TOLVAPTAN TEVA 15 mg, comprimé + TOLVAPTAN TEVA 45 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOLVAPTAN TEVA 15 mg, comprimé + TOLVAPTAN TEVA 45 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimé de 15 mg :

Tolvaptan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......15 mg

Pour un comprimé.

Comprimé de 45 mg :

Tolvaptan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......45 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé de 15 mg contient environ 20,43 mg de lactose (sous formemonohydratée) et 0,65 mg d’éthanol.

Chaque comprimé de 45 mg contient environ 61,30 mg de lactose (sous formemonohydratée) et 1,95 mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimé de 15 mg :

Comprimé non pelliculé, de forme triangulaire, de couleur blanche à blanccassé, comportant la mention « A3 » gravée en creux sur une face, l’autreface étant lisse. Dimensions : environ 5,50 mm x 5,30 mm.

Comprimé de 45 mg :

Comprimé non pelliculé, de forme carrée, de couleur blanche à blanccassé, comportant la mention « T8 » gravée en creux sur une face, l’autreface étant lisse. Dimensions : environ 7,70 mm x 7,70 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TOLVAPTAN TEVA est indiqué pour ralentir la progression du développementdes kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomiquedo­minante (PKRAD) chez l’adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC)de stade 1 à 4 à l’initiation du traitement, avec des signes d'évolutionrapide de la maladie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par tolvaptan doit être instauré et suivi par des médecinsexpéri­mentés dans la prise en charge de la PKRAD et possédant unecompréhension approfondie des risques du traitement par tolvaptan, y comprisl’hépa­totoxicité et les exigences de surveillance (voir rubrique 4.4).

TOLVAPTAN TEVA doit être administré deux fois par jour fractionné en45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg. La dose du matin doit êtreprise au réveil, au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dosequotidienne peut être prise avec ou sans nourriture. Selon ces schémasposolo­giques, les doses quotidiennes totales sont de 60 mg, 90 mg ou120 mg.

Titration de la dose

La dose initiale de tolvaptan est de 60 mg par jour, fractionnée en 45 mg+ 15 mg (45 mg pris au réveil, avant le petit-déjeuner et 15 mg pris8 heures plus tard). La dose initiale doit être progressivement augmentéepour arriver à une dose fractionnée de tolvaptan de 90 mg (60 mg + 30 mg)par jour, puis à une dose cible fractionnée de tolvaptan de 120 mg (90 mg +30 mg) par jour, si tolérée, avec un intervalle d’au moins une semaineentre chaque augmentation de dose. La titration doit se faire avec prudence afind’éviter une intolérance liée à une augmentation trop rapide des doses. Ladose peut être réduite en fonction de la tolérance des patients. Les patientsdoivent être maintenus à la dose maximale tolérée de tolvaptan.

Le but de la titration est de bloquer l'activité de la vasopressine auniveau du récepteur V2 rénal de façon aussi complète et constante quepossible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique4.4). Des mesures de l'osmolalité urinaire sont recommandées pour suivrel’adéquation de l'inhibition de la vasopressine. Une surveillance périodiquede l’osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul del’osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagée poursurveiller le risque de déshydratation secondaire à l’effet aquarétique dutolvaptan en cas d’apport insuffisant en eau chez un patient.

La sécurité et l’efficacité du tolvaptan dans la MRC de stade 5 n’ontpas été établies ; le traitement par tolvaptan doit donc être interrompu sila MRC évolue vers une insuffisance rénale de stade 5 (voirrubrique 4.4).

Le traitement doit être interrompu si la capacité à boire ou l’accès àl’eau est limité (voir rubrique 4.4). Le tolvaptan ne doit pas être prisavec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5). Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux enquantités suffisantes (voir rubrique 4.4).

Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs puissantsdu CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique4.5), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit :

Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs modérésdu CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A, les doses detolvaptan doivent être réduites comme suit :

Des diminutions supplémentaires doivent être envisagées si les patients netolèrent pas les doses réduites de tolvaptan.

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques de tolvaptan ne sont pas modifiées chez lessujets âgés. Des données limitées de sécurité et d’efficacité dutolvaptan chez les patients atteints de PKRAD âgés de plus de 55 ans sontdisponibles (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie (voirrubrique 4.3).

