TREPROSTINIL TILLOMED 10 mg/mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TREPROSTINIL TILLOMED 10 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution pour perfusion contient 10 mg de tréprostinil sous formede tréprostinil sodique

Chaque flacon de 20 ml de solution contient 200 mg de tréprostinil (sel desodium formé in situ pendant la fabrication du produit fini).

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 75 mg de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution transparente incolore à légèrement jaune, pratiquement exempt departicules visibles

pH : entre 6,0 et 7,2.

Osmolalité : entre 220 et 320 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou àtransmission héréditaire dans le but d’améliorer la tolérance àl’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classefonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

4.2. Posologie et mode d'administration

TREPROSTINIL TILLOMED s’administre en perfusion sous-cutanée ouintraveineuse continue.

En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure,en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée(non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusionintra­veineuse continue ne devra être envisagée que chez des patientsstabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrentplus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voieintraveineuse centrale est jugé acceptable.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimentédans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement parprostacyclines :

Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans unestructure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.

Le débit de perfusion recommandé pour la mise en route du traitement est de1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusionsera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :

Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, parpaliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines detraitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical defaçon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurantl’amé­lioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient.La dose maximale à administrer dépend de l’état clinique du patient et dediverses comorbidités.

Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines l’efficacitén’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois parmois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de laposologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration dessymptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout enminimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.

Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension,nau­sées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose detréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite dutraitement, mais s’ils persistent ou sont intolérables pour le patient, ledébit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.

Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennesatteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement,36 ng/kg/m­in après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.

Pour les patients obèses (excès de poids > 30 % par rapport au poidsidéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantesdoivent être basées sur le poids corporel idéal.

Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de tréprostinil peutprovoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est doncrecommandé de ne pas interrompre la perfusion de tréprostinil et de lareprendre dès que possible après une diminution ou une interruption brutale ouaccidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer la perfusion serontdéterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans lamajorité des cas, si la durée de l’interruption s’est limitée à quelquesheures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Lesinterruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvellephase d’initiation et d’ajustement de la dose.

Les études cliniques réalisées avec tréprostinil n’ont pas inclus unnombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponseau traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d’uneanalyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés.D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altération desfonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou detraitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plusgrande prudence chez les sujets âgés.

Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Lesétudes cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacitéet la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sontextrapolables aux enfants et adolescents.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique au tréprostinil mesurée par l’aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC),augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (stade A à B de la classification deChild-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allantjusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, laprudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’expositionsys­témique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance etd’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Par conséquent, la dose d’initiation de tréprostinil sera diminuée à0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascensionde dose.

Insuffisance rénale

En l’absence d’étude chez les insuffisants rénaux, les modalitésd’emploi chez les sujets présentant une insuffisance rénale ne sont pasétablies. Compte tenu de l’excrétion essentiellement par voie urinaire dutréprostinil et de ses métabolites, la prudence est recommandée en casd’insuffisance rénale afin de prévenir les conséquences délétères liéesà une possible augmentation de l’exposition systémique.

Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuseest nécessaire, la phase de transition de tréprostinil doit être réaliséesous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schémasuivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusionde tréprostinil sera lentement diminuée jusqu’à la limite de2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dosede tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra êtreinitié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil seraensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout enaugmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu ladose d’initiation pendant une heure minimum.

Perfusion sous-cutanée continue

TREPROSTINIL TILLOMED est administré en perfusion sous-cutanée continue parun cathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusionambu­latoire.

Afin d’éviter l’interruption de l’administration du médicament, lepatient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matérielpour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositifd’ad­ministration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration en perfusionsous-cutanée de tréprostinil non dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ0,002 ml/­h,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de lapile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement dumoteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débitprogrammé,

5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ouen verre.

Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le moded’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi quesur les modalités de branchement et d’entretien du matériel deperfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée surle patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formulesuivante :

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

TREPROSTINIL TILLOMED existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et10 mg/ml.

