TRANDOLAPRIL EG 2 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRANDOLAPRIL EG 2 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trandolapril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire: Lactose et jaune orangé S (E110).

Chaque gélule contient 24 mg de lactose monohydraté.

Chaque gélule contient 1,26 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules de taille 2, avec une tête et un corps violet clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère ou modérée.

Dysfonction ventriculaire gauche post-infarctus du myocarde.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le trandolapril peut être pris avant, pendant ou après les repas.

Adultes:

Hypertension artérielle:

Chez les adultes non traités par diurétiques, en l'absence d'insuffisance­cardiaque congestive, d'insuffisance hépatique ou rénale, la posologieinitiale recommandée est de 0,5 mg une fois par jour. Seul un petit nombre depatients répond à une dose de 0,5 mg. La posologie doit être doubléeprogres­sivement toutes les 2 à 4 semaines, en se basant sur la réponse dupatient, jusqu'à la posologie maximale de 4 mg en prise unique.

La dose habituelle d'entretien est de 1 à 2 mg en une prise par jour. Sila réponse du patient est toujours insuffisante avec 4 mg de trandolapril, ilconvient d'envisager un traitement associé avec des diurétiques ou desinhibiteurs calciques.

Insuffisance ventriculaire gauche post infarctus du myocarde:

Le traitement peut être institué dès le troisième jour après l'infarctusdu myocarde si les conditions de mise sous traitement sont réunies (stabilitéhémo­dynamique et prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle). Ladose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4), surtout si la pressionartérielle du patient est normale ou basse au début du traitement. Letraitement sera initié à la posologie de 0,5 mg par jour (24 heures). Cettedose pourra être augmentée progressivement ensuite jusqu'à un maximum de4 mg par jour en prise unique. Cette augmentation posologique forcée peutêtre temporairement suspendue, par exemple en cas de survenue d'une hypotensionar­térielle symptomatique.

La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier, soussurveillance médicale stricte, notamment tensionnelle (voir rubrique 4.4).

En cas d'hypotension, les traitements hypotenseurs administrés conjointement(par exemple les vasodilatateurs tels que dérivés nitrés, diurétiques)doivent être réévalués avec soin et, si possible, leur posologie doit êtreréduite. La posologie de trandolapril ne doit être diminuée que si cesprécautions sont insuffisantes ou irréalisables.

En cas de traitement préalable par diurétiques, des précautionspar­ticulières doivent être prises: Il est recommandé d'arrêter lediurétique 72 heures au moins avant le début du traitement par letrandolapril, et/ou d'administrer des doses initiales de 0,5 mg detrandolapril. Dans ce cas, la dose doit être ajustée en fonction de laréponse du patient. Si le traitement diurétique doit être impérativemen­tpoursuivi, une surveillance médicale est nécessaire.

Traitement diurétique antérieur

Chez les patients à risque de stimulation du système rénine-angiotensine(par exemple, les patients présentant une déplétion hydrosodée), lediurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant de commencer letrandolapril à la dose de 0,5 mg afin de réduire le risque d'hypotension­symptomatique. Le diurétique peut être réintroduit ultérieurement sinécessaire.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ousans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a étéobservée après traitement par les IEC. Chez ces patients, le traitement doitêtre initié à la dose de 0,5 mg de trandolapril en une prise, sous étroitesurveillance médicale en milieu hospitalier.

Insuffisance rénale:

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 0,2 – 0,5 ml/s(10 – 30 ml/min), le traitement doit être instauré à la dose initiale de0,5 mg par jour. Si nécessaire la posologie peut être augmentée jusqu'à1 mg par jour en une prise. Si la clairance de la créatinine est inférieureà 0,2 ml/s (10 ml/min) et chez les patients sous hémodialyse, la posologieest de 0,5 mg par jour en prise unique. Chez ces patients, un contrôlerégulier de la kaliémie et de la créatininémie sont nécessaires.