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale. Aucune étude clinique n’a étéréalisée chez des patients présentant un débit de filtration glomérulaire< 10 mL/min ou chez les patients dialysés. Le risque d’atteintehépatique chez les patients, présentant une diminution sévère de la fonctionrénale (c’est-à-dire un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]< 20), peut être augmenté. Ces patients doivent être étroitementsur­veillés pour détecter une hépatotoxicité. Les données chez les patientsatteints de MRC de stade 4 précoce sont plus limitées que chez ceux de stade1, 2 ou 3 (voir rubrique 5.1). Des données limitées sont disponibles chez lespatients atteints de MRC de stade 4 tardif (DFGe < 25 mL/min/1,7­3 m2).Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints de MRC de stade5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance­rénale évolue vers une MRC de stade 5 (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, lesbénéfices et les risques du traitement par TOLVAPTAN TEVA doivent êtreévalués avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés etles enzymes hépatiques doivent être suivies de façon régulière (voirrubrique 4.4).

Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant uneaugmentation des enzymes hépatiques et/ou des signes ou symptômes d’atteintehépatique avant l’initiation du traitement et répondant aux critèresd’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère ou modérée (classes A et B deChild-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et lesadolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’estdisponible. Le tolvaptan n’est pas recommandé dans la populationpédi­atrique.

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec unverre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, à la benzazépine ou aux dérivés de labenzazépine (voir rubrique 4.4)

· Augmentation des enzymes hépatiques et/ou signes ou symptômesd’atteinte hépatique avant l’initiation du traitement et répondant auxcritères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique 4.4)

· Anurie

· Déplétion volémique

· Hypernatrémie

· Patients qui ne peuvent pas ressentir la soif ou satisfaire leur soif

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des tauxsanguins d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase (ALATet ASAT), avec des cas peu fréquents d’augmentations concomitantes de labilirubine totale (BT).

Depuis la commercialisation du tolvaptan chez des patients atteints de PKRAD,une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique aété rapportée.

Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez despatients atteints de PKRAD, l’atteinte hépatocellulaire (correspondant à desaugmentations de l’ALAT > 3 × LSN) est apparue dans les 3 à 14 moisaprès l’initiation du traitement et ces augmentations ont été réversiblesavec les taux d’ALAT revenant à des valeurs < 3 × LSN en 1 à 4 mois.Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles aprèsl’arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un risque potentield’atteinte hépatique importante. Des modifications similaires, avecd’autres médicaments, ont été associées à un risque potentiel de causerdes lésions hépatiques irréversibles pouvant engager le pronostic vital (voirrubrique 4.8).

Les médecins prescripteurs doivent se conformer scrupuleusement aux mesuresde sécurité exigées ci-dessous.

Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perted’eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique 4.8).Les patients doivent donc avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquidesaqueux) et être capables d’en boire en quantités suffisantes (voir rubrique4.2). Il faut recommander aux patients de boire de l’eau ou d’autresliquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soifexcessive ou une déshydratation.

En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant lecoucher, qu’ils aient soif ou non, et boire à nouveau la nuit à chaqueépisode de nycturie.

Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant dutolvaptan car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation­sévère constituant un facteur de risque d’insuffisance rénale. Unesurveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réductionprogres­sive du poids corporel peut être un signe précoce de déshydratation­progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre desmesures appropriées qui peuvent inclure la nécessité d’interrompre letraitement ou de réduire la posologie du tolvaptan et d’augmenter l’apporthydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant demaladies nuisant à un apport hydrique approprié ou présentant un risque accrude perte d’eau, par exemple en cas de vomissements ou de diarrhée.

La diurèse doit être assurée. Les patients présentant une obstructionpar­tielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’unehypertrophie de la prostate ou de troubles de la miction, sont exposés à unrisque plus important de rétention urinaire aiguë.

Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients.L’ad­ministration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquerune déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique 4.8) ; letolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypernatrémie(voir rubrique 4.3). Par conséquent, la créatinine sérique, les électrolyteset les symptômes de déséquilibre électrolytique (par exemple : vertiges,évanou­issement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable,hype­rréflexie, convulsions, coma) doivent être évalués avant et aprèsl’initiation du traitement par le tolvaptan afin de déceler toutedéshydratation éventuelle.

Lors d’un traitement à long terme, les électrolytes doivent êtresurveillés au moins tous les trois mois.

Les anomalies de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent êtrecorrigées avant l’initiation du traitement par tolvaptan.

Depuis sa commercialisation, de très rares cas d’anaphylaxie (incluantchoc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportésaprès l’administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu aprèsla première administration de tolvaptan. Les patients doivent êtreétroitement surveillés pendant le traitement. Les patients présentant unehypersensibilité connue à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine(par exemple, le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fenoldopam ou lamirtazapine) sont susceptibles de présenter une réaction d'hypersensibi­litéau tolvaptan (voir rubrique 4.3).

En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiquesgraves, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée etun traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité étant unecontre-indication (voir rubrique 4.3), le traitement ne doit jamais être reprisaprès une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiquesgraves.

Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par exemple,supérieure à 300 mg/dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cetétat pathologique doit être exclu avant et pendant le traitement par letolvaptan.

