TOBRAMYCINE ZENTIVA 300 mg/5 mL, solution pour inhalation par nébuliseur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOBRAMYCINE ZENTIVA 300 mg/5 mL, solution pour inhalation parnébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tobramycine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.300 mg

Pour une ampoule à dose-unique de 5 mL.

Excipient(s) à effet notoire : sodium : 4,43 mg/ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation par nébuliseur.

Solution claire, légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues àPseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de6 ans et plus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

TOBRAMYCINE ZENTIVA s’administre par inhalation et non par voieparentérale.

La dose recommandée chez les adultes et les enfants est une ampoule deuxfois par jour pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses doit être le plusproche possible de 12 heures et ne pas être inférieur à 6 heures. Après28 jours de traitement, le patient doit interrompre TOBRAMYCINE ZENTIVA pendantles 28 jours suivants. Chaque cycle de 28 jours de traitement actif doit êtresuivi de 28 jours d'interruption du traitement.

Le dosage n'a pas à être ajusté en fonction du poids. Tous les patientsreçoivent une ampoule de TOBRAMYCINE ZENTIVA (300 mg de tobramycine) deux foispar jour.

Les essais cliniques contrôlés, réalisés sur une période de 6 moisselon le schéma d'administration du TOBRAMYCINE ZENTIVA, ont montré quel'amélioration de la fonction pulmonaire est maintenue au-dessus de l'état debase pendant les périodes de 28 jours sans traitement.

Schéma d'administration de la tobramycine au cours des essais cliniquescontrôlés

La tolérance et l'efficacité dans le traitement au long cours desinfections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa ont étéévaluées au cours d'essais contrôlés en ouvert sur une période de96 semaines (12 cycles), elles n'ont cependant pas été étudiées chez lespatients âgés de moins de 6 ans, les patients ayant un volume expiratoiremaximum-seconde (VEMS) < 25 % ou > 75 %, ou les patients infectés parBurkholderia cepacia.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans ledomaine de la mucoviscidose. Le traitement par TOBRAMYCINE ZENTIVA doit êtrepoursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'ilexiste un bénéfice clinique pour le patient. En cas de détériorationé­vidente de la fonction pulmonaire, on envisagera un traitementanti-pseudomonal additionnel. Les essais cliniques ont montré qu'unerésistance in vitro à la tobramycine ne signifiait pas forcément une absencede bénéfice clinique pour le patient.

Patients âgés

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pourrecommander ou non une adaptation posologique.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible dans cette population pour recommander ounon une adaptation posologique de TOBRAMYCINE ZENTIVA. Voir également lesinformations sur la néphrotoxicité en rubrique 4.4 et sur l’élimination enrubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été conduite chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. La tobramycine n’étant pas métabolisée au niveaudu foie, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet surl’exposition à la tobramycine.

Patients ayant eu une transplantation d’organe

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation du TOBRAMYCINEZENTIVA chez les patients transplantés d’organe.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TOBRAMYCINE ZENTIVA chez les enfantsâgés de moins de 6 ans n’ont pas encore été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

L'ampoule doit être vidée dans le nébuliseur et administrée parinhalation en 15 minutes environ, à l'aide d'un nébuliseur à mainréutilisable PARI LC PLUS, équipé d'un compresseur approprié. Lescompresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébuliseur PARI LC PLUS,fournissent un débit de 4–6 L/min et/ou une contre-pression de 110–217 kPa.Pour l'utilisation et l'entretien du nébuliseur et du compresseur, suivre lesinstructions du fabricant.

TOBRAMYCINE ZENTIVA doit être inhalé par le patient en position assise oudebout en respirant normalement au travers de la pièce buccale du nébuliseur.Des pinces nasales peuvent aider le patient à respirer par la bouche. Lepatient doit continuer sa kinésithérapie respiratoire habituelle. L'usage debronchodila­tateurs appropriés doit être poursuivi tant que cela paraîtnécessaire. Lorsqu'un patient reçoit plusieurs traitements respiratoires­différents, il est recommandé d'observer l'ordre suivant : bronchodilata­teur,kinésithé­rapie respiratoire, autres médicaments en inhalation et enfinTOBRAMYCINE ZENTIVA 300 mg/5 mL.

La dose quotidienne maximale tolérée de TOBRAMYCINE ZENTIVA n'a pas étéétablie.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour tout renseignement sur la grossesse et l'allaitement, voirrubrique 4.6.

