TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....37,50 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........325,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN est indiqué dans le traitement symptomatiquedes douleurs modérées à intenses.

L’utilisation de TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE et L'ADOLESCENT (à partir de 12 ans).

L’utilisation de TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l’intensitéde la douleur et de la sensibilité individuelle du patient.

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL PARACETAMOLEVO­LUGEN. Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction desbesoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de tramadol et2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d’au moins 6 heures.

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN ne doit en aucun cas être administré pluslongtemps qu’il n’est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si lanature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou untraitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit êtreeffectuée (avec des pauses thérapeutiques si possible) pour vérifier si lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGENn’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 12 ans. Le traitementn’est donc pas recommandé dans cette population.

Sujets âgés

La posologie habituelle peut être utilisée bien qu’une augmentation de17 % de la demi-vie d’élimination du tramadol ait été observée chez dessujets sains de plus de 75 ans après administration orale. Chez les patientsde plus de 75 ans, un intervalle minimum de 6 heures entre deux prises estrecommandé en raison de la présence de tramadol.

Insuffisance rénale

En raison de la présence de tramadol, l’usage de TRAMADOL PARACETAMOLEVOLUGEN n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 10 ml/min).

En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre10 et 30 ml/min), l'intervalle entre les prises doit être de 12 heures. Letramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ou hémofiltration,une administration post-dialyse n’est généralement pas nécessaire pourmaintenir l’analgésie.

Insuffisance hépatique

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN ne doit pas être administré en casd’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). En casd’insuffisance hépatique modérée, un allongement de l’intervalle entredeux prises doit être soigneusement envisagé (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec une quantitésuffisante de liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au tramadol, au paracétamol ou à l’un desexcipients (voir rubrique 6.1) de produit.

· Intoxication aiguë par l’alcool, les hypnotiques, les analgésiquescen­traux, les opioïdes ou les psychotropes.

· TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN ne doit pas être administré aux patientsqui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semainespré­cédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans. La dose maximalede 8 comprimés de TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN ne doit pas être dépassée.Afin d’éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent êtreinformés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliserd’autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicamentsdis­ponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.

· TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN n’est pas recommandé en casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).

· TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN ne doit pas être administré en casd’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associésà un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentantune atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d’insuffisance­hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d’un allongementde l’intervalle posologique.

· TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN n’est pas recommandé en casd’insuffisance respiratoire sévère.

· Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien qu’agonistedes opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

· Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patientsprédisposés traités par tramadol et/ou traités par des médicaments pouvantdiminuer le seuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiqu­es,analgésiqu­es centraux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiquescon­trôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter desconvulsions ne devront être traités par TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN qu’encas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez despatients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut êtreaccru lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximalerecom­mandée.

· L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirrubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte.

· TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN doit être utilisé avec prudence chez lespatients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patientsprésentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayantune altération de la conscience d’origine inconnue, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

· Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

· Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes. De rares cas dedépendance et d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

· Dans une étude, l’utilisation de tramadol au cours d’une anesthésiegénérale par enflurane et protoxyde d’azote a favorisé la mémoireperopé­ratoire. Dans l’attente de nouvelles données complémentaires,l’u­tilisation de tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit êtreévitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs.

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B

Manifestations d’excitation centrale évoquant un syndromeséroto­ninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion,voi­re coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par tramadol.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l’efficacité et de la durée d’action en raisonde la diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

+ Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ayant un lien chronologiqueavec la prise de doses thérapeutiques de tramadol ont été rapportés enassociation avec d’autres médicaments sérotoninergiques tels que lesinhibiteurs de la recapture sélective de la sérotonine (IRSSs) et lestriptans. Les signes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure : confusion,agi­tation, fièvre, sueur, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée.

+ Autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements desubstitution), benzodiazépines, barbituriques.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu’autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques,hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs,neuro­leptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L’altération dela vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisationde machines.

+ En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de TRAMADOLPARACETAMOL EVOLUGEN avec des dérivés de type warfarine, des allongements del’INR ayant été rapportés.

+ D’autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que lekétoconazole et l’érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol(N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métaboliteactif O-déméthylé. L’importance clinique de cette interaction n’a pasété étudiée.