Hypertension artérielle réno-vasculaire

La posologie initiale est de 0,5 mg par jour. Elle doit être ajustée enfonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Ajustement de la dose en cas d'insuffisance hépatique:

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la diminutionde la clairance métabolique du composé parent, le trandolapril, et de sonmétabolite actif, le trandolaprilate, entraîne une importante augmentation dela concentration plasmatique du trandolapril et, dans une moindre mesure, decelle du trandolaprilate. Le traitement par le trandolapril doit donc êtreinitié à la posologie de 0,5 mg une fois par jour, sous étroite surveillancemé­dicale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfant:

Ce médicament ne doit pas être administré chez l'enfant car les donnéeschez l'enfant sont insuffisantes.

Sujet âgé:

Une adaptation de la dose n'est habituellement pas nécessaire. Les étudespharmaco­cinétiques chez des patients hypertendus de plus de 65 ans, ayant unefonction rénale normale pour leur âge, montrent qu'un ajustement de la dosen'est pas nécessaire. Cependant, certains patients âgés pouvant êtreparticulière­ment sensibles aux IEC, il est recommandé de prescrire au départdes doses faibles et de surveiller la pression artérielle et la fonctionrénale.

Il convient d'être prudent chez les patients âgés prenant concomitammentun traitement diurétique ou atteints d'une insuffisance cardiaque, rénale ouhépatique. La dose doit être ajustée en fonction de la réponsetension­nelle.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au trandolapril, à d'autres IEC ou à l'un desexcipients.

· Antécédent d'œdème angioneurotique (par exemple Œdème de Quincke)associé à un traitement antérieur avec un IEC.

· Œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance ré­nale

Chez les patients atteints d'hypertension artérielle non compliquée, derares cas d'hypotension symptomatique ont été observés après la premièredose ou suite à augmentation de la posologie.

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée dans certaines conditions, en particulier au cours des déplétionshydro­sodées sévères (régime hyposodé, traitement diurétique prolongé,dialyse, diarrhée ou vomissements), en cas de sténose de l'artère rénale,d'insuf­fisance cardiaque et de cirrhose avec œdème et/ou ascite. Le blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone par l'IEC peut entraîner unehypotension artérielle sévère et/ou une insuffisance rénale fonctionnelle,sur­tout lors de la première prise, lorsque la posologie est augmentée et aucours des deux premières semaines de traitement. Une hypotension artériellesévère peut provoquer des pertes de connaissance et/ou provoquer des lésionsischémiques dans les organes ayant une pathologie artérielle (par exemple,infarctus aigu du myocarde ou accident vasculaire cérébral).

Chez ces patients à risque, y compris ceux ayant un angor ou une pathologievas­culaire cérébrale, le traitement par le trandolapril doit être instauréà faible posologie, sous étroite surveillance médicale, avec un ajustementprudent de la posologie. En cas de traitement antérieur par diurétique, il estrecommandé d'arrêter ce dernier 72 heures au moins avant de commencer letrandolapril à la posologie de 0,5 mg par jour (voir rubrique 4.5).

Toute déplétion hydrosodée doit être corrigée avant le début dutraitement par trandolapril.

En cas d'apparition d'une hypotension artérielle ou d'une insuffisancerénale pendant le traitement, une diminution de la posologie ou uneinterruption du traitement par le trandolapril et/ou le diurétique peut êtrenécessaire.

La survenue d'une hypotension artérielle après la première dose n'exclutpas la poursuite du traitement par le trandolapril, à condition que la dosesoit ajustée avec prudence.

Si une hypotension artérielle survient, le patient doit être placé endécubitus et, si besoin, recevoir une perfusion intraveineuse de sérumphysiologique. Une injection intraveineuse d'atropine peut être nécessaire encas de bradycardie associée.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation.

Cependant, les IEC peuvent être utilisés dans l'attente de larevascularisation ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le risqued'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale est augmentélorsque des patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale desartères rénales sont traités avec un IEC. Les diurétiques peuvent aggraverce risque. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement desvariations minimes de la créatininémie, même chez des patients présentantune sténose d'une seule artère rénale. Chez ces patients, le traitement doitêtre initié à l'hôpital sous étroite surveillance médicale avec de faiblesdoses et un prudent ajustement de la posologie. Le traitement diurétique doitêtre interrompu et la fonction rénale et la kaliémie doivent êtrecontrôlées pendant les premières semaines de traitement.