Le tolvaptan peut causer une hyperglycémie (voir rubrique 4.8). Parconséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent êtretraités avec prudence. Ceci s’applique en particulier aux patientsprésentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.

La diminution de la clairance rénale de l’acide urique est un effet connudu tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebomenée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation del’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à10 mg/dL) a été rapportée plus fréquemment chez les patients du groupetolvaptan (6,2 %) que chez ceux du groupe placebo (1,7 %). Des effetsindésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez lespatients traités par tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevantun placebo (7/483 ; 1,4 %). En outre, une augmentation de l’utilisation­d’allopurinol et d’autres médicaments employés pour traiter la goutte aété observée dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo.Les effets sur l’uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques­rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan surl’osmolalité urinaire et peuvent être cliniquement significatifs­.Néanmoins, les événements d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutteétaient sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dansl’étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les taux d’acideurique doivent être évalués avant l’initiation du traitement par TOLVAPTANTEVA et, si nécessaire, pendant le traitement, en fonction des symptômes.

Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur laPKRAD lors de l’initiation du traitement par tolvaptan.

Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité de TOLVAPTANTEVA chez les patients atteints de MRC en fin de stade 4 (DFGe <25 mL/min/1,73 m2) sont limitées. On ne dispose d’aucune donnée pour lespatients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit êtreinterrompu si l’insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5.

TOLVAPTAN TEVA contient du lactose comme excipient. Les patients présentantune intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

TOLVAPTAN TEVA 15 mg, comprimé

Ce médicament contient 0,65 mg d'alcool (éthanol) par comprimé,équivalant à 1 % p/p ou 1,25 % v/p. La quantité contenue dans les 15 mg dece médicament équivaut à moins de 1 mL de bière ou 1 mL de vin.

TOLVAPTAN TEVA 45 mg, comprimé

Ce médicament contient 1,95 mg d'alcool (éthanol) par comprimé,équivalant à 1 % p/p ou 1,25 % v/p. La quantité contenue dans les 45 mg dece médicament équivaut à moins de 1 mL de bière ou 1 mL de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est passusceptible d'entraîner d'effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteursmodérés du CYP3A (par exemple, amprénavir, aprépitant, atazanavir,ci­profloxacine, crizotinib, darunavir/rito­navir, diltiazem, érythromycine,flu­conazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissantsdu CYP3A (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromyci­ne)augmente l’exposition au tolvaptan. L’administration concomitante detolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % del’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps(ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale(Cmax) observée du tolvaptan.

L’administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole, un inhibiteurmodéré du CYP3A, a entraîné une augmentation de 200 % de l’ASC et de80 % de la Cmax du tolvapan.

L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, uninhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximalesde tolvaptan (Cmax).

Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patientsprenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir rubrique 4.2). Lespatients qui prennent des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doiventêtre traités avec prudence, en particulier lorsque la fréquenced’ad­ministration des inhibiteurs est supérieure à une fois par jour.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurspuissants du CYP3A (par exemple, rifampicine) diminue l’exposition autolvaptan et son efficacité. L’administration concomitante de tolvaptan et derifampicine diminue la Cmax et l’ASC du tolvaptan d’environ 85 %. Parconséquent, l’administration concomitante de tolvaptan et d’inducteurspu­issants du CYP3A (par exemple, rifampicine, rifabutine, rifapentine,phé­nytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.

Administration concomitante avec des médicaments augmentant lanatrémie

Il n’existe pas de données d’études cliniques contrôlées concernantl’ad­ministration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques dechlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicamentsau­gmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodiumtels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicamentsutilisés dans le traitement de la dyspepsie qui contiennent du sodium peuventégalement augmenter la natrémie. L’administration concomitante de tolvaptanet de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risqued’hyper­natrémie (voir rubrique 4.4) et n’est donc pas recommandée.

Diurétiques

Le tolvaptan n’a pas fait l’objet d’études approfondies en associationaux diurétiques dans la PKRAD. Malgré l’absence apparente d’effetsynergique ou additif lié à une utilisation concomitante de tolvaptan avec lesdiurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classed’agent peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteurde risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation oud’insuffisance rénale manifeste, des mesures appropriées doivent êtreprises telles que l’interruption ou la diminution des doses de tolvaptan et/oude diurétiques et l’augmentation de l’apport hydrique. Les autres causespotentielles d’insuffisance rénale ou de déshydratation doivent êtreévaluées et prises en charge.

