TOBRAMYCINE SUN 300 mg/5 mL, solution pour inhalation par nébuliseur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOBRAMYCINE SUN 300 mg/5 mL, solution pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une ampoule de 5 mL contient 300 mg de tobramycine sous forme d'une doseunique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation par nébuliseur.

Solution claire, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles, aupH compris entre 4,5 et 6,5, d'une osmolalité entre 135 et 285 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues àPseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de6 ans et plus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

TOBRAMYCINE SUN s'administre par inhalation et non par voie parentérale.

La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant est d'une ampoule deux foispar jour pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses doit être le plusproche possible de 12 heures et ne pas être inférieur à 6 heures. Après28 jours de traitement, le patient doit interrompre le traitement partobramycine pendant les 28 jours suivants. Des cycles de 28 jours detraitement actif suivis de 28 jours sans traitement seront maintenus.

Le dosage n'a pas à être ajusté en fonction du poids. Tous les patientsreçoivent une ampoule de TOBRAMYCINE SUN (300 mg de tobramycine) deux foispar jour.

Les essais cliniques contrôlés, réalisés sur une période de 6 moisselon le schéma d’administration de la tobramycine ci-dessous, ont montréque l'amélioration de la fonction pulmonaire est maintenue au-dessus de l'étatde base pendant les périodes de 28 jours sans traitement.

Schéma d’administration de la tobramycine au cours des essais cliniquescontrôlés

La tolérance et l'efficacité ont été évaluées au cours d'essaiscontrôlés en ouvert sur une période allant jusqu'à 96 semaines(12 cy­cles), elles n'ont cependant pas été étudiées chez les patientsâgés de moins de 6 ans, les patients ayant un volume expiratoire maximumseconde (VEMS) < 25 % ou > 75 %, ou les patients infectés parBurkholderia cepacia.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans ledomaine de la mucoviscidose. Le traitement par tobramycine doit être poursuivide manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe unbénéfice clinique pour le patient dès l'inclusion de la tobramycine dans sontraitement. En cas de détérioration clinique évidente de la fonctionpulmonaire, on envisagera un traitement antipseudomonal additionnel. Les essaiscliniques ont montré qu'une résistance in vitro à la tobramycine nesignifiait pas nécessairement une absence de bénéfice clinique pour lepatient.

Populations particulières

Patients âgés

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pourrecommander ou non une adaptation posologique.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n'est disponible dans cette population pour recommander ou nonune adaptation posologique de la tobramycine. Voir également les informationssur la néphrotoxicité en rubrique 4.4 et sur l'élimination enrubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été conduite chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. La tobramycine n'étant pas métabolisée au niveau dufoie, l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition àla tobramycine.

Patients transplantés d'organe

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de tobramycine chezles patients transplantés d'organe.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la tobramycine chez les enfants âgés demoins de 6 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites en rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur laposologie ne peut être donnée.

Le contenu d'une ampoule doit être vidé dans le nébuliseur et administrépar inhalation sur une période de 15 minutes environ, à l'aide d'unnébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS, équipé d'un compresseurap­proprié (vitesse d'administration du médicament de 7,2 mg/min ; quantitétotale de médicament administrée 115 mg ; diamètre aérodynamique moyen enmasse : 4,3 ; répartition de la taille des gouttelettes : D101.7 micromètres, D50 4.7 micromètres, D90 11.4 micromètres; dose departicules fines de 48,8 mg/ampoule, écart-type géométrique de 2,2). Lescompresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébuliseur PARI LC PLUS,fournissent un débit de 4–6 l/min. et/ou une contre-pression de 110–217kPa. Pour l'utilisation et l'entretien du nébuliseur et du compresseur, suivreles instructions du fabricant.

La tobramycine doit être inhalée par le patient en position assise oudebout en respirant normalement au travers de la pièce buccale du nébuliseur.Un pince-nez peut aider le patient à respirer par la bouche. Le patient doitcontinuer sa kinésithérapie respiratoire habituelle. L'usage debronchodila­tateurs appropriés doit être poursuivi tant que cela paraîtnécessaire. Lorsqu'un patient reçoit plusieurs traitements respiratoires­différents, il est recommandé d'observer l'ordre suivant : bronchodilata­teur,kinésithé­rapie respiratoire, autres médicaments en inhalation et enfin, latobramycine.