Evaluation de la fonction rénale

L'évaluation du patient doit comporter une évaluation de la fonctionrénale avant le début du traitement et pendant le traitement. Une protéinuriepeut apparaître en cas d'insuffisance rénale initiale ou en cas d'utilisationde posologies relativement élevées.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite si laclairance de la créatinine est ≤ 0,5 ml/s (≤30 ml/min) (voir rubrique4.2). Chez les insuffisants rénaux, il est recommandé de surveillerétro­itement la fonction rénale et la kaliémie pendant les premières semainesde traitement et après si nécessaire. Certains patients hypertendus sansinsuffisance rénale précédemment diagnostiquée peuvent présenter uneaugmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie en casd'administration concomitante de trandolapril et de diurétiques. L'apparitiond'une protéinurie est possible.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaquecongestive ou d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales,sur un seul rein ou après une transplantation rénale, il existe un risqued'altération de la fonction rénale. Diagnostiquée précocement, cetted'altération de la fonction rénale est réversible à l'arrêt dutraitement.

Transplantation rénale

En l'absence de données concernant l'administration du trandolapril à despatients ayant subi récemment une greffe de rein, le traitement par letrandolapril est déconseillé chez ce type de patients.

Altération de la fonction hépatique

Le trandolapril étant une prodrogue transformée par le foie en sa formeactive, il convient d'être particulièrement prudent et de surveillerétro­itement les patients présentant une altération de la fonctionhépatique.

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome débutant parun ictère cholestatique ou une hépatite évoluant vers une nécrose hépatiquefulminante pouvant parfois conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'apas été élucidé. Chez les patients traités par IEC qui développent unictère ou qui présentent une augmentation importante des enzymes hépatiques,le traitement par IEC doit être interrompu et un suivi médical approprié doitêtre mis en place.

Angio-œdème

Des cas d'œdème de la face, des lèvres, de la langue, de la glotte et/oudu larynx, ainsi que des extrémités, ont été décrits chez des patientstraités avec un IEC, trandolapril inclus. Un angio-œdème peut toutparticulière­ment se développer pendant les premières semaines de traitement.Il est rare qu'il apparaisse après un traitement prolongé par un IEC.

Dans un tel cas, le traitement par le trandolapril doit être interrompu etle patient mis en observation jusqu'à la disparition de l'œdème. Quandl'œdème n'est localisé qu'à la face, il disparaît en général sanstraitement, bien que les anti-histaminiques puissent être utilisés poursoulager les symptômes.

L'association d'un œdème de la face et d'un œdème laryngé peut êtrefatale. Le gonflement de la langue, de la glotte ou du larynx peut provoquer uneobstruction des voies aériennes. Une injection sous-cutanée d'adrénaline à0,1 % (0,3 – 0,5 ml) doit être réalisée rapidement et les autres mesuresthérape­utiques appropriées doivent être appliquées.

La prescription d'un IEC ne doit plus être envisagée par la suite chez cespatients. Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à laprise d'un IEC ont un risque accru de nouvel œdème de Quincke s'ils sonttraités avec un IEC (voir rubrique 4.3).

Il a été démontré que les patients de race noire recevant un IEC sontdavantage exposés à la survenue d'un angio-œdème.

Un angio-œdème intestinal a rarement été décrit chez des patientstraités avec des IEC. Ces patients présentaient un tableau de douleursabdominales (avec ou sans nausées et vomissements); dans certains cas, il n'yavait pas d'antécédents d'angio-œdème de la face et le taux de laC-1 estérase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué par desexamens de type tomodensitométrie abdominale, échographie, ou enper-opératoire et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'IEC.L'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentieldes douleurs abdominales chez les patients sous IEC (voir rubrique 4.8).

Différences ethniques

Tout comme les autres IEC, le trandolapril peut être moins efficace pourfaire baisser la pression artérielle chez les patients de race noire que chezles patients d'autres races.

Cela peut s'expliquer par une plus grande fréquence des états de réninebasse chez les hypertendus de race noire.

