TRAMADOL KRKA LP 200 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL KRKA LP 200 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......200 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : 2,34 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé de couleur rosâtre, rond, biconvexe, portantl’inscrip­tion T3 sur une face. Diamètre du comprimé : environ 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

TRAMADOL KRKA LP est indiqué chez les adultes et les adolescents de plus de12 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient. La dose antalgique efficace la plusfaible doit généralement être utilisée. Une dose quotidienne de 400 mg detramadol ne doit pas être dépassée sauf circonstances cliniquesparti­culières.

Sauf prescription contraire, TRAMADOL KRKA LP devra être administré commesuit :

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

La dose initiale habituelle est de 50 à 100 mg de chlorhydrate de tramadoldeux fois par jour, matin et soir. Si une dose initiale inférieure à 100 mgest nécessaire, un produit alternatif contenant du chlorhydrate de tramadoldoit être utilisé. Si le niveau d’antalgie est insuffisant, la dose peutêtre portée à 150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deux fois parjour (voir rubrique 5.1).

Enfants

TRAMADOL KRKA LP n’est pas approprié au traitement des enfants âgés demoins de 12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatique ourénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins des patients.

Patients avec insuffisance rénale, sous dialyse et atteinte hépatique

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et/ou hépatique,l’é­limination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l’intervallepo­sologique devra être allongé en fonction des besoins des patients. En casd’insuffisance rénale sévère et/ou hépatique sévère, les comprimés àlibération prolongée de TRAMADOL KRKA LP ne sont pas recommandés.

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris entiers, sans être fractionnés oumâchés, avec une quantité suffisante de boisson indépendammen­tdes repas.

Durée du traitement

Le tramadol ne devra en aucun cas être administré pendant une duréesupérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours dela douleur par le tramadol est nécessaire, compte tenu de la nature et de lasévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillanceso­igneuse et régulière (en intercalant, si nécessaire, des pausesthérape­utiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite dutraitement est nécessaire.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL KRKA LP est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou les autres psychotropes,

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.5),

· chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement,

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le tramadol devra être utilisé uniquement avec une prudence particulièrechez les patients dépendant des opioïdes, chez les patients présentant untraumatisme crânien, un choc, une altération de l’état de conscience sanscause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou uneaugmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, le tramadol ne devra êtreutilisé qu’avec prudence.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidiennere­commandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque deconvulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuilépileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités partramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9), un risque de dépression respiratoire ne pouvantêtre exclu dans ces situations.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance psychique et physique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez lespatients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, letraitement par tramadol ne devra être réalisé que pendant des duréesbrèves, sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas approprié au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de lamorphine.

L’utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou produits apparentés peut entrainer une sédation,une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques,la prescription concomitante avec des médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire du tramadol en même temps que desmédicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée etla durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cetégard, il est fortement recommandé de sensibiliser le patient et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ne pas associer le tramadol aux inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.3).

Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suiventl'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ontété observées : effet sur le système nerveux central et les fonctionsrespi­ratoire et cardio-vasculaire. Ces interactions ne peuvent pas être exclueslors de l'utilisation des IMAO et de TRAMADOL KRKA LP.

L’administration concomitante de tramadol avec d’autres dépresseurscen­traux, y compris l’alcool, peut potentialiser les effets sur le systèmenerveux central (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel’administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes. L’administration simultanée ou antérieure de carbamazépine(in­ducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir ladurée d’action du tramadol.

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou produits apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison de lamajoration des effets dépresseurs du système nerveux central. Les doses et ladurée du traitement concomitant doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiqueset d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que lebupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocan­nabinol).

L’utilisation concomitante du tramadol avec des médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entrainer unsyndromeséro­toninergique, une affection potentiellement mortelle (voirrubriques 4.4 et 4.8).

Prendre en compte l’association avec les dérivés de la coumarine (parexemple la warfarine) en raison de l’augmentation de l’INR et del’apparition d’ecchymoses et de saignements importants rapportées chezcertains patients.

