TRAMADOL TEVA L.P. 200 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL TEVA L.P. 200 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............200 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimés ronds; biconvexes; de couleur légèrement brun-orangé; gravés« 200 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient.

La dose antalgique efficace la plus faible doit toujours être choisie. Unedose quotidienne de 400 mg de principe actif ne doit pas être dépassée saufcirconstances cliniques particulières.

Sauf prescription contraire, ce médicament devra être administré commesuit :

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

La dose initiale habituelle est de 50 à 100 mg de chlorhydrate de tramadoldeux fois par jour, matin et soir.

Si le niveau d'antalgie est insuffisant, la dose peut être portée à150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deux fois par jour.

Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une duréesupérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours dela douleur par ce médicament est nécessaire, compte tenu de la nature et de lasévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillanceso­igneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pausesthérape­utiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite dutraitement est nécessaire.

Enfants

Ce médicament ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés (jusqu'à l'âge de 75 ans), en l'absence d'insuffisance­hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de75 ans, l'élimination du produit peut être retardée. C'est pourquoil'inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale, dialyse et insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique,l'é­limination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l'intervallepo­sologique devra être allongé en fonction des besoins des patients.

Les comprimés à libération prolongée doivent être pris entiers avec unequantité suffisante d'eau, sans être fractionnés ni croqués, indépendammen­tdes repas.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL TEVA L.P. 200 mg, comprimé pelliculé à libération prolongéeest contre-indiqué :

· en cas d'hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients (voirrubrique 6.1) ;

· lors des intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou les autres psychotropes ;

· chez les patients qui sont traités simultanément par les inhibiteurs dela MAO (voir rubrique 4.5) ou qui en ont pris dans les 14 joursprécé­dents ;

· chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement ;

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes ;

· en cas d’allaitement, si un traitement au long cours est nécessaire(voir rubrique 4.6).

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TRAMADOL TEVA L.P. 200 mg, comprimé pelliculé à libération prolongéedoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, un état de choc, unealtération de la conscience sans cause évidente, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant desantécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courtedurée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir particulièrement après une utilisation au long cours, même aux dosesthérapeu­tiques. La nécessité clinique d’un traitement antalgique devraêtre réévaluée de façon régulière (voir section 4.2). Des cas dedépendance et d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir section 4.8).

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement depatients souffrant d'insuffisance respiratoire, ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazépine sontdéconseillés (voir rubrique 4.5).

La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses detramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée(400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chezles patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène(voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles deprésenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas denécessité absolue.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions », «Effets indésirables » et « Surdosage »).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Risque associé à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de TRAMADOL TEVA L.P. et de sédatifs tels queles benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservéeaux patients ne disposant pas d’autres options thérapeutiques. Si ladécision est prise de prescrire TRAMADOL TEVA L.P. de façon concomitante avecdes sédatifs, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible et ladurée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes etsymptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation. À ce sujet,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants defaire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse durapport bénéfice- risque, suivant l'origine de la douleur et le profil dupatient (voir rubrique 5.3).

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le patient âgé, dufait du risque de chute et de perte de connaissance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L’usage thérapeutique concomitante de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Effetsindésira­bles »).

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

IMAO non sélectifs (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, sueurs,tremble­ments, confusion voire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 15 joursavant la mise en route d'un traitement par tramadol.

IMAO sélectifs A y compris linézolide et bleu de méthylène,moclo­bémide, toloxatone

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, sueurs,tremble­ments, confusion voire coma.

Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison de l’effetcumulatif de dépression du SNC. La posologie et la durée de l’utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant letraitement par le tramadol et après son arrêt.

Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like(dextromét­horphane,

noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine,éthyl­morphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

IMAO sélectifs B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine,

fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

Buproprion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution deson métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions paraddition des effets des deux médicaments.

Ondansétron

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique dutramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique del’ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fécondité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fécondité.

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l'espèce humaine. TRAMADOL TEVA L.P. ne doit donc pas êtreutilisé chez les femmes enceintes. Administré avant ou pendant l'accouchement,le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peutprovoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire,qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Uneutilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome desevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

En cas de traitement au long cours par tramadol, l'allaitement estcontre-indiqué (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL TEVA L.P. 200 mg,comprimé pelliculé à libération prolongée peut entraîner des effets àtype de somnolence, vertige, et peut, par conséquent, diminuer les réactionsdes conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cetteconsidération s'applique en particulier en cas d'association avec l'alcool oud'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquents : ≥ 1/10.

Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10.

Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

Très rares : < 1/10 000.

Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée sur la base desdonnées disponibles.

Troubles du système immunitaire

Rares : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Troubles psychiatriques

Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété etcauchemars. On peut également observer après l'administration de TRAMADOL TEVAL.P. différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la naturevarient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle etde la durée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur(habi­tuellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), desmodifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité,oc­casionnellement un accroissement) et des modifications des capacitéscognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troublesde la perception).

Des cas d’abus et de dépendance ont été rapportés ainsi que des cas desyndrome de sevrage.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant: attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire,déperson­nalisation, déréalisation, paranoïa).

Troubles du système nerveux

Très fréquents : vertiges.

Fréquents : céphalées, somnolence.

Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Fréquence indéterminée : pertes de connaissance, syndromeséroto­ninergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : modification de l’appétit.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie, hyponatrémie.

Troubles visuels

Rares : myosis, flou visuel, mydriase.

Troubles cardiaques

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rare : bradycardie.

Troubles vasculaires

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionar­térielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effetsindésirables peuvent survenir en particulier après une administratio­nintraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rares : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Fréquence indéterminée : hoquet.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées.

Fréquents : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquents : haut-le-coeur, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles hépato-biliaires

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent : hyperhidrose.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

Troubles musculo-squelettiques et systémiques

Rare : faiblesse musculaire.

Troubles urinaires et rénaux

Rares : troubles mictionnels (difficultés à uriner, dysurie et rétentionurinaire).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie.

Investigations

Rare : augmentation de la pression artérielle.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, devomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allantjusqu'à l'arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Traitement

Prendre les mesures d'urgence générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. Evacuer le contenu de l'estomac en provoquant desvomissements (chez le patient conscient) ou en procédant à un lavagegastrique. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. Enexpérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet sur lesconvulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voieintraveineuse.

En cas d'intoxication par des formes orales, l'éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut être utile en cas d'intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë auTRAMADOL TEVA L.P. à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seulen'est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique – Code ATC : N02AX02 (AUTRES OPIOIDESANTAL­GIQUES).

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ, etk avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autresmécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % du TRAMADOL TEVA L.P. est absorbé aprèsadministra­tion orale.

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration de 100 mg de TRAMADOL TEVA L.P., des concentration­splasmatiques maximales Cmax de 141 ± 40 ng/ml sont atteintes au bout de4,9 heures. Une Cmax de 260 ± 62 ng/ml est atteinte 4,8 heures aprèsl'adminis­tration de 200 mg de TRAMADOL TEVA L.P.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

La demi-vie d'élimination t1/2βest de l'ordre de 6 heures, indépendammentdes modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteurd'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avecl'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'unfacteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β(6 volontaires sains) est de 7,9 heures(extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle dutramadol.

L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant àla biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique dutramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. Le tramadol et ses métabolitessont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétionurinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la doseadministrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peutêtre légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose dufoie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de18,5 ± 9,4 heures (O‑desméthyltra­madol) ont été observées, avec dansun cas extrême des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de36 heures.

Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min),la demi-vie d'élimination étant respectivement de 11 ± 3,2 heures et de16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffres correspondants de19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers.Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellemen­tefficace.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’aété observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques ethistologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquementaprès des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentationde la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par desanomalies de l’ossification et des retards de l’ouverture du vagin et desyeux, ont été observés chez la descendance. La fécondité des mâles et desfemelles n’a pas été altérée.

Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des dosessupérieures ou égales à 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans ladescendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n’ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissancesac­tuelles, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l’étude chez la souris, ont été observées, uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone K-30, oxyde de polyéthylène, stéaratede magnésium.

Composition du pelliculage:

OPADRY ROSE (03F84640)

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer rouge (E172), laque de jaune de quinoléine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50, 60, 100 ou 150 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 797 5 2 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 374 841 4 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 374 843 7 4 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 374 844 3 5 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 006 2 1 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 007 9 9 : 150 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

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