Dose quotidienne maximale tolérée

La dose quotidienne maximale tolérée de tobramycine n'a pas étéétablie.

4.3. Contre-indications

L'administration de tobramycine est contre-indiquée chez les sujetsprésentant une hypersensibilité connue à un aminoside ou à l'un desexcipients mentionné à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde générales

Pour tout renseignement sur la grossesse et l'allaitement, voirrubrique 4.6.

La tobramycine doit être administrée avec précaution en cas de troublesrénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés oud'hémoptysie sévère active.

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chezles patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés.En cas de survenue d'une ototoxicité ou d'une néphrotoxicité chez un patienttraité par TOBRAMYCINE SUN, le traitement par tobramycine doit être interrompujusqu'à ce que la concentration sérique chute sous 2 microgrammes/mL.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chezles patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (oud'autres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patientsdoivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôléeà partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (pricktest). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peutentraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de cemédicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par unlavage des mains précédant le test.

Bronchospasme

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme etdes cas ont été rapportés avec la tobramycine par nébulisation. La premièredose de tobramycine doit être administrée sous surveillance avec utilisationd'un bronchodilatateur avant la nébulisation, si cela fait partie du traitementhabituel du patient. Le volume expiratoire maximum seconde (VEMS) sera mesuréavant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induitpar le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilata­teur,répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilata­teur.L'appari­tion d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilata­teurpeut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique estsuspectée, le traitement par tobramycine doit être interrompu. Toutbronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Troubles neuromusculaires

La tobramycine doit être utilisée avec de grandes précautions chez lespatients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés, telsque la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par unemyasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuventaggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentielsur les fonctions neuromusculaires.

Néphrotoxicité

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leurnéphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec la tobramycine n'ontrévélé aucun effet de ce type.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant destroubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentration­ssériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère, avec une créatinine sérique > 2 mg/dL(176,8 m­icromoles/L), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénaleinitiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés aubout de 6 cycles complets de traitement par tobramycine (180 jours detraitement par aminosides nébulisés). Voir également ci-dessus «Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Ototoxicité

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive etvestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voieparentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges,d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avecla tobramycine n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n’ayantpas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométrique­sétaient restés normaux. Les essais menés en ouvert et l'expérience aprèscommerci­alisation ont montré que des pertes auditives avaient été observéeschez des patients ayant bénéficié d'un traitement par aminosides intraveineuxpro­longé antérieur ou concomitant à la tobramycine. Les patients avec perteauditive ont souvent rapporté des acouphènes. Le médecin doit tenir comptedes risques de toxicités vestibulaire et cochléaire induits par les aminosideset mettre en œuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendanttoute la durée du traitement par tobramycine. Chez les patients plus exposésen raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, ilpeut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer letraitement par tobramycine. L'apparition d'acouphènes doit faire l'objet d'uneattention particulière étant donné qu'ils sont un prodromed'oto­toxicité.

La tobramycine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Lesmédecins doivent envisager un examen auditif chez les patients ayant manifestédes signes de troubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé deprésenter ces troubles.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant letraitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen del'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques detobramycine ».

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une touxréflexe. L'utilisation de tobramycine chez les patients présentant unehémoptysie sévère active ne doit être envisagée que si les bénéfices dutraitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvellehémorragie.

Résistance

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il aété montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice desaminosides pour quelques patients sous tobramycine. Il existe un risquethéorique que les patients traités par tobramycine inhalée développent dessouches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse (voirrubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec latobramycine.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effetsindésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patientstraités de façon concomitante par tobramycine et par dornase alpha,bêta-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiquesanti-Pseudomonas par voie orale ou parentérale.

L'administration concomitante et/ou séquentielle de tobramycine avecd'autres médicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques,nép­hrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sontsusceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification desconcentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. La tobramycine nedoit pas être administrée de façon concomitante avec l'acide éthacrynique,le furosémide, l'urée ou le mannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d’augmenter le potentiel toxiquedes aminosides administrés par voie parentérale :

· amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines(risque accru de néphrotoxicité) ;

· dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité etd'ototoxicité) ;

· anticholinesté­rases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La tobramycine ne doit pas être administrée pendant la grossesse ni aucours de l'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère estsupérieur au risque potentiel pour le fœtus, le nouveau-né ou lenourrisson.

