TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP 100 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP 100 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....100 mg

Sous forme de chlorhydrate de tramadol

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP 100 mg, comprimé à libération prolongée seprésente sous forme de comprimés blanc cassé, ronds, biconvexes et de 9,1 mmde diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient.

La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement êtrechoisie.

Sauf prescription contraire, TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP, comprimé àlibération prolongée devra être administré comme suit :

Adultes et adolescents de plus de 12 ans :

La dose initiale habituelle est de 50–100 mg de chlorhydrate de tramadoldeux fois par jour, matin et soir.

Si le niveau d'antalgie est insuffisant, la dose peut être portée à150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deux fois par jour.

Pour des posologies peu compatibles avec ce dosage, d'autres dosages de cemédicament sont disponibles.

Les comprimés à libération prolongée TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP doiventêtre pris entiers avec une quantité suffisante d'eau, sans être fractionnés,ni croqués, indépendamment des repas.

Une dose quotidienne de 400 mg de principe actif ne doit pas êtredépassée sauf circonstances cliniques particulières.

TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne devra en aucun cas être administré pendantune durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au longcours de la douleur par tramadol est nécessaire, compte tenu de la nature et dela sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillanceso­igneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pausesthérape­utiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite dutraitement est nécessaire.

Population pédiatrique

TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne convient pas aux enfants de moins de12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de 75 ans ou moins, ne présentant pas de manifestation­scliniques d’insuffisance hépatique ou rénale. Chez les patients âgés deplus de 75 ans, l'élimination du produit peut être retardée. C'est pourquoil'inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale, dialyse et insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale et/ou hépatique,l’é­limination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l’intervallepo­sologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins dupatient.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP, comprimé à libération prolongée estcontre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1;

· lors des intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, lesantalgiques, les opioïdes ou les psychotropes;

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.5);

· chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement ;

· dans le traitement du sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP devra être utilisé avec une prudenceparti­culière chez les patients dépendants des opioïdes et chez les patientsprésentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altération del'état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de lafonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, ce médicament ne devra êtreutilisé qu’avec prudence.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement depatients souffrant d'insuffisance respiratoire, ou traités simultanément pardépresseurs centraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée estlargement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoirene peut être exclu dans ces situations.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Une augmentation du risque de convulsions est possiblesi les doses de tramadol dépassent la dose maximum quotidienne recommandée(400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chezles patients prenant d'autres médicaments qui abaissent le seuil épileptogène(voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles deprésenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas denécessité absolue.

Une tolérance ainsi qu’une dépendance psychique et physique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez lespatients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, letraitement par TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne devra être réalisé que pendantdes durées brèves, sous surveillance médicale stricte.

TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP n'est pas approprié au traitement desubstitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bienqu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes desevrage de la morphine.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou des médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sédatifs commeles benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut se traduire par unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour qui aucune option thérapeutique alternativen’est possible.

Si la décision est prise de prescrire du tramadol de façon concomitanteavec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signeset des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, ilest vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afinqu’ils soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous :

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ne pas associer TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP aux inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.3). Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours quisuivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronosticvital ont été observées : effet sur le système nerveux central et lesfonctions respiratoires et cardiovasculaires. Par extrapolation, cesinteractions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO et deTRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP.

L'administration concomitante de TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP avec d'autresdépresseurs centraux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur lesystème nerveux central SNC (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ontmontré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine(in­hibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactionscli­niquement pertinentes.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action.

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’uneffet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie etla durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (parexemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étantdonné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquementêtre réduits dans de telles circonstances.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradréaline (IRSN),des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments(tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol) abaissant leseuil épileptogène.

L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (IRSS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotononine et delanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

La prudence est de rigueur en cas d'association du tramadol avec lesdérivés de la coumarine (p.ex. warfarine) en raison de cas d'augmentation del'INR et d'apparition d'ecchymoses et de saignements importants chez certainspatients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et post-opératoired'on­dansétron, un antagoniste 5-HT3 à action anti-émétique, a nécessitél’au­gmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour douleurspost-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal, utilisant le tramadol, ont montré à des dosestrès élevées des effets sur le développement des organes, l'ossification etla mortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l'espèce humaine.