Substrats du CYP3A

Chez les volontaires sains, le tolvaptan, substrat du CYP3A, n’a pas eud’effet sur les concentrations plasmatiques de certains autres substrats duCYP3A (par exemple, warfarine ou amiodarone). Le tolvaptan a multiplié par1,3 à 1,5 les concentrations plasmatiques de lovastatine. Bien que cetteaugmentation ne soit pas cliniquement significative, elle indique que letolvaptan peut potentiellement augmenter l’exposition aux substrats duCYP3A4.

Substrats des transporteurs

Substrats de la glycoprotéine P : les études in vitro indiquent que letolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de laglycoprotéine P.

Les concentrations de la digoxine à l’état d’équilibre ont étéaugmentées après administration concomitante de doses quotidiennes répétéesde 60 mg de tolvaptan (multiplication par 1,3 de la concentration plasmatiquemaximale observée [Cmax] et par 1,2 de l’aire sous la courbe de laconcentration plasmatique en fonction du temps entre 2 administrati­ons[ASCτ]). Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de laglycoprotéine P à marge thérapeutique étroite (par exemple, dabigatran)doivent donc être traités avec prudence et surveillés afin de rechercherd’é­ventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.

OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1 : les études in vitro indiquent que le tolvaptanou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber lestransporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1. L’administration concomitante detolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, aaugmenté la Cmax et l’ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %,respecti­vement. Si des substrats de la BCRP (par exemple, sulfasalazine) sontco-administrés avec du tolvaptan, les patients doivent être traités avecprudence et surveillés pour détecter les effets majorés de cesmédicaments.

L’administration de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1) ou defurosémide (substrat de l’OAT3) à des sujets sains présentant desconcentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique(in­hibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3) n’a pas modifié de manièresignifi­cative la pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du furosémide. Lesstatines couramment utilisées dans l’étude pivot de phase III du tolvaptan(par exemple, rosuvastatine et pitavastatine) sont des substrats de l’OATP1B1ou de l’OATP1B3. Aucune différence dans le profil des événementsindé­sirables n’a cependant été observée dans l’étude pivot de phase IIIdu tolvaptan dans la PKRAD.

Si des substrats de l’OCT1 (par exemple, metformine) sont co-administrésavec du tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence etsurveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.

Médicament(s) antihypertenseur(s) diurétique(s) ou non

La pression artérielle en position debout n’a pas été mesurée enroutine dans les études sur la PKRAD. Par conséquent, un risqued’hypotension orthostatique due à une interaction pharmacodynamique avec letolvaptan ne peut être exclu.

Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine

En plus de son effet sur l’aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber lesrécepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération desfacteurs de coagulation (par exemple, facteur de von Willebrand) à partir descellules endothéliales. Par conséquent, en cas d’administration concomitanteavec le tolvaptan, l’effet d’analogues de la vasopressine tels que ladesmopressine peut être diminué chez les patients traités par ce typed’analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies. L’administrationde TOLVAPTAN TEVA avec des analogues de la vasopressine n’est pasrecommandée.

Tabac et alcool

Les données relatives aux antécédents de tabagisme ou de consommationd’al­cool durant les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminerles effets possibles du tabac ou de l’alcool sur l’efficacité et lasécurité du traitement par tolvaptan dans la PKRAD.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études effectuéeschez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). TOLVAPTAN TEVA n’est pas recommandé chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de contraception.

TOLVAPTAN TEVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel. Lesétudes menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptandans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. TOLVAPTANTEVA est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tolvaptan a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules oul’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, uneasthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et attendus sur leplan pharmacodynamique sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie,qui surviennent chez environ 55 %, 38 %, 29 % et 23 % des patients,respec­tivement. Le tolvaptan a par ailleurs été associé à des augmentationsi­diosyncrasiqu­es des taux sanguins d’alanine aminotransférase (ALAT, 4,4 %)et d’aspartate aminotransférase (ASAT, 3,1 %), avec de rares casd’augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT, 0,2 %).

L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement partolvaptan est présentée ci-dessous sous forme de tableau. Le tableau est basésur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/oul’utilisation après commercialisation.

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmesd’organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissantde gravité.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisationaprès commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu’ils sont issusde rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effetsindésirables est qualifiée d’« indéterminée ».

1 observée pendant la surveillance post-commercialisation du tolvaptan dansl’indication PKRAD. Une transplantation hépatique a été nécessaire.

Résultats de laboratoire

Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez despatients atteints de PKRAD, une augmentation (> 3 × limite supérieure dela normale [LSN]) de l’ALAT a été observée chez 4,4 % des patients(42/958) du groupe tolvaptan et chez 1,0 % des patients (5/484) du groupeplacebo, tandis qu’une augmentation (> 3 × LSN) de l’ASAT a étéobservée chez 3,1 % des patients (30/958) du groupe tolvaptan et 0,8 % despatients (4/484) du groupe placebo. Deux (2/957, 0,2 %) de ces patients dugroupe tolvaptan, ainsi qu’un troisième patient d’une étude d’extensionen ouvert, ont présenté des augmentations des enzymes hépatiques (> 3 ×LSN) avec des augmentations concomitantes de la BT (> 2 × LSN).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (4 fois la dosequotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu’à300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans lesétudes menées chez des volontaires sains. Il n’existe pas d’antidotespé­cifique en cas d’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce queles signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effetpharmaco­logique excessif : augmentation de la natrémie, polyurie, soif etdéshydratati­on/hypovolémi­e.

