TRAMADOL/PARACETAMOL ZENTIVA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.37,50 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......325, 00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle, présentant le logo du laboratoire sur unedes faces et la mention « T5 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA est indiqué dans le traitement symptomatiquedes douleurs modérées à intenses.

L’utilisation de TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de chlorhydrate de tramadol (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation de TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de chlorhydrate de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l’intensitéde la douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose efficaceantalgique la plus faible doit généralement être choisie. Une dose totale de8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg deparacétamol) ne doit pas être dépassée. Les prises doivent être espacéesd’au moins 6 heures.

Adulte et adolescent (à partir de 12 ans)

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL / PARACETAMOLZENTIVA (soit 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 650 mg de paracétamol).Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins,sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadolet 2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d’au moins 6 heures.

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA ne doit en aucun cas être administré pluslongtemps qu’il n’est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si lanature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou untraitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit êtreeffectuée (avec des pauses thérapeutiques si possible) pour vérifier si lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVAn’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 12 ans. Le traitementn’est donc pas recommandé dans cette population.

Sujets âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale / dialyse

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux.Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entre les prises doitêtre soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient.

Insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants hépatiques.Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entre les prises doitêtre soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient (voir rubrique4.4). En raison de la présence de tramadol, TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA nedoit pas être administré chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec une quantitésuffisante de liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientslistés en rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l’alcool, les médicaments hypnotiques, lesanalgésiques centraux, les opioïdes ou les médicaments psychotropes.

· TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA ne doit pas être administré aux patientsqui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semainespré­cédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans. La dose maximale de8 comprimés de TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA ne doit pas être dépassée.Afin d’éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent êtreinformés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliserd’autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicamentsdis­ponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA n’est pas recommandé en casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10ml/min).

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA ne doit pas être administré en casd’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associésà un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentantune atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d’insuffisance­hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d’un allongementde l’intervalle posologique.

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA n’est pas recommandé en casd’insuffisance respiratoire sévère.

Le chlorhydrate de tramadol n’est pas adapté au traitement de substitutionchez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bienqu’agoniste des opioïdes, le chlorhydrate de tramadol ne peut pas corrigerles symptômes de sevrage des morphiniques.

Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patientsprédisposés traités par chlorhydrate de tramadol et/ou traités par desmédicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène, en particulierin­hibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseur­stricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux ou anesthésiques­locaux.

Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités parTRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA qu’en cas de nécessité absolue. Desconvulsions ont été rapportées chez des patients recevant du chlorhydrate detramadol aux doses recommandées. Le risque peut être accru lorsque les dosesde chlorhydrate de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergigue peuvent comprendre desmodifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA et demédicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicamentsap­parentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, uncoma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec cesmédicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquelsd’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.

Si la décision de prescrire TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA en même tempsque des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doitêtre utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte quepossible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard,il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirsection 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte.

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez lespatients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patientsprésentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayantune altération de la conscience d’origine inconnue, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir section 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes d’administration.De rares cas de dépendance et d’abus ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

Dans une étude, l’utilisation de chlorhydrate de tramadol au cours d’uneanesthésie générale par enflurane et protoxyde d’azote a favorisé lamémoire peropératoire. Dans l’attente de nouvelles donnéescomplé­mentaires, l’utilisation du chlorhydrate de tramadol pendant desanesthésies peu profondes doit être évitée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs B

Manifestations d’excitation centrale évoquant un syndromeséroto­ninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, étatconfusionnel, voire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par chlorhydrate de tramadol.

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l’efficacité et de la durée d’action en raisonde la diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine).

Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

· Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques etd’autres produits abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

· L’utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergi­questels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IR­SN), les Inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseur­stricycliques et la mirtazapine peut entrainer un syndrome sérotoninergique, uneaffection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs ettraitements de substitution).

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu’autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs,anti­histaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux,thali­domide, baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L’altération dela vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisationde machines.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréede l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de TRAMADOL /PARACETAMOL ZENTIVA avec des dérivés de type warfarine, des allongements del’INR ayant été rapportés.

Dans un nombre limité d’études, l’utilisation en pré oupost-opératoire de l’anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3(ondansetron) a nécessité l’augmentation des doses de chlorhydrate detramadol chez les patients traités pour douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA étant une association fixe de principesactifs à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendantla grossesse.

Données concernant le paracétamol :

Les études sur les animaux sont insuffisantes pour conclure à une toxicitésur la reproduction. Un grand nombre de données sur les femmes enceintes n'ontpas mis en évidence de malformation, ou de toxicité fœtale / néonatale. Lesétudes épidémiologiques sur le développement neurologique chez les enfantsexposés au paracétamol in utero montrent des résultats non concluants.