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de latobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chezl'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (voirrubrique 5.3). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus(par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiquesélevées sont atteintes chez la femme enceinte. En cas d'utilisation de latobramycine pendant la grossesse ou si une grossesse survient en cours detraitement par tobramycine, la patiente doit être informée des risquesencourus par le fœtus

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le laitmaternel. Il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer sil’administration de tobramycine entraîne des concentrations sériquessuffi­samment élevées pour être détectées dans le lait maternel. En raisonde l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez lenouveau-né et le nourrisson, il faudra soit arrêter l'allaitement soitinterrompre le traitement par tobramycine.

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observédans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Au vu des effets indésirables rapportés, aucun effet sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu.

4.8. Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Deux études cliniques de 24 semaines, randomisées, en double aveugle,contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, ont été conduites avec latobramycine chez 520 patients âgés de 6 à 63 ans atteints demucoviscidose.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %)avec la tobramycine dans les études contrôlées contre placebo ont été :toux, pharyngite, toux productive, asthénie, rhinite, dyspnée, fièvre,troubles pulmonaires, céphalées, douleur thoracique, expectoration teintée,hémoptysie, anorexie, exploration fonctionnelle respiratoire diminuée, asthme,vomisse­ments, douleur abdominale, dysphonie, nausées et perte de poids.

Chez les patients recevant le placebo, la plupart des événements ont étérapportés à des fréquences supérieures ou égales à celles observées chezles patients traités par tobramycine. La dysphonie et les acouphènes sont lesseuls effets indésirables rapportés par un nombre significativement supérieurde patients traités par tobramycine ; (groupe tobramycine 12,8 % vs. placebo6,5 %) et (groupe tobramycine 3,1 % vs. placebo 0 %) respectivement. Cesépisodes d'acouphènes ont été transitoires et ont disparu sans qu'il aitété nécessaire d'interrompre le traitement par tobramycine sans pertedéfinitive d'audition constatée sur audiogramme. Les risques d'acouphènesn'ont pas augmenté au cours des cycles d'administration par tobramycine (voirrubrique 4.4 Ototoxicité).

Tableau de synthèse des effets indésirables

Dans les études à 24 semaines contrôlées contre placebo et leursextensions en ouvert sous traitement actif, 313, 264 et 120 patients au totalont été traités par tobramycine pendant respectivement 48, 72 et96 semaines.

Le Tableau 1 montre la fréquence des effets indésirables survenus soustraitement en fonction des critères suivants : rapportés avec une incidence≥ 2 % chez les patients traités par tobramycine, survenus à une fréquenceplus élevée dans le bras tobramycine et évalués comme imputables aumédicament chez ≥ 1 % des patients.

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sont listéspar classe de système organe selon MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmeorgane, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant defréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont classés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, pour chaqueeffet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est égalementprésentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 ; <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris les cas isolés.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques

À mesure que la durée d'exposition à la tobramycine augmentait au coursdes deux études d'extension en ouvert, l'incidence de la toux productive et dela diminution de la fonction pulmonaire semblaient augmenter ; toutefoisl'in­cidence de la dysphonie semblait diminuer. Dans l'ensemble, l'incidence desévénements indésirables relatifs aux classes de système organe (selonMedDRA) suivantes a diminué avec l'augmentation de l'exposition à latobramycine : affections respiratoires, thoraciques et médiastinales,af­fections gastro-intestinales et troubles généraux et anomalies au sited'adminis­tration.

Effets indésirables issus des notifications spontanées

Les effets indésirables notifiés spontanément, présentés ci-dessous, ontété notifiés de manière volontaire et il n'est pas toujours possibled'établir avec fiabilité leur fréquence ou la relation de causalité avecl'exposition au médicament.

Affections du système nerveux

Aphonie, dysgueusie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Perte auditive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme, douleurs oropharyngées, augmentation des expectoration­s,douleurs thoraciques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité, prurit, urticaire, éruption cutanée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Diminution de l'appétit.

Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ontmontré que des pertes auditives ont été observées chez des patients ayantbénéficié de traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ouconcomitant à la tobramycine (voir rubrique 4.4). Des réactionsd'hy­persensibilité, d'ototoxicité et de néphrotoxicité ont été associéesà l'administration par voie parentérale d'aminosides (voir rubriques4.3 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible aprèsadministration par inhalation. Un enrouement prononcé peut être un dessymptômes du surdosage par aérosol.