Il n’a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien aprèsl’adminis­tration de doses orales uniques de 2 000 mg/kg (dose maximalepossible). Une dose orale unique de 2 000 mg/kg a été mortelle chez lasouris. Les symptômes de toxicité chez la souris incluaient une diminution del’activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et unehypothermie.

En cas de suspicion d’un surdosage de tolvaptan, une évaluation des signesvitaux, un ionogramme, un ECG et un bilan liquidien sont recommandés. Un apporten eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit êtrepoursuivi jusqu’à diminution de l’aquarèse. La dialyse peut s’avérerinefficace pour éliminer le tolvaptan en raison de sa forte affinité pour lesprotéines plasmatiques humaines (> 98 %).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Diurétiques, Antagonistes de lavasopressine, code ATC : C03XA01.

Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine bloquant spécifiquementla liaison de l’arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des partiesdistales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humainest 1,8 fois supérieure à celle de l’AVP endogène.

Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été établis chez desvolontaires sains et chez des patients atteints de PKRAD présentant une MRC destade 1 à 4. Les effets sur la clairance de l’eau libre et le volumeurinaire sont démontrés pour tous les stades de MRC. Des effets plus faiblessont observés aux stades plus avancés, ce qui concorde avec la diminution dunombre de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions de courte durée duvolume rénal total moyen ont également été observées après 3 semaines detraitement pour tous les stades de MRC ; elles allaient de −4,6 % pour la MRCde stade 1 à −1,9 % pour la MRC de stade 4.

Le programme clinique de développement des comprimés de tolvaptan pour letraitement de la PKRAD repose principalement sur une étude pivot de phase III,internationale, randomisée, contrôlée versus placebo dans laquelle lasécurité et l’efficacité à long terme des schémas posologiques à dosesfractionnées orales de tolvaptan (oscillant entre 60 mg/jour et 120 mg/jour)étaient comparées à un placebo chez 1 445 patients adultes atteints dePKRAD. Au total, 14 études cliniques portant sur le tolvaptan ont étémenées dans le monde pour étayer l’indication de PKRAD, dont 8 études auxÉtats-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée ainsi que l’étudepivot internationale de phase III.

L’étude pivot de phase III (TEMPO 3:4, 156–04–251) a inclus despatients provenant de 129 centres d’Amérique, du Japon, d’Europe etd’autres pays. L’objectif principal de cette étude était d’évaluerl’ef­ficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD sur le taux devariation (normalisé sous forme de pourcentage, %) du volume rénal total (VRT)chez les patients du groupe tolvaptan versus celui des patients du groupeplacebo. Dans cette étude, un total de 1 445 patients adultes (âgés de18 ans à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes de progressionrapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, VRT ≥ 750 mL, clairanceestimée de la créatinine ≥ 60 mL/min) ont été randomisés selon unrapport 2:1 pour recevoir du tolvaptan ou un placebo. Les patients étaienttraités pendant une durée maximale de trois ans.

Les groupes tolvaptan (n = 961) et placebo (n = 484) étaient similaires entermes de sexe et l’âge moyen était de 39 ans. Les critères d’inclusionper­mettaient de sélectionner les patients qui, à l’inclusion, présentaientdes signes de maladie débutante en progression. À l’inclusion, le débit defiltration glomérulaire estimé (DFGe) moyen des patients était de82 mL/min/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration ;CKD-EPI), 79 % présentaient une hypertension et le VRT moyen était de1 692 mL (972 mL/m après ajustement en fonction de la taille). Environ 35 %des patients présentaient une MRC de stade 1, 48 % une MRC de stade 2 et17 % une MRC de stade 3 (DGFeCKD-EPI). Bien que ces critères aient étéutiles pour inclure dans l’étude des patients dont la maladie progressaitra­pidement, les analyses en sous-groupes basées sur les critères destratification (âge, VRT, DFG, albuminurie, hypertension) indiquaient que laprésence de tels facteurs de risques à un jeune âge est plus prédictive dela progression rapide de la maladie.