TOBRAMYCINE ZENTIVA doit être administré avec précaution en cas detroubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus oususpectés ou d'hémoptysie sévère active.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chezles patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés.En cas de survenue d'une oto- ou d’une néphrotoxicité chez un patienttraité par TOBRAMYCINE ZENTIVA, le traitement par la tobramycine doit êtreinterrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à2 µg/mL.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chezles patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ouautres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doiventfaire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôléeà partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt. Unecontamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peut entraîner unefausse augmentation des concentrations sériques mesurées de ce médicament.Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mainsprécédant le test.

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme,des cas ont été rapportés avec la tobramycine nébulisée. La première dosede TOBRAMYCINE ZENTIVA doit être administrée sous surveillance avecutilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie dutraitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS)sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'unbronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas debronchodila­tateur, répéter le test à un autre moment en utilisant unbronchodila­tateur. L'apparition d'un bronchospasme au cours d'un traitement parbronchodila­tateur peut être le signe d'une réaction allergique. Si uneréaction allergique est suspectée, le traitement par TOBRAMYCINE ZENTIVA doitêtre interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médicalapproprié.

TOBRAMYCINE ZENTIVA doit être utilisé avec de grandes précautions chez lespatients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels quela maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par unemyasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuventaggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant sur lesfonctions neuromusculaires.

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leurnéphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec la tobramycine n'ontrévélé aucun effet de ce type.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant destroubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentration­ssériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère avec une créatinine sérique > 2mg/dL(176,8 μ­mol/L), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénaleinitiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés aubout de 6 cycles complets de traitement par tobramycine (180 jours detraitement par aminosides nébulisés).

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques detobramycine ».

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive etvestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voieparentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges,d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avecla tobramycine n'ont révélé aucun cas d’ototoxicité, les patients n'ayantpas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriquesétant restés normaux. Des essais menés en ouvert et l'expérience aprèscommerci­alisation ont montré que des pertes auditives avaient été observéeschez des patients ayant bénéficié d’un traitement par aminosidesintra­veineux prolongé antérieur ou concomitant à la tobramycine. Les patientsavec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes. Les médecins doiventtenir compte des risques de toxicités vestibulaire et cochléaire potentiellesinduits par les aminosides et mettre en œuvre une évaluation appropriée de lafonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBRAMYCINE ZENTIVA.Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalableet prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen del'audition avant de commencer le traitement par TOBRAMYCINE ZENTIVA.L'appa­rition d'acouphènes doit faire l'objet d'une attention particulièreétant donné qu'ils sont un prodrome d'ototoxicité.

TOBRAMYCINE ZENTIVA doit être prescrit avec précaution chez les patientsprésentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Lesmédecins doivent envisager un examen auditif chez les patients ayant manifestédes signes de troubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé deprésenter ces troubles.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant letraitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen del'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques detobramycine ».

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une touxréflexe. L'utilisation de TROBRAMYCINE ZENTIVA chez les patients présentantune hémoptysie sévère active ne doit être envisagée que si les bénéficesdu traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvellehémorragie.

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il aété montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice desaminosides pour quelques patients sous tobramycine. Il existe un risquethéorique que les patients traités par tobramycine inhalée, développent dessouches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse (voirrubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante et/ou séquentielle de la tobramycine avecd'autres médicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques,nép­hrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sontsusceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification desconcentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. TOBRAMYCINE ZENTIVAne doit pas être administré de façon concomitante avec l’acideéthacry­nique, le furosémide, l'urée ou le mannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d'augmenter le potentiel toxique desaminosides administrés par voie parentérale :

· Amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines(risque accru de néphrotoxicité),

· Dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité etd'ototoxicité),

· Anticholinesté­rases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effetsindésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patientstraités de façon concomitante par la tobramycine et par dornase alfa,β-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et autres antibiotiquesanti-Pseudomonas par voie orale ou parentérale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TOBRAMYCINE ZENTIVA ne doit pas être administré pendant la grossesse ni aucours de l'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère estsupérieur au risque potentiel pour le fœtus, le nouveau-né ou lenourrisson.

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de latobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chezl'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (voirrubrique 5.3. Données de sécurité précliniques). Cependant, les aminosidespeuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsquedes concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte.En cas d'utilisation de TOBRAMYCINE ZENTIVA pendant la grossesse, ou si unegrossesse survient en cours de traitement par TOBRAMYCINE ZENTIVA, la patientedoit être informée des risques encourus par le fœtus.