En cas d'ingestion accidentelle de tobramycine, les risques de toxicité sontpeu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'untractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration accidentelle de tobramycine par voie intraveineuse,les signes et les symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possiblespeuvent survenir : étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l'acuitéauditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération dela fonction rénale.

En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement letraitement par tobramycine et évaluer la fonction rénale. Le dosage desconcentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'étatdu patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte desinteractions médicamenteuses possibles, susceptibles de modifier l'éliminationde la tobramycine ou d'autres médicaments.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Aminosides antibactériens, code ATC :J01GB01.

Mécanisme d'action

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit àpartir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant lasynthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membranecellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puiséventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide àdes concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentration­sinhibitrices.

Limites de sensibilité

Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentéralede tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol dumédicament.

Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent uneaction inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés.De ce fait, les concentrations de tobramycine en aérosol dans lesexpectorations doivent être respectivement 10 et 25 fois supérieures aux CMI(concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter la croissance de P.aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essaiscliniques contrôlés, 97 % des patients recevant de la tobramycinepré­sentaient dans les expectorations des concentrations égales à 10 fois laCMI la plus élevée de P. aeruginosa obtenue et 95 % présentaient desconcentrations supérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour lamajorité des patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs deCMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéficeclinique a tout de même été obtenu.

Sensibilité

En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pourl'adminis­tration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définitionde la sensibilité ou de l'insensibilité de l'organisme à la tobramycine parnébulisation. Les études cliniques avec la tobramycine ont toutefois révéléqu'un examen microbiologique indiquant une résistance in vitro à la substancen'est pas nécessairement synonyme d'une absence de bénéfice clinique pour lepatient.

La majorité des patients ayant au début du traitement par tobramycine uneCMI < 128 microgrammes/mL à la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa ontprésenté une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Lespatients ayant au début du traitement par tobramycine, une CMI ≥128 microgrammes/mL vis-à-vis de P. aeruginosa ont une probabilité moindre derépondre au traitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versusplacebo, 7 patients sur 13 (54 %) ayant acquis sous traitement des souchesavec une CMI ≥ 128 microgram­mes/mL, ont présenté une amélioration deleur fonction pulmonaire.

Sur toute la durée des études d'extension de 96 semaines, la CMI50 de latobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa a augmenté de 1 à 2 microgrammes/mLet la CMI90 a augmenté de 8 à 32 microgrammes/mL.

Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour lesbactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de lamucoviscidose est le suivant :

Les essais cliniques avec la tobramycine ont mis en évidence une faible maisnette augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine,de l'amikacine et de la gentamicine sur les souches de P. aeruginosa. Chaquepériode supplémentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentationsi­milaire à celle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée. Leprincipal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches deP. aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrantd'in­fection chronique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte desensibilité à tous les aminosides. On a observé également sur les souches deP. aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance auxaminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence del'antibiotique.

Autres informations

Il n'a pas été démontré que les patients traités par tobramycine pendant18 mois avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ouA. xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas de tobramycine. Desespèces d'Aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans lesexpectorations des patients sous tobramycine ; cependant, des conséquencescli­niques telles que l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) ontété rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupecontrôle.

Les données cliniques de sécurité et d'efficacité disponibles sontinsuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Dans une étude en ouvert, non comparative, 88 patients atteints demucoviscidose (37 patients âgés de 6 mois à 6 ans, 41 patients âgés de6 à 18 ans et 10 patients âgés de plus de 18 ans) avec primocolonisa­tion(infection non chronique) à P. aeruginosa ont été traités pendant 28 jourspar tobramycine. Après 28 jours, les patients ont été randomisés selon unratio 1:1 soit pour arrêter le traitement (n=45) soit pour 28 jourssupplé­mentaires de traitement (n=43).

Le critère principal était le temps médian de récidive de l'infection àP. aeruginosa (quelle que soit la souche) qui a été respectivement de 26,1 et25,8 mois pour 28 jours et 56 jours de traitement. Il a été constaté que93 % et 92 % des patients ne présentaient plus d'infection à P. aeruginosaun mois après la fin du traitement après 28 jours et 56 jours de traitement,res­pectivement. L'utilisation de la tobramycine selon un schéma posologique deplus de 28 jours de traitement continu, n'est pas approuvée.