Les résultats du critère principal d’évaluation, c’est-à-dire le tauxde variation du VRT chez les patients randomisés pour recevoir du tolvaptan(normalisé sous forme de pourcentage, %) par rapport au taux de variation chezles patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Letaux d’augmentation du VRT sur 3 ans était significativement plus faiblechez les patients traités par tolvaptan que chez ceux recevant un placebo :2,80 % par an contre 5,51 % par an, respectivement (rapport des moyennesgéomé­triques 0,974 ; IC à 95 % 0,969 à 0,980 ; p < 0,0001).

Les critères secondaires d’évaluation prédéfinis ont été analysés defaçon séquentielle. Le principal critère d’évaluation secondaire composite(pro­gression de la PKRAD) était le délai de survenue de plusieurs événementsde progression clinique :

1) Dégradation de la fonction rénale (définie comme une réductionpersis­tante [reproduite sur au moins deux semaines] de 25 % de la réciproquedu taux de créatinine sérique pendant le traitement [entre la fin de latitration et la dernière visite réalisée au cours du traitement])

2) Douleur rénale cliniquement significative (définie comme nécessitant unarrêt de travail, des antalgiques de dernier recours, des narcotiques etanti-nociceptifs, des interventions radiologiques ou chirurgicales)

3) Aggravation d’une hypertension

4) Aggravation d’une albuminurie

Le taux relatif d’événements liés à la PKRAD a diminué de 13,5 % chezles patients traités par tolvaptan (risque relatif : 0,87 ; IC à 95 % :0,78 à 0,97 ; p = 0,0095).

Le résultat du principal critère d’évaluation secondaire composite estessentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonctionrénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. Les événementsliés à la fonction rénale étaient inférieurs de 61,4 % avec tolvaptancomparé au placebo (risque relatif : 0,39 ; IC à 95 % : 0,26 à 0,57 ; p< 0,0001), tandis que les événements liés à une douleur rénale étaientinférieurs de 35,8 % chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif: 0,64 ; IC à 95 % : 0,47 à 0,89 ; p = 0,007). En revanche, il n’a pasété observé d’effet du tolvaptan sur la progression de l’hypertension oude l’albuminurie.

871 sujets ayant terminé TEMPO 3:4 ont été inclus dans l’étuded'extension en ouvert TEMPO 4:4 qui s’est déroulée dans 106 centres et13 pays. Cette étude a évalué les effets du tolvaptan sur la sécurité, leVRT et le DFGe en comparant des sujets ayant reçu le traitement actif pendant5 ans (sujets traités précocement) et des sujets sous placebo pendant 3 ans,puis sous traitement actif pendant 2 ans (sujets traités tardivement).

Le critère primaire d’évaluation relatif au VRT n’a pas montré, à5 ans, de différence statistiquement significative (p = 0,3580) au seuilprédéterminé de significativité statistique entre les 2 groupes (−1,7 %): sujets traités précocement et sujets traités tardivement. Les pentes decroissance du VRT des deux groupes ont été ralenties, par rapport au placebodurant les 3 premières années, suggérant que les sujets traitésprécocement par le tolvaptan comme les sujets traités tardivement en ontbénéficié de la même manière.

Un critère d’évaluation secondaire testant la persistance des effetspositifs sur la fonction rénale a montré que la conservation de l’effetbénéfique sur le DFGe observée à l’issue de l’étude pivot TEMPO 3:4(3,01 à 3,34 mL/min/1,73 m2 aux visites de suivi 1 et 2) pouvait êtrepréservée durant le traitement en ouvert. Cette différence a été maintenuedans l’analyse « Mixed effect Model Repeat Measurement » (MMRM)pré-spécifiée (3,15 mL/min/­1,73 m2, IC à 95 % : 1,462 à 4,836, p =0,0003) et dans des analyses de sensibilité avec les projections des valeurs deDFGe à l’inclusion (2,64 mL/min/­1,73 m2, IC à 95 % : 0,672 à 4,603, p= 0,0086). Ces données suggèrent que le tolvaptan peut ralentir la vitesse dudéclin de la fonction rénale et que ces bénéfices persistent pendant toutela durée du traitement.

À ce jour, il n’existe pas de données disponibles indiquant si letraitement au long cours par tolvaptan continue à ralentir le déclin de lafonction rénale et a un impact sur l’évolution clinique de la PKRAD,notamment en retardant l’apparition d’une insuffisance rénaleterminale.

Le génotypage a été réalisé chez la majorité des patients entrant dansl’étude d’extension en ouvert (TEMPO 4:4) pour les gènes PKD1 et PKD2 maisles résultats ne sont pas encore connus.

Après deux années supplémentaires de traitement par tolvaptan, soit untotal de 5 ans sous traitement au tolvaptan, aucun nouveau signal de sécuritén’a été identifié.