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le laitmaternel. Il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer sil’administration de TOBRAMYCINE ZENTIVA entraîne des concentrations sériquessuffi­samment élevées pour être détectées dans le lait maternel. En raisonde l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez lesnourrissons, il faudra soit arrêter l'allaitement soit interrompre letraitement par TOBRAMYCINE ZENTIVA.

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observédans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’est pas attendu que TOBRAMYCINE ZENTIVA ait une influence surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Deux études cliniques de 24 semaines, randomisées, en double aveugle,contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, ont été conduites avec latobramycine chez 520 patients âgés de 6 à 63 ans atteints demucoviscidose.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %)avec la tobramycine dans les études contrôlées contre placebo ont été :toux, pharyngite, toux productive, asthénie, rhinite, dyspnée, fièvre,troubles pulmonaires, céphalées, douleur thoracique, expectoration teintée,hémoptysie, anorexie, exploration fonctionnelle respiratoire diminuée, asthme,vomisse­ments, douleur abdominale, dysphonie, nausées et perte de poids.

Chez les patients recevant le placebo, la plupart des événements ont étérapportés à des fréquences supérieures ou égales à celles observées chezles patients traités par la tobramycine. La dysphonie et les acouphènes sontles seuls effets indésirables rapportés par un nombre significative­mentsupérieur de patients traités par la tobramycine ; (groupe tobramycine 12,8 %vs. placebo 6,5 %) et (groupe tobramycine 3,1 % vs. placebo 0 %)respectivement. Ces épisodes d'acouphènes ont été transitoires et ontdisparu sans qu'il ait été nécessaire d'interrompre le traitement par latobramycine sans perte définitive d'audition constatée sur audiogramme. Lesrisques d'acouphènes n'ont pas augmenté au cours des cycles d'administrationpar la tobramycine (voir rubrique 4.4 Ototoxicité).

Dans les études à 24 semaines contrôlées contre placebo et leursextensions en ouvert sous traitement actif, 313, 264 et 120 patients au totalont été traités par la tobramycine pendant respectivement 48, 72 et96 semaines.

Le Tableau 1 montre la fréquence des effets indésirables survenus soustraitement en fonction des critères suivants : rapportés avec une incidence≥ 2 % chez les patients traités par la tobramycine, survenus à unefréquence plus élevée dans le groupe tobramycine et évalués commeimputables au médicament chez ≥ 1 % des patients.

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sont listéspar classe de système organe selon MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmeorgane, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant defréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont classés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, pour chaqueeffet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est égalementprésentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 ; <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris les cas isolés.

Tableau 1 Effets indésirables au cours des essais cliniques

A mesure que la durée d'exposition à la tobramycine augmentait au coursdes deux études d'extension en ouvert, l'incidence de la toux productive et dela diminution de la fonction pulmonaire semblaient augmenter ; toutefoisl'in­cidence de la dysphonie semblait diminuer. Dans l'ensemble, l'incidence desévénements indésirables relatifs aux classes de système organe (selonMedDRA) suivantes a diminué avec l'augmentation de l'exposition à latobramycine : affections respiratoires, thoraciques et médiastinales,af­fections gastro-intestinales et troubles généraux et anomalies au sited'adminis­tration.

Les effets indésirables notifiés spontanément, présentés ci-dessous, ontété notifiés de manière volontaire et il n'est pas toujours possibled'établir avec fiabilité leur fréquence ou la relation de causalité avecl'exposition au médicament.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Perte auditive

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité, prurit, urticaire, éruption cutanée

Affections du système nerveux

Aphonie, dysgueusie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme, douleurs oropharyngées

Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ontmontré que des pertes auditives avaient été observées chez des patientsayant bénéficié de traitement par aminosides intraveineux prolongéantérieur ou concomitant à la tobramycine (voir rubrique 4.4). Des réactionsd'hy­persensibilité, d'ototoxicité et de néphrotoxicité ont été associéesà l'administration par voie parentérale d'aminosides (voir rubriques4.3 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible aprèsadministration par inhalation. L'enrouement prononcé peut être un dessymptômes du surdosage par aérosol.

En cas d'ingestion accidentelle de TOBRAMYCINE ZENTIVA, les risques detoxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbéeau niveau d'un tractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration par inadvertance de TOBRAMYCINE ZENTIVA par voieintraveineuse, les signes et les symptômes d'un surdosage parentéral detobramycine possibles peuvent survenir : étourdissements, acouphènes,ver­tiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocageneuromus­culaire et altération de la fonction rénale.