D’autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l’érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L’importance clinique d’une telleinteraction n’a pas fait l’objet d’études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d’études, l’utilisation en pré oupost-opératoire de l’antiémétique antagoniste des récepteurs 5HT3,l’ondansétron, a nécessité l’augmentation des doses de tramadol chez lespatients traités pour des douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et lamortalité néonatale. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On nedispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi dutramadol pendant la grossesse dans l’espèce humaine. Le tramadol ne doit doncpas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entrainer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Les études après commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, le tramadol peut entraîner deseffets de type somnolence, vertige, et peut par conséquent diminuer lesréactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cetteconsidération s’applique en particulier en cas d’association avecl’alcool ou d’autres psychotropes.

Ce médicament peut altérer les fonctions cognitives et affecter lacapacité des patients à conduire.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit :

· Très fréquents : ≥ 1/10

· Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquents : ≥1/1 à < 1/100

· Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rares : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant pas être estimée àpartir des données disponibles.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges, qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire. Le syndrome sérotoninergique aégalement été rapporté.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë parTRAMADOL KRKA LP à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltrationseule n’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes antalgiques, code ATC :N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s’agitd’un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ,avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D’autres mécanismesqui contribuent aux effets analgésiques du produit, sont l’inhibition de larecapture neuronale de la noradrénaline et l’augmentation de la libérationde la sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d’effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) decelle de la morphine.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans lapopulation pédiatrique (du nouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indicationsétudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurspost-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d’extractionsden­taires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou destraumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter untraitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % du chlorhydrate de tramadol est absorbé après administratio­norale. La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d’aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L’effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Après administration de 100 mg de chlorhydrate de tramadol en comprimés àlibération prolongée, la concentration plasmatique maximale Cmax de 141 ±40 ng/mL est atteinte au bout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ± 62 ng/mL estatteinte 4,8 heures après l’administration de 200 mg de chlorhydrate detramadol en comprimés à libération prolongée.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de20 %.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-déméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

Chez l’homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l’O-déméthylation avecl’acide glucuronique. Seul l’O-déméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l’O-déméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mèred’un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique àcelle du tramadol.

L’inhibition de l’un des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant àla biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique dutramadol ou de l’un de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètementpar voie rénale. L’excrétion urinaire cumulée est de 90 % de laradioactivité totale de la dose administrée. La demi-vie d’éliminationt1/2β est de l’ordre de 6 heures, indépendamment des modalitésd’ad­ministration. Elle peut être prolongée d’un facteur d’environ1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans. En cas d’insuffisance­hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez despatients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures(O-déméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême desdemi-vies d’élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chezles insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 mL/min), lesvaleurs observées étaient respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ±3 heures, avec dans un cas extrême des valeurs correspondantes de 19,5 heureset de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire àl’intérieur de l’intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement dans certains cas isolés.Une concentration sérique de 100 à 300 ng/mL est habituellemen­tefficace.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-déméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profilspharma­cocinétiques du tramadol et de l’O-déméthyltramadol ont étéétudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pource groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formationde l’O-déméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 del’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-déméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, les examens hématologiques, biochimiques ethistologiques n’ont montré aucun signe en faveur de modifications liées auprincipe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenuesuniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et unaccroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance desretards de croissance sous forme d’anomalies de l’ossification et desretards à l’ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâlesn’a pas été altérée. Après administration de fortes doses (à partir de50 mg/kg/jour) une réduction du taux de gestation a été observée chez lesfemelles. Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez lesmères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans ladescendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n’ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissancesac­tuelles, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liées au principe actif n’aété rapportée. Dans l’étude chez la souris, ont été observées uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), macrogol,tria­cétine, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/film PVDC blanc<em>papier thermosoudé/fe­uilled’alumini­um) avec sécurité enfants : 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90,100 comprimés à libération prolongée, dans une boîte.</em>

Plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/film PVDC blancpapierther­mosoudé/feuille d’aluminium) avec sécurité enfants : 10 × 1,20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 100 × 1comprimés à libération prolongée, dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8500 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 649 7 6 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/film PVDCblanc<em>papier thermosoudé/feuille d’aluminium) avec sécuritéenfant, boîte de 30</em>

· 34009 301 649 8 3 : Comprimé pelliculé sous plaquette prédécoupéeunitaire (PVC/film PVDC blancpapier thermosoudé/feuille d’aluminium) avecsécurité enfant, boîte de 30

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

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