L’essai 156–13–210, multicentrique, international, en double aveugle,de phase III, à retrait randomisé et contrôlé contre placebo, a comparél'efficacité et la sécurité du tolvaptan (45 mg/jour à 120 mg/jour) parrapport à un placebo chez des patients en mesure de tolérer le tolvaptanpendant une période de titration et de pré-inclusion de cinq semaines soustolvaptan. L'étude a utilisé un schéma de retrait randomisé pour enrichirl’étude en patients tolérant le tolvaptan pendant une période depré-randomisation en simple aveugle de 5 semaines, consistant en une périodede titration de 2 semaines et une période de pré-inclusion de 3 semaines. Leschéma a été utilisé pour minimiser l'impact des arrêts précoces et desdonnées manquantes sur les critères d'évaluation de l’étude.

Au total, 1 370 patients (âgés de 18 ans à 65 ans) atteints de MRCayant un DFGe compris entre 25 et 65 mL/min/1,73 m2 si âgés de moins de56 ans, ou un DFGe entre 25 et 44 mL/min/1,73 m2, plus une diminution duDFGe > 2,0 mL/min/1,­73 m2/an si âgés de 56 ans à 65 ans, ont étérandomisés pour le tolvaptan (n = 683) ou le placebo (n = 687) et traitéspendant une période de 12 mois.

Pour les sujets randomisés, le DFGe moyen était au départ de41 mL/min/1,73 m2 (CKD-EPI) et le VRT historique, disponible chez 318 sujets(23 %), de 2 026 mL en moyenne. Environ 5 %, 75 % et 20 % avaient un DFGede 60 mL/min/1,73 m2 ou plus (MRC stade 2), ou moins de 60 et plus de30 mL/min/1,73 m2 (MRC stade 3) ou moins de 30 mais supérieur à15 mL/min/1,73 m2 (MRC stade 4), respectivement. La MRC stade 3 peut êtreultérieurement subdivisée en stade 3a, 30 % (DFGe 45 mL/min/1,73 m2 àmoins de 60 mL/min/1,73 m2) et stade 3b, 45 % (DFGe entre 30 et45 mL/min/1,73 m2).

Le critère d'évaluation principal de l'essai était la variation du DFGeentre les valeurs avant traitement (à l’inclusion) et l'évaluationpost-traitement. Chez les patients traités par tolvaptan, la réduction du DFGeétait significativement inférieure à celle des patients ayant reçu leplacebo (p < 0,0001). La différence de traitement de la variation du DFGeobservé dans cette étude est de 1,27 mL/min/1­,73 m2, ce qui représenteune réduction de 35 % de la moyenne des moindres carrés du changement de DFGede –2,34 mL/min/1,73 m2 dans le groupe tolvaptan comparativementà –3,61 mL/min/1,73 m2 dans le groupe placebo, observé sur un an. Leprincipal critère d'évaluation secondaire était une comparaison del'efficacité du traitement par tolvaptan versus placebo concernant laréduction du déclin de la pente du DFGe sur l’année, telle que définie partous les points de mesure dans l'essai. Ces données ont également montré unbénéfice significatif du tolvaptan par rapport au placebo (p < 0,0001).

L'analyse en sous-groupes des critères d'évaluation primaire et secondaire,en fonction du stade de MRC, a mis en évidence que chez les sujets aux stades2, 3a, 3b et au stade 4 précoce (DFGe 25 à 29 mL/min/1,73 m2) àl’inclusion, les effets du traitement par rapport au placebo étaientsimilaires et homogènes.

Une analyse de sous-groupe pré-spécifié a suggéré que le tolvaptan avaitmoins d'effet chez les patients âgés de plus de 55 ans, un petit sous-groupeavec un taux de déclin du DFGe notablement plus lent.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament deréférence contenant du tolvaptan dans un ou plusieurs sous-groupes de lapopulation pédiatrique dans la polykystose rénale (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. Labiodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56 %. L’administrati­onconcomitante de tolvaptan et d’un repas riche en graisses a augmentéjusqu’à 2 fois les concentrations maximales de tolvaptan mais n’a pas eud’effet sur l’ASC. Bien que la pertinence clinique de cette observation nesoit pas connue, il est recommandé de prendre la dose du matin à jeun, afin deminimiser le risque inutile d’augmentation de l’exposition maximale (voirrubrique 4.2).

Après l’administration de doses orales uniques ≥ 300 mg, lesconcentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raisond’une saturation de l’absorption. Le tolvaptan se lie de façon réversible(98 %) aux protéines plasmatiques.