Par conséquent, TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne doit donc pas être utiliséchez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Il peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LPpeut entraîner des effets tels que somnolence ou vertiges et peut, parconséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et desutilisateurs de machines. Cette considération s'applique en particulier en casd’association avec de l’alcool ou d'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges, qui s'observent chez plus de 10% des patients.

· très fréquent : ≥ 1/10

· fréquent : ≥ 1/100 ; < 1/10

· peu fréquent : ≥ 1/1 000 ; < 1/100

· rare : ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000

· très rare : < 1/10 000

· fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie, hypotension artérielle orthostatique ou collapsuscardi­ovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulieraprès une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rare : bradycardie, augmentation de la pression artérielle.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie

Très fréquent: vertiges.

Fréquent: céphalées, somnolence.

Rare: modifications de l'appétit, paresthésies, tremblements, dépressionres­piratoire, convulsions épileptiformes, contractions musculairesin­volontaires, coordination anormale et syncopes.

Fréquence indéterminée : troubles de la parole, syndromeséroto­ninergique.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

Les convulsions épileptiformes ont été principalement observées aprèsl'adminis­tration de doses élevées de tramadol ou après un traitementcon­comitant par des médicaments susceptibles d'abaisser le seuil convulsif ouqui induisent eux-mêmes des convulsions cérébrales (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Rare: hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété etcauchemars, délire. Suite à l’administration de TRAMADOL MYLAN GENERIQUESLP, des effets secondaires psychiques dont l’intensité et la nature varientd’un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelle et dela durée du traitement) peuvent être observés. Ces effets peuvent inclure destroubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement unedysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution del'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications descapacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacité décisionnelle,trou­bles de la perception). Une dépendance peut apparaître.

Rare: flou visuel, myosis

Fréquence indéterminée : mydriase

Rare : dyspnée

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Fréquence indéterminée : hoquet

Très fréquent: nausées

Fréquent: vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.

Peu fréquent: haut-le-cœur, irritation gastro-intestinale (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhée.

Fréquent: sueurs.

Peu fréquent: réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée,urticaire).

Rare: faiblesse musculaire.

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée après l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Rare: troubles mictionnels (difficultés pour uriner et rétentionurinaire).

Fréquent ; fatigue

Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Des symptômes de sevrage analogues à ceux notés lors d’un sevrage auxopiacés peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D’autressymptômes très rarement rapportés lors de l’arrêt du tramadol comprennent: attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire,déperson­nalisation, déréalisation, paranoïa).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

En principe, lors d'une intoxication par tramadol, des symptômes analoguesà ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes)sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'uncollapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma,de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêtrespira­toire. Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prendre les mesures d'urgence générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes.

L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. Enexpérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur lesconvulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voieintraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut être utilise en cas d’intoxicationpar des quantités exceptionnellement important de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë deTRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP à l'aide d'une hémodialyse ou d'unehémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres opioïdes antalgiques, code ATC :N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ,avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autres mécanismesqui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de larecapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération desérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif.

A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques detramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire.

La motilité gastro-intestinale est également moins affectée.

Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peumarqués. Une puissance du tramadol équivalente à 1/10 à 1/6 de celle de lamorphine a été rapportée.

Les effets d’une administration entérale ou parentérale de tramadol ontété étudiés dans des essais cliniques incluant plus de 2000 patientspé­diatriques âgés de 0 (nouveau-né) à 17 ans. Les indicationsd’an­talgiques étudiées dans ces essais comprenaient le traitement desdouleurs post-chirurgicale (principalement abdominale), des douleurs suite àdes extractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou destraumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter untraitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des doses allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg en dosesmultiples par jour (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadola été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol,à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Ces essaisont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadolétait similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgésde plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration o­rale.

