (n = 140) ou le placebo(n = 159) pendant 6 mois. Dans l’étude pivot, 91 % des patients des deuxgroupes recevaient de façon concomitante du lactulose. Aucun patient ayant unscore MELD > 25 n’a été inclus.

Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au premierépisode d’EH clinique et les patients sont sortis de l’étude aprèsl’épisode. Au total, 31 des 140 patients (22 %) du groupe rifaximine et73 des 159 patients (46 %) du groupe placebo ont présenté un épisoded’EH clinique pendant la période de 6 mois. La rifaximine a réduit de 58 %le risque d’épisodes d’EH (p < 0,0001) et de 50 % le risqued’hospi­talisations lié à l’EH (p < 0,013) par rapport au placebo.

La sécurité et la tolérance à plus long terme de la rifaximine 550 mgdeux fois par jour administrée pendant au moins 24 mois ont été évaluéeschez 322 patients en rémission de l’EH dans l’étude RFHE3002. Centcinquante-deux patients étaient des patients ayant participé à l’étudeRFHE3001 (70 dans le groupe rifaximine et 82 dans le groupe placebo) et170 étaient nouveaux dans l’étude. Au total, 88 % des patients recevaientdu lactulose de façon concomitante.

Le traitement par la rifaximine pendant des périodes allant jusqu’à24 mois (étude d’extension en ouvert RFHE3002) n’a pas entraîné de perted’effet en termes de prévention des épisodes d’EH clinique et deréduction des hospitalisations. L’analyse du délai jusqu’au premierépisode d’EH clinique a montré un maintien à long terme de la rémissiondans les deux groupes de patients, les patients nouveaux et ceux quipoursuivaient le traitement par la rifaximine.

Le traitement combiné par la rifaximine et le lactulose a montré uneréduction statistiquement significative de la mortalité chez les patientsatteints d'EH par rapport au lactulose seul dans une revue systématique et uneméta-analyse de quatre études randomisées et trois études observationne­llesimpliquant 1822 patients (différence de risque (DR) – 0,11, IC à95 % – 0,19 à – 0,03, p = 0,009).

Des analyses de sensibilité supplémentaires ont confirmé ces résultats.Notam­ment, une analyse poolée de deux essais randomisés – incluant320 patients traités pendant une période allant jusqu'à 10 jours et suivispendant l'hospitalisation – a démontré une réduction statistiquemen­tsignificative de la mortalité (DR – 0,22, IC à 95% – 0,33 à – 0,12,p < 0,0001).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l’homme ontmontré qu’après administration orale, la rifaximine sous la forme polymorphea est peu absorbée (moins de 1 %). Après administration répétée de dosesthérapeutiques de rifaximine chez des volontaires sains et des patientsprésentant une atteinte de la muqueuse intestinale (maladie chroniqueinflam­matoire de l’intestin), les concentrations plasmatiques sontnégligeables (moins de 10 ng/ml). Après administration de rifaximine 550 mgdeux fois par jour chez des patients atteints d’encéphalopathie hépatique,l’ex­position systémique moyenne a été 12 fois supérieure environ à celleobservée chez des volontaires sains recevant le même schéma posologique. Uneaugmentation non cliniquement pertinente de l’absorption systémique de larifaximine a été observée en cas d’administration dans les 30 minutessuivant un petit déjeuner riche en graisses.

La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. Invivo, le rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5 % chez lesvolontaires sains et de 62 % chez les patients présentant une altération dela fonction hépatique après l’administration de 550 mg de rifaximine.

L’analyse d’échantillons fécaux a montré que la rifaximine estretrouvée sous forme inchangée ce qui signifie qu’elle n’est pasdégradée ni métabolisée pendant son passage dans l’appareil digestif.

Dans une étude menée avec la rifaximine radiomarquée, la récupérationu­rinaire de rifaximine a représenté 0,025 % de la dose administrée tandisque moins de 0,01 % de la dose a été récupéré sous forme de25‑désacétyl­rifaximine, le seul métabolite de la rifaximine identifiéchez l’homme.

Une étude de la rifaximine radiomarquée semble indiquer que la14C-rifaximine est éliminée presque complètement et exclusivement dans lesfèces (96,9 % de la dose administrée). La récupération urinaire de14C-rifaximine n’excède pas 0,4 % de la dose administrée.

La vitesse et l’étendue de l’exposition systémique à la rifaximinechez l’homme semblent être caractérisées par une cinétique non linéaire(dose-dépendante), compatible avec la possibilité d’absorption de larifaximine limitée par la dissolution.

Populations particulières

Altération de la fonction rénale

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’utilisation de larifaximine chez les patients présentant une altération de la fonctionrénale.

Altération de la fonction hépatique

Les données cliniques disponibles chez les patients présentant unealtération de la fonction hépatique ont montré que l’exposition systémiqueest supérieure à celle observée chez les sujets sains. L’expositionsys­témique à la rifaximine est environ 10, 13 et 20 fois plus élevée chezles patients présentant une altération de la fonction hépatique légère(Child‑Pugh A), modérée (Child‑Pugh B) et sévère (Child‑Pugh C)respectivement que chez les volontaires sains. L’augmentation del’exposition systémique à la rifaximine chez les patients présentant unedéficience hépatique doit être interprétée en tenant compte de l’actionlocale de la rifaximine au niveau gastro-intestinal et de sa faiblebiodispo­nibilité systémique ainsi que des données de sécurité disponibleschez les patients présentant une cirrhose.

Aucune adaptation de la posologie n’est donc recommandée du fait del’action locale de la rifaximine.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la rifaximine n’a pas été étudiée chez despatients pédiatriques de tout âge. La population étudiée dans la réductiondes récidives d’encéphalopathie hépatique (EH) et dans le traitement aigude l’EH était composée de patients âgés de 18 ans et plus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

Dans une étude du développement embryo‑fœtal chez le rat, un légerretard transitoire de l’ossification qui n’a pas eu d’effet sur ledéveloppement normal des petits a été observé à la dose de 300 mg/kg/jou­r(2,7 fois la dose clinique proposée dans l’encéphalopathie hépatiqueajustée à la surface corporelle). Après administration orale de rifaximinechez la lapine pendant la gestation, il a été observé une augmentation del’incidence de modifications squelettiques (aux doses similaires aux dosescliniques proposées dans l’encéphalopathie hépatique). La pertinenceclinique de ces observations n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Carboxyméthylamidon sodique (type A), distéarate de glycérol, silicecolloïdale anhydre, talc, cellulose microcristalline.

Pelliculage (opadry oy‑s‑34907) :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), édétate disodique, propylèneglycol, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC-PE-PVDC/Aluminium conditionnées en boîtes de 14, 28, 42,56 ou 98 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA FRANCE

14, BOULEVARD DES FRERES VOISIN

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 096 6 6 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC-PE-PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

25/02/2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

12/03/2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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