Le tolvaptan est fortement métabolisé dans le foie, presque exclusivementpar le CYP3A. Le tolvaptan est un substrat faible du CYP3A4 et ne semble pasavoir d’activité inhibitrice. Des études in vitro ont montré que letolvaptan n’inhibe pas le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiésdans le plasma, les urines et les selles ; tous, sauf un, étaient égalementméta­bolisés par le CYP3A. Seul le métabolite acide oxobutyrique représenteplus de 10 % de la radioactivité plasmatique totale ; tous les autresmétabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Lesmétabolites du tolvaptan ne contribuent peu ou pas à son effet pharmacologique; tous montrent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d’élimination terminale estd’environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l’étatd’équilibre sont obtenues après la première dose.

Moins de 1 % de la substance active intacte est excrétée sous formeinchangée dans les urines. Des études effectuées avec du tolvaptanradi­omarqué ont montré que 40 % de la radioactivité était retrouvée dansles urines et 59 % dans les selles, où le tolvaptan inchangé représentait32 % de la radioactivité. Le tolvaptan sous forme libre est peu présent dansle plasma (3 %).

Après administration de doses orales uniques, les valeurs de Cmax montrentdes augmentations moins que doses-proportionnelles à des doses comprises entre30 mg et 240 mg, avant d’atteindre un plateau à des doses comprises entre240 mg et 480 mg. L’ASC augmente de façon linéaire.

Après administration de doses répétées de 300 mg une fois par jour,l’exposition au tolvaptan n’a été augmentée que de 6,4 fois par rapportà une dose de 30 mg. L’exposition au tolvaptan (ASC) augmente de façonlinéaire chez les patients souffrant de PKRAD recevant des schémasposologiques à dose fractionnée de 30 mg/jour, 60 mg/jour et120 mg/jour.

Age

L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance dutolvaptan.

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (classesA et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évaluéchez 87 patients présentant des hépatopathies d’étiologies diverses.Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a étéobservée pour les doses comprises entre 5 mg et 60 mg. Les informationsdis­ponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère(classe C de Child-Pugh) sont très limitées.

Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant unœdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et légère oumodérée (classes A et B de Child-Pugh) était respectivement 3,1 fois et2,3 fois plus élevée que chez les volontaires sains.

Insuffisance rénale

Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur des sujetsatteints de PKRAD, les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées quechez les volontaires sains lorsque le DFGe (un paramètre reflétant la fonctionrénale) descendait en dessous de 60 mL/min/1,73 m2. Une diminution duDFGeCKD-EPI de 72,2 à 9,79 (mL/min/1,73 m2) était associée à uneréduction de 32 % de la clairance corporelle totale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité ou cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme. Une tératogénicité a été observée chez des lapins recevant1 000 mg/kg­/jour (2,6 fois l’exposition à la dose maximale recommandéechez l’Homme de 120 mg/jour). Aucun effet tératogène n’a été observéchez le lapin à une dose de 300 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à ladose maximale recommandée chez l’Homme de 120 mg/jour). Dans une étudepéri- et post-natale chez le rat, un retard dans l’ossification et unediminution du poids corporel chez les jeunes rats ont été observés à la dosela plus élevée de 1 000 mg/kg/jour.

Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets chezles parents (diminution de la consommation alimentaire et de la prise de poidscorporel, salivation), mais le tolvaptan n’a pas affecté les capacités dereproduction des mâles et aucun effet sur les fœtus n’a été observé. Chezles femelles, des cycles œstraux anormaux ont été constatés au cours desdeux études.

La dose sans effet néfaste observable (DSENO ou NOAEL) concernant les effetssur la reproduction chez les femelles (100 mg/kg/jour) était environ 4,4 foisl’expo­sition à la dose maximale recommandée chez l’Homme de120 mg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laurilsulfate de sodium, povidone, lactose monohydraté, cellulosemicro­cristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes et plaquettes pour délivrance à l’unité

Feuille thermoformée en PVC/Aclar/PVC et opercule enPapier/PET/A­luminium.

Feuille thermoformée en PVC/Aclar/PVC et opercule en Aluminium.

Feuille thermoformée en OPA/Aluminium/PVC et opercule enPapier/PET/A­luminium.

14 comprimés dans 1 plaquette contenant 7 comprimés de 15 mg et7 comprimés de 45 mg

28 comprimés dans 2 plaquettes contenant 7 comprimés de 15 mg et7 comprimés de 45 mg

56 comprimés dans 4 plaquettes contenant 7 comprimés de 15 mg et7 comprimés de 45 mg

56 × 1 comprimés dans 4 plaquettes pour délivrance à l’unitécontenant 7 × 1 comprimés de 15 mg et 7 × 1 comprimés de 45 mg

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

HAARLEM

2031GA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 052 6 6 : 56 comprimés sous 4 plaquettes (PVC/ACLAR/PVC)con­tenant 7 comprimés de 15 mg et 7 comprimés de 45 mg.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalièrese­mestrielle

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enNEPHROLOGIE

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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