Risque de toux

Une toux sèche et non productive a été rapportée avec l'utilisation desIEC. Elle disparaît à l'arrêt du traitement. Si l'administration d'un IECs'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. Latoux induite par les IEC doit être considérée comme un élément dudiagnostic différentiel de la toux.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités avec un IEC, trandolapril inclus. Les facteurs de risque de développerune hyperkaliémie sont: l'insuffisance rénale, l'aggravation de l'étatrénal, l'âge (> 70 ans), le diabète, des évènements intercurrents et enparticulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidoseméta­bolique, la prise concomitante de diurétiques épargneurs potassiques (parexemple spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), lessuppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium, lespatients dont les traitements associés engendrent une augmentation de lakaliémie (l'héparine par exemple). La prise de suppléments potassiques, dediurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant dupotassium, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale,peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémiepeut être responsable de troubles du rythme cardiaque graves, parfois mortels.Si la co-prescription de trandolapril et de l'un de ces agents hyperaliémiantsest jugée indispensable, ils doivent être utilisés avec prudence et uncontrôle régulier de la kaliémie doit être réalisé (voirrubrique 4.5).

Intervention chirurgicale / anesthésie

En cas d'intervention chirurgicale majeure ou lors d'une anesthésiepratiquée avec des agents potentiellement hypotenseurs, les IEC peuvent êtreà l'origine d'une hypotension éventuellement sévère qui peut être corrigéeavec des solutions de remplissage. Si l'interruption du traitement par l'IEC estimpossible, les solutions de remplissage doivent être administrées avecprudence.

Rétrécissement aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patientsporteurs d'un rétrécissement aortique ou d'un obstacle à l'éjection du sangà partir du ventricule gauche.

Neutropénie/ agranulocytose

Des IEC ont dans de très rares cas entraîné uneneutropéni­e/agranulocyto­se lorsqu'ils étaient administrés à dosesélevées et/ou à des patients insuffisants rénaux associant en particulierdes maladies des tissus connectifs (par exemple lupus érythémateux disséminéet sclérodermie) avec un traitement immunosuppresseur avec des agentspotenti­ellement leucopéniants. La neutropénie est réversible à l'arrêt dutraitement par IEC. Le strict respect des posologies préconisées constitue lameilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un IECdoit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice-risquesera soigneusement mesuré. Un contrôle régulier des leucocytes et desprotéines dans l'urine doit être pratiqué chez les patients présentant descollagénoses (par exemple lupus érythémateux disséminé et sclérodermie),en particulier en cas de traitement concomitant par les corticoïdes et lesantimétabolites ou par l'allopurinol ou le procaïnamide.

Protéinurie

L'apparition d'une protéinurie est possible, surtout en cas d'insuffisance­rénale ou chez les patients recevant de fortes doses d'IEC. Le trandolapril nedoit être administré qu'après une évaluation soigneuse du rapportbénéfi­ce/risque chez les patients présentant une protéinurie cliniquementim­portante (plus d'1 g/jour).

Réactions anaphylactoides au cours d'une désensibilisation auxhyménoptères

De rares cas de réaction anaphylactique ayant menacé le pronostic vital ontété rapportés chez des patients ayant reçu des IEC au cours d'unedésensibi­lisation au venin d'hyménoptères. Il est possible de prévenir cesréactions en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaquedésensi­bilisation.

Réactions anaphylactoides au cours d'aphérèses des LDL

Dans de rares cas, des patients prenant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité (LDL) avec le dextran sulfate ont présentéune réaction anaphylactique ayant menacé leur pronostic vital. Il est possiblede prévenir ces réactions en interrompant temporairement le traitement par lesIEC avant chaque aphérèse.

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées au cours d'hémodialyse­sutilisant des membranes de haute perméabilité (AN69) chez des patientstraités concomitamment par IEC. Chez ces patients il faut envisager d'utiliserun autre type de membrane de dialyse ou une autre classe de traitementanti­hypertenseur afin d'éviter cette association.

Diabétiques

Chez les patients diabétiques traités avec des hypoglycémiants oraux ou del'insuline, la glycémie doit être étroitement contrôlée pendant le premiermois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Interactions

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec lesdiurétiques épargneurs potassique, les sels de potassium et le lithium (voirrubrique 4.5).

Contient du lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquerdes réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Potassium ou diurétiques épargneurs potassiques: Amiloride, canrénoatede potassium, spironolactone, triamtérène, potassium (sels)

L'administration concomitante de potassium ou de diurétiques épargneurspotas­siques augmente le risque d'hyperkaliémie, en particulier dansl'insuffisance rénale.