Efficacité clinique

Deux études cliniques de 24 semaines ayant un plan identique, randomisées,en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (Etude1 et Etude 2) ont été conduites chez des patients atteints de mucoviscidosepar P. aeruginosa afin d'étayer la demande initiale d'autorisation de mise surle marché du produit, qui a été accordée en 1999. Ces études ont inclus520 patients avec un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 75 % de lavaleur normale théorique. Les patients âgés de moins de 6 ans, ceux avec untaux de créatinine > 2 mg/dL à la sélection et ceux infectés parBurkholderia cepacia ont été exclus. Dans ces études cliniques, 258 patientsont reçu un traitement par tobramycine en ambulatoire à l'aide d'unnébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUSTM, équipé d'un compresseurDe­Vilbiss® Pulmo-Aide®.

Dans chaque étude, les patients traités par tobramycine ont présenté uneamélioration significative de la fonction pulmonaire et une réductionsigni­ficative du nombre d'unités formant colonie (UFC) de P. aeruginosa dansles expectorations au cours des périodes sous traitement. Le VEMS moyen estresté supérieur à la valeur initiale au cours des périodes sans traitementde 28 jours, même s'il y a eu la plupart du temps une certaine inversion. Ladensité bactérienne dans les expectorations est revenue à la valeur initialeau cours des périodes sans traitement. Les réductions de la densitébactérienne dans les expectorations ont été plus faibles lors de chaque cyclesuccessif.

Les patients traités par tobramycine ont en moyenne présenté moins dejours d'hospitalisation et nécessité moins de jours de traitement antibiotiqueà visée antipseudomonale par voie parentérale que les patients sousplacebo.

Sur les 464 patients ayant terminé l'une ou l'autre des deux études 1 et2 en double aveugle de 24 semaines, 396 patients ont participé auxextensions en ouvert de ces études. Au total, 313, 264 et 120 patients ontété traités par tobramycine pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines.Le taux de diminution de la fonction pulmonaire était significativement plusfaible après l'initiation du traitement par tobramycine que celui observé chezles patients recevant le placebo au cours de la période de traitementrandomisé en double aveugle. La pente de diminution de la fonction pulmonaireestimée au moyen d'un modèle de régression était de – 6,52 % au cours dutraitement en aveugle par placebo et de – 2,53 % au cours du traitement partobramycine (p = 0,0001).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La tobramycine est une molécule polaire cationique qui ne traverse pasfacilement la membrane épithéliale. L'exposition systémique à la tobramycineaprès inhalation de tobramycine devrait résulter de l'absorption pulmonaire dela fraction de dose délivrée aux poumons étant donné que la tobramycinen'est pas absorbée de manière appréciable lorsqu'elle est administrée parvoie orale. La biodisponibilité de la tobramycine peut varier en raison desdifférences interindividuelles selon les performances du nébuliseur utiliséet selon l'atteinte respiratoire.

Concentrations dans les expectorations

10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg detobramycine, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorationsétait de 1237 microgrammes/g (de 35 à 7414 microgram­mes/g). Latobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations ; après 20 semaines detraitement par tobramycine, la concentration moyenne de tobramycine dans lesexpectorations, 10 minutes après l'inhalation, était de 1154 microgram­mes/g(de 39 à 8085 microgram­mes/g). Une forte variabilité des concentrations detobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures aprèsl'inhalation, les concentrations dans les expectorations avaient diminué,passant à environ 14 % des taux de tobramycine relevés 10 minutes aprèsl'inhalation.

Concentrations sériques

La concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalationd'une dose unique de 300 mg de tobramycine chez les patients atteints demucoviscidose était de 0,95 microgramme/mL (d'indétectable à3,62 microgram­mes/mL). Après 20 semaines de traitement par tobramycine, laconcentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administrati­onétait de 1,05 microgram­mes/mL (d'indétectable à 3,41 microgram­mes/mL).Pour comparaison, le pic de concentration après administration intraveineuse ouintramusculaire d'une dose unique de 1,5 à 2 mg/kg de tobramycine variegénéralement entre 4 et 12 microgrammes/mL.

Distribution

À la suite de l'administration de tobramycine, la tobramycine se concentreprin­cipalement dans les voies respiratoires. Le taux de liaison de latobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %.