En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement letraitement par TOBRAMYCINE ZENTIVA et évaluer la fonction rénale. Le dosagedes concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôlerl'état du patient lors d'un surdosage.

En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses­possibles, susceptibles de modifier l'élimination de TOBRAMYCINE ZENTIVA oud'autres médicaments.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Aminosides antibiotiques, code ATC :J01GB01.

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit àpartir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant lasynthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membranecellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puiséventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide àdes concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentration­sinhibitrices.

Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentéralede tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol dumédicament.

Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent uneaction inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés.De ce fait, les concentrations de tobramycine en aérosol dans lesexpectorations doivent être respectivement 10 et 25 fois supérieures aux CMI(concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter la croissance de P.aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essaiscliniques contrôlés, 97 % des patients recevant la tobramycine présentaientdans les expectorations des concentrations égales à 10 fois la CMI la plusélevée de P. aeruginosa obtenue et 95 % présentaient des concentration­ssupérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour la majorité des patientsdont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à lalimite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a tout de mêmeété obtenu.

En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pourl'adminis­tration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définitionde la sensibilité ou insensibilité de l'organisme à la tobramycine parnébulisation. Les études cliniques avec la tobramycine ont toutefois révéléqu’un examen microbiologique indiquant une résistance in vitro à lasubstance n’est pas nécessairement synonyme d’une absence de bénéficeclinique pour le patient.

La majorité des patients ayant au début du traitement par la tobramycine,une CMI < 128 μg/mL à la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa ont euune amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Les patientsayant au début du traitement par la tobramycine, une CMI ≥ 128 μg/mLvis-à-vis de P. aeruginosa ont une probabilité moindre de répondre autraitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versus placebo,7 patients sur 13 (54 %) ayant acquis sous traitement des souches avec une CMI≥ 128 μg/mL, ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire aprèstraitement.

Sur toute la durée des études d'extension de 96 semaines, la CMI50 de latobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa a augmenté de 1 à 2 µg/mL et laCMI90 a augmenté de 8 à 32 µg/mL.

Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour lesbactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de lamucoviscidose est le suivant :

Les essais cliniques avec la tobramycine ont mis en évidence une faible maisnette augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine,l'a­mikacine et la gentamicine sur les souches de P. aeruginosa. Chaque périodesupplé­mentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire àcelle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée.

Le principal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur lessouches de P. aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrantd'in­fection chronique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte desensibilité à tous les aminosides. On a observé également sur les souches deP. aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance auxaminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence del'antibiotique.

Il n'a pas été démontré que les patients traités par tobramycine pendant18 mois avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ouA. xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas la tobramycine. Desespèces d'Aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans lesexpectorations des patients sous tobramycine ; cependant, des conséquencescli­niques telles que l'Aspergillose Bronchopulmonaire Allergique (ABPA) ontété rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupecontrôle.

Les données cliniques de sécurité et d’efficacité disponibles sontinsuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Dans une étude en ouvert, non comparative, 88 patients atteints demucoviscidose (37 patients âgés de 6 mois à 6 ans, 41 patients âgés de6 à 18 ans et 10 patients âgés de plus de 18 ans) avec primo-colonisation(in­fection non chronique) à P. aeruginosa ont été traités pendant 28 joursavec la tobramycine. Après 28 jours, les patients ont été randomisés selonun ratio 1:1 soit pour arrêter le traitement (n = 45) soit pour 28 jourssupplé­mentaires de traitement (n = 43).

Le critère principal était le temps médian de récidive de l’infectionà P. aeruginosa (quelle que soit la souche) qui a été respectivement de26,1 et 25,8 mois pour 28 jours et 56 jours de traitement. Il a étéconstaté que 93 % et 92 % des patients ne présentaient plus d’infection àP.aeruginosa un mois après la fin du traitement après 28 jours et 56 joursde traitement, respectivement. L’utilisation de la tobramycine selon unschéma posologique de plus de 28 jours de traitement continu, n’est pasapprouvée.

Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, contrôlée contreplacebo, 51 patients âgés de 3 mois à moins de 7 ans ayant un diagnosticconfirmé de mucovicidose et une primo-colonisation à P. aeruginosa (définiecomme ayant pour la première fois une culture positive ou bien ayant unepremière culture positive après au moins 1 an sans culture positive) ontété traités par de la Tobramycine 300 mg/5 mL ou par le placebo, les deuxétant inhalés à l’aide d’un nébuliseur (PARI LC Plus®) deux fois parjour pendant 28 jours. Les patients traités par un traitement à viséeanti-pseudomonale l’année précédente ont été exclus. Au total,26 patients ont été randomisés dans le groupe traité par la Tobramycine et25 dans le groupe placebo. Le critère principal était la proportion depatients sans aucune souche de P. aeruginosa à la culture de prélèvementd’ex­pectoration/de gorge réalisée après l’achèvement d’une période de28 jours de traitement et était de 84,6 % (22 patients sur 26) pour legroupe traité par la Tobramycine et 24 % (6 patients sur 25) pour le groupeplacebo (p< 0,001). La fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables observés chez l’enfant de moins de 7 ans étaient en ligneavec le profil de tolérance connu de la Tobramycine. L’utilisation deTobramycine n’est pas indiquée chez l’enfant de moins de 6 ans (voirrubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Deux études cliniques de 24 semaines ayant un plan identique, randomisées,en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (Etude1 et Etude 2), ont été conduites chez des patients atteints de mucoviscidosepar P. aeruginosa afin d'étayer la demande initiale d'autorisation de mise surle marché du produit, qui a été accordée en 1999. Ces études ont inclus520 patients avec un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 75 % de lavaleur normale théorique. Les patients âgés de moins de 6 ans, ceux avec untaux de créatinine > 2 mg/dl à la sélection et ceux infectés parBurkholderia cepacia ont été exclus. Dans ces études cliniques, 258 patientsont reçu un traitement par tobramycine en ambulatoire à l'aide d'unnébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS™, équipé d'un compresseurDe­Vilbiss® Pulmo-Aide®.

Dans chaque étude, les patients traités par tobramycine ont présenté uneamélioration significative de la fonction pulmonaire et une réductionsigni­ficative du nombre d'unités formant colonie (UFC) de P. aeruginosa dansles expectorations au cours des périodes sous traitement. Le VEMS moyen estresté supérieur à la valeur initiale au cours des périodes sans traitementde 28 jours, même s'il y a eu la plupart du temps une certaine inversion. Ladensité bactérienne dans les expectorations est revenue à la valeur initialeau cours des périodes sans traitement. Les réductions de la densitébactérienne dans les expectorations ont été plus faibles lors de chaque cyclesuccessif.

Les patients traités par tobramycine ont en moyenne présenté moins dejours d'hospitalisation et nécessité moins de jours de traitement antibiotiqueà visée anti-pseudomonale par voie parentérale que les patients sousplacebo.

Sur les 464 patients ayant terminé l'une ou l'autre des deux études 1 et2 en double aveugle de 24 semaines, 396 patients ont participé auxextensions en ouvert de ces études. Au total, 313, 264 et 120 patients ontété traités par tobramycine pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines.Le taux de diminution de la fonction pulmonaire a été significativement plusfaible après l'initiation du traitement par tobramycine que celui observé chezles patients recevant le placebo au cours de la période de traitementrandomisé en double aveugle. La pente de diminution de la fonction pulmonaireestimée au moyen d'un modèle de régression a été de –6,52 % au cours dutraitement en aveugle par placebo et de – 2,53 % au cours du traitement partobramycine (p = 0,0001).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La tobramycine est une molécule polaire cationique qui ne traverse pasfacilement la membrane épithéliale. L’exposition systémique à latobramycine après inhalation de la tobramycine devrait résulter del’absorption pulmonaire de la fraction de dose délivrée aux poumons étantdonné que la tobramycine n’est pas absorbée de manière appréciablelor­squ’elle est administrée par voie orale. La biodisponibilité de latobramycine peut varier en raison des différences interindividuelles selon lesperformances du nébuliseur utilisé et selon l’atteinte respiratoire.

Concentrations dans les expectorations :

10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg detobramycine, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorationsétait de 1 237 μg/g (de 35 à 7 414 μg/g). La tobramycine ne s'accumulepas dans les expectorations ; après 20 semaines de traitement par tobramycine,la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations, 10 minutesaprès l'inhalation était de 1 154 μg/g (de 39 à 8 085 μg/g). Une fortevariabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a étéobservée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations dans lesexpectorations avaient diminué, passant à environ 14 % des taux detobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.