+ Médicaments diminuant le seuil épileptogène, tels que bupropion,anti­dépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseur­stricycliques et neuroleptiques.

L’utilisation concomitante du tramadol avec ces médicaments peutaccroître le risque de convulsions. La vitesse d’absorption du paracétamolpeut être augmentée par le métoclopramide ou la dompéridone et le tauxd’absorption diminué par la cholestyramine.

+ Dans un nombre limité d’études, l’utilisation en pré oupost-opératoire de l’anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3(ondansétron) a nécessité l’augmentation des doses de tramadol chez lespatients traités pour douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN étant une association fixe de principes actifsà base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant lagrossesse.

· Données concernant le paracétamol

Les résultats des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidenced’effet délétère du paracétamol utilisé aux doses recommandées.

· Données concernant le tramadol

Le tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existepas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d’emploichez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire desmodifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entrainerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN étant une association fixe de principes actifscontenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendantl’alla­itement.

· Données concernant le paracétamol

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l’allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

· Données concernant le tramadol

Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans lelait maternel. Lors de l’allaitement, environ 0,1 % de la dose administréeà la mère pourrait être ingéré par le nouveau-né. Le tramadol ne doit pasêtre administré pendant d’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, quipeuvent être exacerbées par l’alcool ou d’autres dépresseurs du systèmenerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pasconduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l'association tramadol/para­cétamol sont desnausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sont observéschez plus de 10 % des patients.

Troubles du système cardiovasculaire :

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : hypertension, palpitations,tachy­cardie, arythmie.

Troubles du système nerveux central et périphérique :

· Très fréquents (≥ 1/10) : sensations vertigineuses, somnolence.

· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : céphalées, tremblements.

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : contractions musculairesin­volontaires, paresthésies, acouphènes.

· Rares (≥ 1/10000 à <1/1000) : ataxie, convulsions, syncope.

Troubles psychiatriques :

· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10): confusion, modification de l'humeur(anxiété, nervosité, euphorie), troubles du sommeil.

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100): dépression, hallucination­s,cauchemars, amnésie.

· Rares (≥ 1/10000 à <1/1000): dépendance médicamenteuse.

Surveillance post-commercialisation :

· Très rare (<1/10000): abus.

Troubles visuels :

· Rares (≥ 1/10000 à <1/1000): vision floue.

Troubles du système respiratoire :

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100): dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux :

· Très fréquents (≥ 1/10) : nausées.

· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : vomissements, constipation,séche­resse buccale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie,fla­tulences.

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : dysphagie, melaena.

Troubles du système hépato-biliaire :

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : augmentation des transaminaseshé­patiques.

Troubles cutanés et annexes :

· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : sueurs, prurit.

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : réactions cutanées (parexemple, éruption cutanée, urticaire).

Troubles du système urinaire :

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : albuminurie, troublesmictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Corps entier :

· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : frissons, bouffées de chaleur,douleurs thoraciques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) : hypoglycémie.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effetsindési­rables connus pour être liés à l'administration de tramadol ou deparacétamol seuls ne peut être exclue :

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

· Les données post-marketing du tramadol ont révélé de raresmodifications de l'effet de la warfarine, en particulier, une diminution du tauxde prothrombine.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000): réactions allergiques avecsymptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respirationsif­flante, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000): modification de l'appétit,faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administrationde tramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre(selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ils incluentdes modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnelle­mentdysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution del'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications descapacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacité décisionnelle,trou­bles comportementaux, troubles de la perception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation decausalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

· D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant:attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasiesanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pasété établie dans tous les cas.

Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine n'a pas étémodifié.

De très rares cas de réactions cutanées graves ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN est une association fixe de principes actifs.Au cours d’un surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes etsymptômes de toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux principesactifs.