Si cette association s'avère indispensable, une surveillance fréquente dela kaliémie est indispensable.

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). L'utilisation de trandolaprilavec le lithium est déconseillée, mais si l'association est indispensable, unesurveillance stricte de la lithiémie doit être effectuée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Thiazidiques et diurétiques de l'anse

Les patients sous traitement diurétique, en particulier les patients qui ontrécemment débuté leur traitement, ou les patients avec une déplétionhydro­sodée, peuvent avoir une hypotension artérielle brutale et/ou uneinsuffisance pré-rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par IEC.Le risque d'épisodes d'hypotension peut être réduit par l'arrêt desdiurétiques, par l'augmentation anticipée de la dose de sel et parl'administration de doses initiales réduites d'IEC. La posologie devra ensuiteêtre augmentée avec prudence. Le trandolapril peut atténuer la perte depotassium due aux thiazidiques et aux diurétiques de l'anse.

+ Antihypertenseurs

L'association de trandolapril avec d'autres antihypertenseurs peutpotentialiser la réponse anti-hypertensive aux IEC.

+ Antipsychotiques

Une hypotension orthostatique peut survenir en cas d'administrati­onconcomitante.

+ Allopurinol, procainamide, cytostatiques ou immunosuppres­seurs,corticos­téroides systémiques

En cas d'utilisation concomitante avec les IEC, ils peuvent majorer le risquede leucopénie.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine ≤3 g/jour

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des AINS (par exempleacide acetylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, inhibiteurs COX-2 etAINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peutsurvenir. L'utilisation concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risqueaccru d'aggravation de la fonction rénale, y compris une possible insuffisancerénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez lespatients ayant une fonction rénale faible au préalable. L'association doitêtre administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Lespatients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit êtresurveillée après initiation de la thérapie concomitante, puis périodiquemen­tensuite.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Bien que les études cliniques ne montrent pas un risque accrud'hypoglycémie chez le patient diabétique traité par insuline ou sulfamideshypo­glycémiants concomitamment avec un IEC, des cas d'hypoglycémie ont étérapportés chez de tels patients. La glycémie doit donc être surveillée deprès chez les diabétiques, en particulier au début du traitement ou lors del'augmentation de la posologie d'un IEC.

+ Antiacides

Une administration concomitante peut entraîner une réduction del'absorption des IEC. Il faut donc espacer d'au moins deux heuresl'adminis­tration de trandolapril et des antiacides.

Utilisation de membranes de haut flux en polyacrylonitrile dansl'hémodialyse:

Des réactions anaphylactoïdes à des membranes de haut flux enpolyacrylonitrile utilisées dans l'hémodialyse ont été rapportées chez despatients traités avec des IEC. Comme pour d'autres antihypertenseurs de cetteclasse chimique, cette association doit être évitée lors de la prescriptiond'IEC à des patients dialysés.

Absence d'interactions avec d'autres médicaments:

Lors d'études sur des volontaires sains, il n'a pas été observéd'inte­ractions pharmacocinétiques lorsque le trandolapril était administré enassociation avec la digoxine, le furosémide, la nifédipine, le glibenclamide,le propanolol ou la cimétidine. Les propriétés anticoagulantes de lawarfarine n'ont pas été affectées après administration concomitante detrandolapril.

On n'a pas observé d'interactions cliniques chez des patients présentantune dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus aigu du myocarde,lorsque le trandolapril était administré concomitamment avec desthrombolytiques, de l'acide acétylsalicylique, des bêta-bloquants, desantagonistes calciques, des dérivés nitrés, des anticoagulants, desdiurétiques ou de la digoxine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deTRANDOLAPRIL EG 2 mg, gélule au cours de l'allaitement, TRANDOLAPRIL EG 2 mg,gélule est décons eillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitementsayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Compte-tenu des variations individuelles dans la réaction aux IEC,l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut êtrealtérée. En particulier en début de traitement, après une augmentation de ladose ou en cas de prise concomitante d'alcool, le trandolapril peut affecterl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines à un degréfaible ou modéré.