Données concernant le tramadol :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer lasécurité d’emploi chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le chlorhydrate de tramadol nemodifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induiredes modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entrainerdes symptômes de sevrage chez le nouveau-né après la naissance enconséquence de l’accoutumance.

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA étant une association fixe de principesactifs contenant du chlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas êtreutilisé pendant l’allaitement ou l'allaitement doit être interrompu pendantle traitement par TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA L'arrêt de l'allaitement n'estgénéralement pas nécessaire après une dose unique de TRAMADOL / PARACETAMOLZENTIVA.

Données concernant le paracétamol :

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel mais pas en quantitéclini­quement significative.

Données concernant le tramadol : .

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excretéedans le lait maternel. Ainsi, dans la période post-partum immédiat, pour unedose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec l’association­tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensationde vertiges, qui peuvent être exacerbées par l’alcool ou d’autresdépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes,le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l’association chlorhydrate detramadol/pa­racétamol sont des nausées, des sensations vertigineuses et unesomnolence, qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rare : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : ne pouvant être estimée à partir desdonnées disponibles

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

· Peu fréquent : arythmie, tachycardie, palpitations.

· Rare : vision floue, myosis, mydriase.

· Peu fréquent : acouphènes.

· Très fréquent : nausées,

· Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée,douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences,

· Peu fréquent : dysphagie, melaena.

· Peu fréquent : frissons, douleurs thoraciques.

· Peu fréquent : augmentation des transaminases.

· Fréquence indéterminée: hypoglycémie.

· Très fréquent : somnolence, sensations vertigineuses,

· Fréquent : céphalées, tremblements,

· Peu fréquent : contractions musculaires involontaires, paresthésies,am­nésie,

· Rare : convulsions, ataxie, syncope, troubles de la parole.

· Fréquent : état confusionnel, modification de l’humeur, anxiété,nervosité, humeur euphorique, troubles du sommeil,

· Peu fréquent : dépression, hallucinations, cauchemars,

· Rare : délire, dépendance médicamenteuse.

· Très rare : abus.

· Peu fréquent : trouble mictionnel (dysurie et rétention urinaire),albu­minurie.

· Peu fréquents : dyspnée.

· Fréquent : hyperhidrose, prurit,

· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, éruption cutanée,urticaire).

· Peu fréquent : hypertension, bouffées de chaleur.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d’effetsindési­rables connus pour être liés à l’administration de chlorhydrate detramadol ou de paracétamol seuls ne peut être exclue:

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

· Les données post-marketing du chlorhydrate de tramadol ont révélé derares modifications de l’effet de la warfarine, en particulier, une diminutiondu taux de prothrombine.

· Rarement (≥ 1/10 000 à < 1/1 000): réactions allergiques avecsymptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respirationsif­flante, oedème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rarement (≥ 1/10 000 à < 1/1 000): modification de l’appétit,faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administrationde chlorhydrate de tramadol, dont l’intensité et la nature varient d’unpatient à l’autre (selon la sensibilité individuelle et la durée dutraitement). Ils incluent des modifications de l’humeur (habituellement unehumeur euphorique, occasionnellement dysphorie), des modifications del’activité (habituellement une diminution de l’activité, occasionnellementun accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle(par exemple, capacité décisionnelle, troubles comportementaux, troubles de laperception).

· Troubles du système nerveux : fréquence indéterminée : syndromeséroto­ninergique.

· L’aggravation d’un asthme a été rapportée bien qu’une relation decausalité n’ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d’un sevrageaux opiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

· D’autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : fréquenceindé­terminée : hoquet.

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasiesanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n’a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d’autres études, le temps de prothrombine n’a pas étémodifié.

· De très rares cas de réactions cutanées graves ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA est une association fixe de principes actifs.Au cours d’un surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes etsymptômes de toxicité du chlorhydrate de tramadol, du paracétamol ou de cesdeux principes actifs.

En principe lors d’une intoxication par le chlorhydrate de tramadol, dessymptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à actioncentrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvantaller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d’un surdosage en paracétamolse manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l’ingestion.

Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidose métabolique peuventsurvenir. Lors de cas de surdosage massif, l’insuffisance hépatique peutévoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Une insuffisance rénaleaiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaître même en l’absenced’atteinte hépatique sévère. Des cas d’arythmie cardiaque et depancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l’adulte après ingestion de7,5–10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque que le paracétamolest utilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

· Transfert immédiat en milieu spécialisé.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être misen place; la naloxone est l’antidote en cas de dépression respiratoire; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou parhémofiltration. Le traitement de l’intoxication aiguë par TRAMADOL /PARACETAMOL ZENTIVA par hémodialyse ou hémofitration seule n’est pasapproprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d’unsurdosage par le paracétamol. Même en l’absence de symptômes précocesclini­quement significatifs, les patients doivent être transférés en urgenceà l’hôpital et placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doitêtre pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ouplus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayantingéré une dose > 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heuresprécé­dentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent êtremesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d’évaluer le risque desurvenue d’atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage auparacétamol). L’administration de méthionine par voie orale ou deN-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu’à aumoins 48 heures après le surdosage, peut s’avérer nécessaire.L’ad­ministration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsqu’elle estdébutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, laN-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en chargeintervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuéependant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéinedoit être immédiatement débuté lorsqu’un surdosage massif est suspecté.Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être misesen œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l’antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l’intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : opioïdes en association avec desantalgiques non-opioïdes ; Tramadol et paracétamol, code ATC : N02AJ13.

Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale. Le tramadol estun agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avecune affinité plus élevée pour les récepteurs μ. En outre, les autresmécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l’inhibitionde la recapture neuronale de noradrénaline et l’augmentation de lalibération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse de la morphine, une largegamme de doses antalgiques de tramadol ne présentent pas d’effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale n’est pas non plusmodifiée.

Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peumarqués.

La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine

Le mécanisme d’action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA est un antalgique de niveau II dansl’échelle de l’OMS et doit être considéré comme tel par leprescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorhydrate de tramadol est administré sous forme racémique et lesformes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans lacirculation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement aprèsadministra­tion, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) quecelle du paracétamol.

Après administration orale unique d’un comprimé de chlorhydrate detramadol/pa­racétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatiquede 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 μg/ml (paracétamol)sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-) tramadol] et 0,9 h(paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t 1/2 sont de 5,1/4,7 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de TRAMADOL / PARACÉTAMOL ZENTIVA,aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque principeactif n’a été observée par rapport aux paramètres observés aprèsadministration de chacun des principes actifs utilisés seuls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une doseunique de 100 mg est d’environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration de TRAMADOL / PARACÉTAMOL ZENTIVA, l’absorptionorale de paracétamol est rapide et presque complète et intervientprin­cipalement dans l’intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiquesdu paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés parl’administration concomitante de chlorhydrate de tramadol.

L’administration orale de TRAMADOL / PARACETAMOL ZENTIVA avec les alimentsn’a pas d’effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques etle taux d’absorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi, TRAMADOL /PARACETAMOL ZENTIVA peut être administré indépendamment des repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.b = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl’exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d’environ0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l’acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d’élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métaboliteM1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l’effet cliniquen’est probablement pas modifiée lors d’administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4%) est transforméepar le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinoneimine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidementdétoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines aprèsconjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lorsd'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d’environ 2 à 3 heures chez les adultes.Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans lesurines.

En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle utilisant les normes actuellement acceptéespour l’évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développementn’est disponible.

Aucune étude préclinique spécifique n’a été réalisée surl’association fixe (chlorhydrate de tramadol et paracétamol) pour évaluer lacarcinogenèse, la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n’a été observé dansla descendance des rats traités par voie orale avec l’association­chlorhydrate de tramadol/para­cétamol.

L’association chlorhydrate de tramadol/para­cétamol s’est avéréeembryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl’homme. Aucun effet tératogène n’a été observé à cette dose. Latoxicité embryonnaire et fœtale s’est traduite par une diminution du poidsdes fœtus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologiesplus faibles, entrainant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217mg/kg chlorhydrate de tramadol/para­cétamol) n’ont pas entraîné detoxicité embryonnaire ou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n‘ont pas révéléde risque génotoxique potentiel du chlorhydrate de tramadol chez l’homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risquepotentiel du chlorhydrate de tramadol chez l’homme.

Les études réalisées chez l’animal avec le chlorhydrate de tramadolrévèlent, à doses très élevées, un effet sur l’organogenèse,l’os­sification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité.La fertilité, les capacités de reproduction et le développement desdescendants ne sont pas modifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire.La fertilité chez le mâle et la femelle n’a pas été modifiée.

Des études complémentaires n’ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c’est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études long-terme n’ont pas mis en évidencede risque cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l’expérience chez l’homme n’ontpas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Cellulose en poudre, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique(Type A), amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY jaune YS-1–6382G (hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol400, oxyde de fer jaune (E 172), polysorbate 80), cire de carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés sousplaquettes thermoformées (PVC – Papier/PET/alu­minium)

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas êtrecommercia­lisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 963 2 2 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC – Papier/PET/ Aluminium).

· 34009 582 004 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC – Papier/PET/ Aluminium).

· 34009 582 005 0 2 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC – Papier/PET/ Aluminium).

· 34009 582 006 7 0 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC – Papier/PET/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

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