Pour la perfusion sous-cutanée, TREPROSTINIL TILLOMED est administré nondilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient(kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration (mg/ml)du flaconde TREPROSTINIL TILLOMED utilisé. La solution du flacon de TREPROSTINILTIL­LOMED non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peutêtre administrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenueà la température de 37ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculéà l'aide de la formule suivante :

<em>Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x0,000001 mg/­ng.</em>

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titred’exemple :

Exemple 1 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chezun sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution de tréprostinilen flacon concentrée à 1 mg/ml :

Exemple 2 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chezun sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution tréprostinil enflacon concentrée à 5 mg/ml :

A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits deperfusion sous-cutanée avec les flacons de TREPROSTINIL TILLOMED 10 mg / mL enfonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à42,5 ng/­kg/minute.

Tableau 1

Réglage du débit de perfusion de la pompe sous-cutanée (ml / h) pourTREPROSTINIL TILLOMED pour une concentration du tréprostinil de 5 mg/ml

Les cases grisées indiquent le débit maximal avec une seringue renouveléetous les trois jours.

TREPROSTINIL TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse continue parun cathéter veineux central à l’aide d’une pompe pour perfusionambu­latoire.

De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineusepérip­hérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineusepérip­hérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru dethrombophlébites (voir rubrique 4.8).

Afin d'éviter l’interruption de l’administration du médicament, lepatient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matérielpour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositifd’ad­ministration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l'administration par voie veineuse detréprostinil dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ0,05 ml/h­eure. Les débits doivent se situer entre 0,4 ml et 2 ml/heure,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de lapile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement dumoteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % de la dose horaire,

5) fonctionner par pression positive.

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ouen verre.

TREPROSTINIL TILLOMED doit être dilué dans de l'eau stérile pourpréparations injectables ou dans une solution du chlorure de sodium à 0,9 %pour perfusion et sera administré en perfusion continue par un cathéterveineux central à demeure mis en place chirurgicalement ou, de façontemporaire, par voie veineuse périphérique, à l'aide d'une pompe pourperfusion intraveineuse.

En utilisant une pompe à perfusion munie du réservoir adapté, le débit deperfusion prédéterminé sera sélectionné pour assurer la perfusion dans lesdélais choisis. La durée maximale d'utilisation de la solution detréprostinil diluée ne doit pas dépasser 24 heures (voir rubrique 6.3).

Le volume des réservoirs standard des dispositifs pour perfusionintra­veineuse sont de 20, 50 ou 100 ml. Après avoir déterminé le débit deperfusion intraveineuse (ml/h) requis, la dose (ng/kg/min) et le poids (kg) dupatient, la concentration de tréprostinil intraveineux dilué (mg/ml) peutêtre calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 1

La quantité de tréprostinil nécessaire pour obtenir la concentration de lasolution diluée destinée à être administrée par voie intraveineuse enfonction de la taille du réservoir peut être calculée en utilisant la formulesuivante :

Étape 2

La quantité de TREPROSTINIL TILLOMED est ensuite versée dans le réservoirdans lequel sera ajouté le volume du diluant (eau stérile pour préparationsin­jectables ou solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion) afind’obtenir le volume total de solution destinée à être injectée qui seracontenue dans le réservoir.

Exemples de calculs pour la perfusion intraveineuse :

Exemple 3 :

Calcul de la concentration de la solution de tréprostinil dilué pouradministration intraveineuse pour un sujet de 60 kg correspondant à une dosede 5 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de1 ml/h et un réservoir de 50 ml :

Étape 1

Le calcul de la quantité de TREPROSTINIL TILLOMED (en utilisant un flacon de1 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de TREPROSTINILTIL­LOMED dilué de 0,018 mg/ml et un volume total de 50 ml est :

Étape 2

La concentration de TREPROSTINIL TILLOMED dilué pour perfusion intraveineusepour le sujet de l'exemple 3 sera donc préparée en ajoutant 0,9 ml deTREPROSTINIL TILLOMED 10 mg / mL dans un réservoir adapté avec un volume dediluant suffisant pour obtenir un volume total de 50 ml dans le réservoir.Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 1 ml/h.