4.8. Effets indésirables

Effets indésirables rapportés pour les IEC en tant que classe (fréquencenon donnée):

Investigations:

Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Une augmentation de labilirubinémie et une anémie hémolytique ont été rapportées chez certainspatients présentant un déficit congénital en G-6 PDH (glucose-6-phosphatedeshy­drogénase) au cours d'un traitement par IEC. Une augmentation des tauxd'anticorps antinucléaires a été occasionnellement rapportée lors detraitements par IEC.

Troubles cardiaques:

Angine de poitrine, infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire,bra­dycardie, arrêt cardiaque, tachycardie.

Troubles du sang et du système lymphatique:

Pancytopénie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Sinusite, rhinite, glossite, bronchospasme.

Troubles gastro-intestinaux:

Iléus.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané:

Erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermiquetoxique, efflorescences de type psoriasis et alopécie.

Troubles vasculaires:

Hémorragie cérébrale, ischémie transitoire.

Troubles hépatobiliaires:

Jaunisse cholestatique, hépatite

4.9. Surdosage

Symptômes:

Les doses les plus élevées utilisées dans des études cliniques sontrespectivement de 32 mg (doses uniques données à des volontaires sains) et16 mg (doses répétées chez des patients hypertendus).

Les symptômes du surdosage sont: hypotension sévère, choc, stupeur,brady­cardie, désordres électrolytiques et insuffisance rénale.

Traitement:

Après surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, depréférence dans une unité de soins intensifs. Les électrolytes plasmatiqueset la créatinémie doivent être mesurés fréquemment. Les procéduresthé­rapeutiques dépendent de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion estrécente, il faut envisager de vider l'estomac de son contenu. En casd'hypotension symptomatique, le patient sera placé en position de choc.

Une hypotension sévère peut être combattue par un soluté isotonique dechlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique. Un traitementpar angiotensine II peut être envisagé dans un centre spécialisé.

Le trandolaprilate peut être éliminé du corps par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique: Inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, non associés

Code ATC: C09AA10

Le trandolapril est une prodrogue qui est rapidement et non spécifiquemen­thydrolysée en son métabolite actif, le trandolaprilate, puissant et à longuedurée d'action (les autres métabolites sont inactifs). Il agit commeinhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine, sans groupe thiol,et est actif par voie orale. En plus de l'inhibition des enzymes de conversionplas­matiques, il a été démontré expérimentalement que le trandolaprilinhibe les enzymes de conversion tissulaires (notamment vasculaires, cardiaqueset surrénales). La pertinence clinique de l'inhibition des enzymes deconversion tissulaires n'a pas été démontrée chez l'homme.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase quicatalyse la transformation d'angiotensine I en angiotensine II, substancevaso­constrictrice, et stimule le métabolisme de la bradykinine en fragmentsinactifs.

De faibles doses de trandolapril entraînent une puissante inhibition desenzymes de conversion, ce qui réduit la production d'angiotensine II, diminuela sécrétion d'aldostérone et augmente l'activité rénine plasmatique parinhibition du rétrocontrôle négatif.

Le trandolapril module ainsi le système rénine-angiotensine-aldostéronequi joue un rôle significatif dans la régulation du volume sanguin et de lapression artérielle.

D'autres mécanismes d'action peuvent être importants dans l'activitévaso­dilatatrice des E C; il s'agit de I l'inhibition de la dégradation de labradykinine, de la libération de prostaglandine et d'une diminution d'activitédu système nerveux sympathique.

Les propriétés du trandolapril peuvent expliquer les résultats obtenusdans la régression de l'hypertrophie cardiaque avec amélioration de lafonction diastolique, et amélioration de la réponse artérielle chez l'homme.De plus, une diminution de l'hypertrophie vasculaire a été démontrée chezl'animal.

La baisse de résistance périphérique induite par le trandolapril nes'accompagne ni d'une déplétion hydrosodée ni d'une tachycardie.

Le trandolapril diminue la pression artérielle systolique et diastoliquechez le patient hypertendu. Son activité antihypertensive est indépendante dutaux de rénine plasmatique.

Chez l'homme, l'effet antihypertenseur du trandolapril se manifeste environune heure après administration, et persiste au moins 24 heures, permettant uneprise unique quotidienne. Le trandolapril ne modifie pas le rythme circadien(24 he­ures) de la pression artérielle.