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vdβ = 203 litres ±40). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration de comprimés de 100 mg de tramadol à libérationpro­longée, des concentrations plasmatiques maximales Cmax de 141 ng/ml ±40 sont atteintes au bout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ng/ml ± 62 estatteinte 4,8 heures après l'administration de comprimés de 200 mg detramadol à libération prolongée.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

La demi-vie d'élimination t1/2β est de l'ordre de 6 heures,indé­pendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'unfacteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'Homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avecl'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule mère d'unfacteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique àcelle du tramadol.

L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant àla biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique dutramadol ou de l'un de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètementpar voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de laradioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatiqueou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patientsprésentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 heures± 4,9 (tramadol) et de 18,5 heures ± 9,4 (O-desméthyltramadol) ont étéobservées, avec, dans un cas extrême, des demi-vies d'élimination respectivesde 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de lacréatinine < 5 ml/min), les demi-vies d'élimination étaientrespec­tivement de 11 heures ± 3,2 et de 16,9 heures ± 3, avec, dans un casextrême, des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers.Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellemen­tefficace.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et des doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans ont été généralement similaires àceux observés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel,mais avec une variabilité interindividuelle plus élevée chez les patientsâgés de 8 ans et moins.

Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques dutramadol et de l’O‑desméthyl­tramadol ont été étudiés, mais n'ont pasété entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues desétudes cliniques indiquent que le taux de formation del’O‑desméthyl­tramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adultene seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques ethistologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées auprincipe actif.

Des manifestations neurologiques centrales sont survenues uniquement aprèsdes doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques :agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids.

Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réaction anormale.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et unaccroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance desretards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards àl'ouverture vaginale et oculaire.

La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée.

Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femelles ontprésenté une réduction du taux de gestation.

Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères àpartir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans ladescendance.

On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effetmutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selonl'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme nonmutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentielcarci­nogène du chlorhydrate de tramadol.

L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement dela fréquence des tumeurs, lié au principe actif.

Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquencedes adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissementdose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement destumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques(ac­croissement significatif, mais non dose-dépendant).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté (E341), hydroxypropyl­cellulose(E463), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon en polypropylène: 6 mois après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC transparent/A­luminium) contenues dans des boîtes encarton, en conditionnements de 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 et500 comprimés.

Plaquettes (PVC opaque/Aluminium) avec sécurité enfant, contenues dans desboîtes en carton, en conditionnements de 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120,180 et 500 comprimés.

Flacon en polypropylène muni d'un bouchon de sécurité en polyéthylène,con­tenant 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 et 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 235 9 3: 10 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 381 236 5 4: 20 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 381 237 1 5: 30 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 381 238 8 3: 50 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 381 239 4 4: 60 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 381 240 2 6: 10 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 381 241 9 4: 20 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 381 242 5 5: 30 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 381 243 1 6: 50 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 381 244 8 4: 60 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 381 245 4 5: Flacon en polypropylène de 10 comprimés.

· 34009 381 246 0 6: Flacon en polypropylène de 20 comprimés.

· 34009 381 247 7 4: Flacon en polypropylène de 30 comprimés.

· 34009 381 248 3 5: Flacon en polypropylène de 50 comprimés.

· 34009 381 250 8 5: Flacon en polypropylène de 60 comprimés.

· 34009 571 188 1 5: 90 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 571 189 8 3: 100 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 571 190 6 5: 120 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 571 191 2 6: 180 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 571 192 9 4: 500 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

· 34009 571 193 5 5: 90 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 571 194 1 6: 100 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 571 195 8 4: 120 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 571 196 4 5: 180 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 571 197 0 6: 500 comprimés sous plaquettes (PVCopaque/Alu­minium).

· 34009 571 198 7 4: Flacon en polypropylène de 90 comprimés.

· 34009 571 199 3 5: Flacon en polypropylène de 100 comprimés.

· 34009 571 200 1 6: Flacon en polypropylène de 120 comprimés.

· 34009 571 201 8 4: Flacon en polypropylène de 180 comprimés.

· 34009 571 202 4 5: Flacon en polypropylène de 500 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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