TRAMADOL CRISTERS LP 100 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL CRISTERS LP 100 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........100 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé à libération prolongée, de couleur blanche, de formeronde, biconvexe, portant l’inscription « 100 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient.

La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie.Une dose quotidienne de 400 mg de chlorhydrate de tramadol ne doit pas êtredépassée sauf circonstances cliniques particulières.

Sauf prescription contraire, TRAMADOL CRISTERS LP devra être administrécomme suit :

La dose initiale habituelle est de 50 à 100 mg de chlorhydrate de tramadoldeux fois par jour, matin et soir. Si le niveau d’antalgie est insuffisant, ladose peut être portée à 150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deuxfois par jour (voir rubrique 5.1.).

TRAMADOL CRISTERS LP ne devra en aucun cas être administré pendant unedurée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au longcours de la douleur par TRAMADOL CRISTERS LP est nécessaire, compte tenu de lanature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à unesurveillance soigneuse et régulière (en intercalant, si nécessaire, despauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

TRAMADOL CRISTERS LP n’est pas approprié au traitement des enfants âgésde moins de 12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins des patients.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique,l'é­limination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l'intervallepo­sologique devra être allongé en fonction des besoins des patients. En casd'insuffisance rénale sévère et/ou hépatique sévère, les comprimés àlibération prolongée de TRAMADOL CRISTERS LP ne sont pas recommandés.

Les comprimés ne devront pas être fractionnés ou mâchés et devront êtrepris entiers avec une quantité suffisante de boisson indépendammen­tdes repas.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL CRISTERS LP est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou les autres psychotropes,

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.5),

· chez les patients épileptiques non correctement contrôlés par untraitement,

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TRAMADOL CRISTERS LP devra être utilisé uniquement avec une prudenceparti­culière chez les patients dépendants aux opioïdes, chez les patientsprésentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l’état deconscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonctionrespi­ratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, le produit ne devra être utiliséqu’avec prudence.

L’utilisation concomitante de tramadol et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire du tramadol en même temps que desmédicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d'insuffisance respiratoire, ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9), un risque de dépression respiratoire ne pouvantêtre exclu dans ces situations.

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidiennere­commandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque deconvulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuilépileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités partramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance psychique et physique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez lespatients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, letraitement par TRAMADOL CRISTERS LP ne devra être réalisé que pendant desdurées brèves, sous surveillance médicale stricte.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Le tramadol n’est pas approprié au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de lamorphine.

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous :

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ne pas associer TRAMADOL CRISTERS LP aux inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.3).

Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suiventl'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ontété observées : effet sur le système nerveux central et les fonctionsrespi­ratoire et cardio-vasculaire.

Ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAOet du TRAMADOL CRISTERS LP.

L’administration concomitante de TRAMADOL CRISTERS LP avec d’autresdépresseurs centraux, y compris l’alcool, peut potentialiser les effets surle système nerveux central (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raisond’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel’administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

L’administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed’action du tramadol.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiqueset d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que lebupropion, la mirtazapine et le tetrahydrocan­nabinol).

L’utilisation concomitante du tramadol avec des médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner une toxicitéséroto­ninergique. La présence d’un syndrome sérotoninergique est probablesi l’un des symptômes suivants est observé :

· clonus spontané,

· clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou dediaphorèse,

· tremblement et hyperréflexie,

· hypertonie et température corporelle > 38°C et clonus inductible ouoculaire.

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellemen­td’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de lasévérité des symptômes.

Prendre en compte l’association avec les dérivés de la coumarine (parexemple la warfarine) en raison de l’augmentation de l’INR et del’apparition d’ecchymoses et de saignements importants rapportées chezcertains patients.

D’autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l’érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L’importance clinique d’une telleinteraction n’a pas fait l’objet d’études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'antiémétique antagoniste des récepteurs 5HT3, l’ondansétron anécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pourdes douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et lamortalité néonatale. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence. Letramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuvessuffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l’espèce humaine. TRAMADOL CRISTERS LP ne doit donc pas êtreutilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL CRISTERS LP peutentraîner des effets à type de somnolence, vertige, et peut, par conséquent,diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines. Cette considération s’applique en particulier en casd’association avec l’alcool ou d’autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquents : ≥ 1/10.

Fréquents : ≥1/100 à < 1/10.

Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

Très rares : < 1/10 000.

Fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant pas être estimée àpartir des données disponibles.

Troubles du système immunitaire

Rares : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Troubles cardiaques

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rares : bradycardie.

Investigations

Rares : augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionor­thostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuventsurvenir en particulier après une administration intraveineuse et chez lespatients soumis à un stress physique.

Troubles du système nerveux

Très fréquents : vertiges.

Fréquents : céphalées, somnolence.

Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, troubles del’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares : modification de l’appétit.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Troubles psychiatriques

Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété etcauchemars. On peut également observer après l'administration de TRAMADOLCRISTERS LP différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et lanature varient d'un patient à l’autre (en fonction de la réactivitéindi­viduelle et de la durée du traitement).

Ceci inclut des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation,oc­casionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité(ha­bituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement)et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, lacapacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peutapparaître.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels qu’agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D’autres symptômes ont été très rarement rapportés lors de l’arrêtdu traitement par tramadol incluant : attaque de panique, anxiété sévère,halluci­nations, paresthésies, acouphènes, autres troubles inhabituels du SNC(comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation,pa­ranoïa).

Troubles visuels

Rares : myosis, vision floue, mydriase.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rares : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'aucunerelation de causalité n'ait été établie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : nausées.

Fréquents : vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.

Peu fréquents : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquents : hyperhidrose.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

Troubles musculo-squelettiques

Rares : faiblesse musculaire.

Troubles hépato-biliaires

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles urinaires et rénaux

Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Troubles généraux

Fréquents : asthénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prendre les mesures d’urgence générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse. En cas d'intoxication par des formes orales, l'éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut être utile en cas d'intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë auTRAMADOL CRISTERS LP à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltrationseule n’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres opioïdes, code ATC : N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s’agitd’un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, d, et k,avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D’autres mécanismesqui contribuent aux effets analgésiques du produit, sont l’inhibition de larecapture neuronale de la noradrénaline et l’augmentation de la libérationde la sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d’effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) decelle de la morphine.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans lapopulation pédiatrique (du nouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indicationsétudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurspost-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d’extractionsden­taires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou destraumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter untraitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration o­rale.

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d’aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L’effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de20 %.

Après administration de tramadol à libération prolongée 100 mg, laconcentration plasmatique maximale Cmax de 141 ± 40 ng/ml est atteinte aubout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ± 62 ng/ml est atteinte 4,8 heuresaprès l’administration de tramadol à libération prolongée 200 mg.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

La demi-vie d’élimination t1/2b est de l’ordre de 6 heures,indé­pendamment des modalités d’administration. Elle peut être prolongéed’un facteur d’environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l’homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l’O-déméthylation avecl’acide glucuronique. Seul l’O-desméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l’O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mèred’un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2b (6 volontaires sains) est de7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique àcelle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participantà la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatiquedu tramadol ou de l’un de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètementpar voie rénale. L’excrétion urinaire cumulée est de 90 % de laradioactivité totale de la dose administrée. En cas d’insuffisance­hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez despatients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures(O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême desdemi-vies d’élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures.

Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min),les valeurs observées étaient respectivement de 11 ± 3,2 heures et de16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des valeurs correspondantes de19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire àl’intérieur de l’intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement dans certains cas isolés.Une concentration sérique de 100 à 300 ng/ml est habituellemen­tefficace.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profilspharma­cocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont étéétudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pource groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formationde l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 del’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, les examens hématologiques, biochimiques ethistologiques n’ont montré aucun signe en faveur de modifications liées auprincipe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenuesuniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et unaccroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance desretards de croissance sous forme d’anomalies de l’ossification et desretards à l’ouverture vaginale et oculaire.

La fertilité des animaux mâles et femelles n’a pas été altérée. Chezle lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir dedoses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n’ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissancesac­tuelles, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérigène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l’étude chez la souris, ont été observées uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Cellulose microcristalline, oxyde de polyéthylène, povidone K-30,stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry blanc 03F58750 [hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol 6000, talc].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60 ou 100 comprimés pelliculés à libération prolongée sousplaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 quai gallieni

92150 suresnes

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 493 635 9 9 : 30 comprimés pelliculés à libération prolongéesous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 493 636 5 0 : 60 comprimés pelliculés à libération prolongéesous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 493 637 1 1 : 100 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ETFABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

A.1. Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s)ac­tive(s) d'origine biologique

Sans objet.

A.2. Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libérationdes lots

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lotconcerné doivent figurer sur la notice du médicament.

ZYDUS FRANCE

25 RUE DES PEUPLIERS

ZAC DES HAUTES PATURES – PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Ou

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

ZAC DES SUZOTS

35 RUE DE LA CHAPELLE

63450 SAINT-AMANT-TALLENDE

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SURLE MARCHE

Sans objet.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DUMEDICAMENT

Sans objet

E. OBLIGATION SPECIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION CONCERNANTL’A­UTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE « SOUS CIRCONSTANCESEX­CEPTIONNELLES »

Sans objet

F. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS

Cellulosemicro­cristalline..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....112,25 mg

Oxyde depolyéthylène­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........82,50 mg

PovidoneK-30...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.3,00 mg

Stéarate demagnésium..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2,25 mg

Opadry blanc03F58750*­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........6,00 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Opadry blanc 03F58750* : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol6000, talc.

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