L'effet antihypertenseur est maintenu au cours d'un traitement au long courssans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond.Le traitement par trandolapril s'accompagne d'un meilleur score dansl'évaluation de la qualité de vie.

L'association avec un diurétique ou un antagoniste calcique potentialisel'effet antihypertenseur du trandolapril.

Une étude clinique multicentrique, contrôlée versus placebo, a étéréalisée chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gaucheaprès un infarctus aigu du myocarde. Un total de 1749 patients ont étérandomisés et on reçu soit un placebo, soit du trandolapril à partir du 3èmejour suivant suivant un infarctus aigu du myocarde, ils ont été suivis pendantau moins 24 mois.

Le traitement par trandolapril a permis une réduction de 22 % de lamortalité totale, de 25 % de la mortalité cardiovasculaire, de 24 % durisque de mort soudaine, de 29 % de l'incidence d'insuffisance cardiaquesévère ou réfractaire, et de 14 % de la récidive de l'infarctus dumyocarde.

Par rapport au placebo, les patients du groupe trandolapril ont présentésigni­ficativement moins de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque,d'œdèmes périphériques, de dyspnée, d'orthopnée, de dyspnée paroxystiquenoc­turne et de fatigue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Le trandolapril est rapidement absorbé après administration orale. Laquantité absorbée est équivalente à 40 à 60% de la dose administrée etn'est pas affectée par la prise d'aliments. Environ 36 % de la quantitéabsorbée est transformée en trandolaprilate. La biodisponibilité dutrandolaprilate est d'environ 13 % après administration orale detrandolapril.

Distribution – Biotransformation – Excrétion

Le pic de concentration plasmatique du trandolapril est atteint en unetrentaine de minutes après l'administration. Le trandolapril est rapidementéliminé avec une demi-vie de moins d'une heure.

Le trandolapril est hydrolysé en son métabolite actif, le trandolaprilate,un IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion) spécifique. La quantité detrandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le pic deconcentration plasmatique du trandolaprilate est atteint 4 à 6 heures aprèsadministra­tion.

Dans le plasma, le trandolaprilate est lié à plus de 80 % aux protéines.Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme deconversion. Le trandolaprilate est aussi lié de façon non saturable àl'albumine.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes detrandolaprilate, l'état d'équilibre est atteint en moyenne en 4 jours, à lafois chez le volontaire sain, chez le sujet hypertendu (jeune ou âgé) et chezl'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilateest comprise entre 16 et 24 heures.

L'excrétion du trandolaprilate non-métabolisé dans les urines représente10 à 15 % de la dose administrée. Après administration orale de produitmarqué, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dansles fèces.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du trandolaprilate (environ 70 ml/min) estproportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentration­splasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez lespatients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à30 ml/min et chez les patients sous hémodialyse. Un ajustement de la posologieest recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.2)

Après administration de doses répétées à des patients avec uneinsuffisance rénale chronique, l'état d'équilibre est également atteint en4 jours environ, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études précliniques, des effets ont seulement été observés àdes taux d'exposition nettement plus élevés que le taux d'exposition maximalchez l'homme, reflétant ainsi leur faible pertinence en clinique dans l'espècehumaine. Ces effets incluent une anémie ainsi qu'irritation et ulcérationgas­triques.

Les études de la toxicité de reproduction ont mis en évidence desanomalies du développement rénal chez le jeune rat avec augmentation de lafréquence des dilatations du bassinet du rein après l'administration de doses≥ 10 mg/kg/jour, mais le développement de la descendance est resténormal.

Le trandolapril ne s'est pas révélé mutagène ou carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Diméticone, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon demaïs prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule:

Gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), jaune orangé S(E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84 ou 90 gélules sous plaquette thermoformée(PVC/PE/PVD­C/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO- LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » – BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 397 655–2 ou 34009 397 655 2 5: 28 gélules sous plaquettether­moformée (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 397 656–9 ou 34009 397 656 9 3: 30 gélules sous plaquettether­moformée (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 319 306–3 ou 34009 319 306 3 1: 84 gélules sous plaquettether­moformée (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 319 390–4 ou 34009 319 390 4 7: 90 gélules sous plaquettether­moformée (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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