En principe lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvantaller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d’un surdosage en paracétamolse manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l’ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, l’insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l’absence d’atteinte hépatique sévère. Des cas d’arythmiecardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l’adulte après ingestion de7,5–10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque le paracétamol estutilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

· Transfert immédiat en milieu spécialisé.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être misen place; la naloxone est l’antidote en cas de dépression respiratoire; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou parhémofiltration. Le traitement de l’intoxication aiguë par TRAMADOLPARACETAMOL EVOLUGEN par hémodialyse ou hémofitration seule n’est pasapproprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d’unsurdosage par le paracétamol. Même en l’absence de symptômes précocesclini­quement significatifs, les patients doivent être transférés en urgenceà l’hôpital et placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doitêtre pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ouplus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayantingéré une dose ≥ 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heuresprécé­dentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent êtremesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d’évaluer le risque desurvenue d’atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage auparacétamol). L’administration de méthionine par voie orale ou deN-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu’à aumoins 48 heures après le surdosage, peut s’avérer nécessaire.L’ad­ministration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsqu’elle estdébutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, laN-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en chargeintervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuéependant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéinedoit être immédiatement débuté lorsqu’un surdosage massif est suspecté.Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être misesen œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l’antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l’intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Tramadol en association, code ATC :N02AX52

Analgésique.

Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale. Le tramadol estun agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avecune affinité plus élevée pour les récepteurs μ. En outre, les autresmécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l’inhibitionde la recapture neuronale de noradrénaline et l’augmentation de lalibération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse dela morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pasd’effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n’est pasnon plus modifiée.

Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peumarqués.

La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine

Le mécanisme d’action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN est un antalgique de niveau II dansl’échelle de l’OMS et doit être considéré comme tel par leprescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] dutramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine.Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, sonabsorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle duparacétamol.

Après administration orale unique d’un comprimé detramadol/pa­racétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatiquede 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 μg/ml (paracétamol)sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-) tramadol] et 0,9 h(paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN,aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque principeactif n’a été observée par rapport aux paramètres observés aprèsadministration de chacun des principes actifs utilisés seuls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une doseunique de 100 mg est d’environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration de TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN, l’absorption oralede paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalementdans l’intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques duparacétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés parl’administration concomitante de tramadol.

L’administration orale de TRAMADOL PARACETAMOL EVOLUGEN avec les alimentsn’a pas d’effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques etle taux d’absorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi, TRAMADOLPARACETAMOL EVOLUGEN peut être administré indépendamment des repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl’exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d’environ0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l’acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d’élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métaboliteM1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l’effet cliniquen’est probablement pas modifiée lors d’administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) esttransformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d’environ 2 à 3 heures chez les adultes.Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans lesurines.

En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique spécifique n’a été réalisée surl’association fixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer la carcinogenèse,la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n’a été observé dansla descendance des rats traités par voie orale avec l’association­tramadol/para­cétamol.

L’association tramadol/para­cétamol s’est avérée embryotoxique etfœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl’homme. Aucun effet tératogène n’a été observé à cette dose. Latoxicité embryonnaire et fœtale s’est traduite par une diminution du poidsdes fœtus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologiesplus faibles, entrainant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217mg/kg tramadol/para­cétamol) n’ont pas entraîné de toxicité embryonnaireou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n‘ont pas révéléde risque génotoxique potentiel du tramadol chez l’homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risquepotentiel du tramadol chez l’homme.

Les études réalisées chez l’animal avec le tramadol révèlent, à dosestrès élevées, un effet sur l’organogenèse, l’ossification et lamortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, lescapacités de reproduction et le développement des descendants ne sont pasmodifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire. Aucun effet sur lafertilité n’a été observé avec le tramadol administré par voie oralejusqu’à des doses de 50 mg/kg chez le rat mâle et 75 mg/kg chez le ratfemelle.

Des études complémentaires n’ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c’est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études long-terme n’ont pas mis en évidencede risque cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l’expérience chez l’homme n’ontpas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique (typeA), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Opadry jaune 03K82345 (Hypromellose 6 cPs (E464), dioxyde de titane (E171),triacétine, oxyde de fer jaune (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) et sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

ZI RUE IRENE CARON

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 273 207 8 1 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 273 208 4 2 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 273 209 0 3 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 273 210 9 2 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 273 211 5 3 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 273 212 1 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 748 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 749 7 2 : 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 750 5 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 751 1 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 752 8 3 : 70 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 753 4 4 : 80 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 754 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 756 3 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 758 6 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 759 2 4 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 760 0 6 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 761 7 4 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 762 3 5 : 70 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 764 6 4 : 80 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 765 2 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 766 9 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

Retour en haut de la page