Biotransformation

La tobramycine n'est pas métabolisée et est principalement excrétée sousforme inchangée dans les urines.

Élimination

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas étéétudiée.

Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine estprincipalement éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. Lademi-vie d'élimination apparente de la tobramycine sérique après inhalationd'une dose unique de 300 mg de tobramycine était de 3 heures chez lespatients atteints de mucoviscidose.

La fonction rénale devrait modifier l'exposition à la tobramycine.Ce­pendant, les données ne sont pas disponibles, les patients ayant unecréatininémie supérieure ou égale à 2 mg/dL (176,8 micromo­les/L) ou untaux d'urée sanguine supérieur ou égal à 40 mg/dL n'ayant pas été inclusdans les études cliniques.

À la suite de l'administration de tobramycine, il est probable que latobramycine non absorbée soit éliminée principalement dans lesexpectorations.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études de pharmacologie, de toxicité en administration­répétée, de génotoxicité ou de toxicité sur la reproduction, lesprincipaux risques chez l'homme mis en évidence par les données précliniquessont une toxicité rénale et une ototoxicité. Au cours des études detoxicité par administration réitérée, les organes cibles de la toxicitésont le rein et les fonctions vestibulaire et cochléaire. En général, cettetoxicité apparaît pour des taux systémiques de tobramycine plus élevés queceux pouvant être atteints par inhalation à la dose recommandée.

Les études de carcinogénicité avec la tobramycine inhalée n'ont mis enévidence aucune augmentation de l'incidence d'aucun type de tumeur. Latobramycine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie de testsde génotoxicité.

Aucun essai de toxicologie sur la reproduction n'a été effectué avec latobramycine en inhalation, mais l'administration sous-cutanée de tobramycine àdes doses de 100 mg/kg/jour chez le rat et à la dose maximale tolérée de20 mg/kg/jour chez le lapin pendant l'organogenèse ne s'est pas révéléetératogène. La tératogénicité ne peut pas être évaluée à des dosesparentérales supérieures (supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour) chez lelapin, car ces doses induisent une toxicité maternelle et des avortements.L'o­totoxicité n'a pas été évaluée chez la progéniture lors des études noncliniques de toxicité sur la reproduction avec la tobramycine. Sur la base desdonnées disponibles chez l'animal, un risque de toxicité (ex. : ototoxicité)ne peut être exclu lors de l'exposition prénatale au médicament.

L'administration sous-cutanée de doses allant jusqu'à 100 mg/kg detobramycine n'a pas affecté le comportement d'accouplement ou altéré lafécondité chez des rats mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide sulfurique(E513) (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtredilué ni mélangé avec d'autres médicaments dans le nébuliseur.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Pour usage unique. L'intégralité du contenu de l'ampoule doit êtreutilisée immédiatement après ouverture (voir rubrique 6.6). Toute solutionrestante après ouverture doit être éliminée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur, entre 2 et 8°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

Hors du réfrigérateur ou si la réfrigération est impossible, les pochesde TOBRAMYCINE SUN (ouvertes ou non) peuvent être conservées jusqu'à 25°Cpendant 28 jours au maximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

TOBRAMYCINE SUN 300 mg/5 mL, solution pour inhalation par nébuliseur estconditionné dans des ampoules en polyéthylène à faible densité (PEBD),prêtes à l'emploi, contenant 5 mL de solution pour inhalation parnébuliseur. Les ampoules sont conditionnées dans des pochettes métallisées ;une pochette métallisée contient 4 ampoules, ce qui correspond à 2 jours detraitement.

Boîtes de 56, 112 ou 168 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatementaprès ouverture et toute solution restante doit être éliminée. Les ampoulesouvertes ne doivent jamais être conservées pour être réutilisées.

La solution TOBRAMYCINE SUN est normalement incolore à jaune clair.Toutefois, des variations de couleur peuvent être observées, la solutionpouvant ainsi être jaune foncé. Cela n'indique pas de perte de l'activité sile produit a été conservé conformément aux recommandations.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARIS AVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 630 7 8 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoulede 5mL. Boîte de 56

· 34009 550 599 0 5 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoulede 5mL. Boîte de 112

· 34009 550 599 1 2 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoulede 5mL. Boîte de 168

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.Renouve­llement non restreint.

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