Exemple 4 :

Calcul de la concentration de la solution de TREPROSTINIL TILLOMED diluépour administration intraveineuse pour un sujet de 75 kg correspondant à unedose de 30 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminéde 2 ml/h et un réservoir de 100 ml :

Étape 1

Calcul de la quantité de TREPROSTINIL TILLOMED (en utilisant un flacon de2,5 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de tréprostinildilué de 0,0675 mg/ml et un volume total de 100 ml :

Étape 2

La concentration de tréprostinil dilué pour perfusion intraveineuse pour lesujet de l'exemple 4 sera donc préparée en ajoutant 2,7 ml de tréprostinil2,5 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pourobtenir un volume total de 100 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, ledébit de la pompe sera de 2 ml/h.

Le tableau 2 ci-dessous présente pour les flacons de TREPROSTINIL TILLOMED10 mg / mL , le volume (ml) de tréprostinil à diluer dans les réservoirs de20 ml, 50 ml ou 100 ml (débit de perfusion de 0,4 ; 1 ou 2 ml/h,respec­tivement) en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescritejusqu'à 42,5 ng/kg/minute.

Tableau 2

Il convient de s'assurer que le patient est parfaitement entraîné etmaîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif deperfusion qu’il utilise. Le patient devra donc recevoir les instructionsa­daptées de façon personnalisée et être assisté par le personnel soignantjusqu’à ce qu’il soit entièrement apte à changer les dispositifs deperfusion, modifier le débit/la dose selon la prescription, et gérer lasituation en cas de déclenchement des alarmes de la pompe. Il devra égalementrecevoir toute l’instruction nécessaire pour la préparation de la solutiondiluée, le remplissage du réservoir de la pompe, le branchement etl’amorçage du circuit de perfusion dans les conditions d’hygiène etd’asepsie rigoureuses. Une documentation relative à l’utilisation de lapompe devra lui être transmise soit par la notice explicative du fabricant dela pompe soit sous la forme de conseils spécifiques rédigés par le médecinprescrip­teur. La documentation doit retranscrire l’ensemble des manipulationsde pratique courante pour l’administration du médicament, les gestes adaptéspour parer à la survenue d’une obstruction du système de perfusion ou autresdysfoncti­onnements signalés par les alarmes de la pompe ainsi que lescoordonnées de la personne à contacter en cas d'urgence.

Une attention particulière doit être portée aux recommandations quifigurent ci-après et qui visent à réduire le risque d'infections systémiquesinduites par le cathéter chez les patients traités par tréprostinil enperfusion intraveineuse (voir rubrique 4.4). Ces informations sont issues desrecommandations actuellement en vigueur pour l’amélioration des pratiques etla prévention des infections systémiques par cathéter :

Principes généraux

· utilisation d'un cathéter veineux central (CVC) à manchon et tunnelisépossédant un nombre minimal de ports.

· pose du cathéter veineux central dans les conditions rigoureusesd’hy­giène et d’asepsie.

· utilisation des techniques adaptées pour la parfaite hygiène des mainset l'asepsie lors de la pose, du remplacement, de l’accès ou desmanipulations du circuit de perfusion et du cathéter ou lors de l'examen dusite d'insertion du cathéter et/ou l'application du pansement.

· un pansement en gaze stérile (renouvelé tous les deux jours) ou unpansement stérile transparent semi-perméable (renouvelé au moins une fois parsemaine) doit être utilisé pour couvrir le site d'insertion du cathéter.

· le pansement doit être changé dès qu'il est humide, se décolle ousemble altéré ou après examen du site d’insertion.

· ne pas appliquer de pommades ou de crèmes antibiotiques topiques quipeuvent favoriser les infections locales fongiques et la colonisation par lesbactéries résistantes.

Durée d'utilisation de la solution de tréprostinil dilué :

· la durée maximale d'utilisation du produit dilué ne doit pas dépasser24 heures.