Concentrations sériques :

La concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalationd'une dose unique de 300 mg de tobramycine chez les patients atteints demucoviscidose était de 0,95 μg/mL (de indétectable à 3,62 μg/mL). Après20 semaines de traitement par tobramycine, la concentration moyenne sérique detobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 μg/mL (deindétectable à 3,41 μg/mL). Pour comparaison, le pic de concentration aprèsadministration intraveineuse ou intramusculaire d’une dose unique de 1,5 à2 mg/kg de tobramycine varie généralement entre 4 et 12 µg/mL.

Suite à l’administration de la tobramycine, elle se concentreprin­cipalement dans les voies respiratoires. Le taux de liaison de latobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %.

La tobramycine n’est pas métabolisée et est principalement excrétéesous forme inchangée dans les urines.

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas étéétudiée.

Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine estprincipalement éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. Lademi-vie d’élimination apparente de la tobramycine sérique après inhalationd’une dose unique de 300 mg de tobramycine a été de 3 heures chez lespatients atteints de mucoviscidose. La fonction rénale devrait modifierl’expo­sition à la tobramycine. Cependant, les données ne sont pasdisponibles, les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à2 mg/dL (176,8 µmol/L) ou un taux d'urée sanguine supérieur ou égal à40 mg/dL n’ayant pas été inclus dans les études cliniques.

Il est probable que la tobramycine non absorbée après administration parinhalation soit éliminée principalement dans les expectorations.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études de pharmacologie, de toxicité en administration­répétée, de génotoxicité ou de toxicité sur la reproduction, lesprincipaux risques chez l'homme mis en évidence par les données précliniquessont une toxicité rénale et une ototoxicité. Au cours des études detoxicité par administration réitérée, les organes cibles de la toxicitésont le rein et les fonctions vestibulaire et cochléaire. En général, cettetoxicité apparaît pour des taux systémiques de tobramycine plus élevés queceux pouvant être atteints par inhalation à la dose recommandée.

Les études de carcinogénicité avec la tobramycine inhalée n'ont mis enévidence aucune augmentation de l'incidence d'aucun type de tumeur. Latobramycine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie de testsde génotoxicité.

Aucun essai de toxicologie sur la reproduction n'a été effectué avec latobramycine en inhalation, mais l'administration sous-cutanée de tobramycine àdes doses de 100 mg/kg/jour chez le rat et à la dose maximale tolérée de20 mg/kg/jour chez le lapin pendant l'organogenèse ne s'est pas révéléetératogène. La tératogénicité ne peut pas être évaluée à des dosesparentérales supérieures (supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour) chez lelapin car ces doses induisent une toxicité maternelle et des avortements.L’o­totoxicité n’a pas été évaluée chez la progéniture lors des étudesnon cliniques de toxicité sur la reproduction avec la tobramycine. Sur la basedes données disponibles chez l'animal, un risque de toxicité (par exemple :ototoxicité) ne peut être exclu lors de l'exposition prénatale aumédicament.

L'administration sous-cutanée de doses allant jusqu’à 100 mg/kg detobramycine n'a pas affecté le comportement d'accouplement ou altéré lafécondité chez des rats mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide sulfurique(pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments dans le nébuliseur.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

À usage unique. L'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utiliséeimmédi­atement après ouverture (voir rubrique 6.6).

Toute solution restante après ouverture doit être éliminée.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

La solution TOBRAMYCINE ZENTIVA est normalement légèrement jaune,cependant, des variations de couleur peuvent être observées. Cela n'indiquepas de perte de l'activité si le produit a été conservé conformément auxrecommandations.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

TOBRAMYCINE ZENTIVA est conditionné dans des ampoules unidoses enpolyéthylène de basse densité (PEBD) de 5 ml. Chaque boîte contient 56,112 ou 168 ampoules réparties respectivement en 4, 8 ou 12 poches en filmmétallisé scellées. Elles contiennent chacune 7 ampoules sur un plateau enplastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

TOBRAMYCINE ZENTIVA est une préparation aqueuse stérile, apyrogène pourusage unique. Ce médicament ne contenant pas de conservateur, l'intégralitédu contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture ettoute solution non utilisée éliminée. Les ampoules ouvertes ne doivent jamaisêtre conservées pour être réutilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 777 3 0 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoule(PEBD) de 5 mL ; boîte de 56.

· 34009 550 647 6 3 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoule(PEBD) de 5 mL ; boîte de 112.

· 34009 550 647 8 7 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoule(PEBD) de 5 mL ; boîte de 168.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.Re­nouvellement non restreint.

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