Utilisation d'un filtre en ligne de 0,2 micron :

· un filtre de 0,2 micron doit être placé entre la tubulure de perfusionet l'embase du cathéter, et doit être changé toutes les 24 heures lors duremplacement du réservoir de perfusion.

Deux autres recommandations concernant la manipulation de l’embase ducathéter s’ajoutent spécifiquement pour la prévention des infections àgermes Gram négatif par contamination d'origine hydrique :

Utilisation d'un système clos avec embase à septum préfendu

· l'utilisation d'un système clos (avec embase à septum pré-fendueplutôt qu’à valve anti-retour), doit permettre l’obturation de la lumièredu cathéter chaque fois que le système de perfusion est déconnecté. Ceci apour but de minimiser le risque de contamination microbienne.

· le système clos à septum préfendu doit être remplacé tous les7 jours.

Branchements du Luer Lock du système de perfusion

Le risque de contamination par des germes Gram négatif d'origine hydriqueest susceptible d'augmenter si le connecteur Luer Lock est mouillé lors duremplacement du circuit de perfusion ou du système clos. Par conséquent :

· baignade et submersion du branchement du système de perfusion au niveaudu cathéter doivent être fortement déconseillées.

· lors du remplacement du système clos, il ne doit pas y avoir d'eauvisible sur les branchements du Luer Lock.

· la ligne de perfusion ne sera débranchée du système clos qu'une foistoutes les 24 heures, à l’occasion de son renouvellement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au tréprostinil ou à l’un des excipients.

· Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladieveino-occlusive.

· Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère duventricule gauche.

· Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).

· Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne,trau­matisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner unsaignement.

· Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissemen­tcardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaireelle-même.

· Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus dumyocarde survenu dans les six derniers mois ; insuffisance cardiaquedécom­pensée non contrôlée médicalement ; arythmies sévères ; lésionscérébro-vasculaires (telles que : accident ischémique transitoire, accidentvasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La décision d’entreprendre un traitement par tréprostinil doit prendre enconsidération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusioncontinue pendant une période prolongée. Ainsi il conviendra d’évaluersoig­neusement l’aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéteret une pompe de perfusion à demeure.

Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique.Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, letraitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique.Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si lapression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller lapression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion seraarrêtée en cas d’hypotension systémique symptomatique ou de pressionartérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.

L’arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses detréprostinil peut provoquer un rebond de l’hypertension artériellepul­monaire (voir rubrique 4.2).

En cas d’apparition d’œdème pulmonaire lors du traitement partréprostinil, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaireassociée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.

Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2) ont une clairance dutréprostinil plus faible.

Le bénéfice du traitement par tréprostinil n’est pas établi pour lespatients aux stades les plus sévères de l’hypertension artériellepul­monaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).

Le rapport efficacité/sécurité de tréprostinil n’a pas été étudiédans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaquegauche-droit, une hypertension portale, une infection VIH.

La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2).

Compte tenu de l'excrétion essentiellement urinaire du tréprostinil et deses métabolites, la prudence est recommandée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale afin de prévenir les conséquences délétères d’unepossible augmentation de l’exposition systémique (voir rubrique 4.2).

La prudence est recommandée en cas de saignements en raison du risquehémorragique augmenté par l’effet anti-agrégant plaquettaire dutréprostinil.

Un flacon de 20 ml de TREPROSTINIL TILLOMED 10 mg / mL contient 75mg desodium équivalent à 3,75% de l'apport quotidien maximal recommandé de l'OMSde 2 g de sodium pour un adulte. Ceci doit être pris en compte chez lespatients ayant un régime contrôlé en sodium.

L’administration simultanée d’un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8(par ex., gemfibrozil) peut augmenter l’exposition systémique (Cmax et ASC)du tréprostinil ; ce qui peut accroitre le risque de survenues d’événementsin­désirables liés à l’administration du tréprostinil. Une diminution de ladose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée d’un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8(par ex., rifampicine) peut diminuer l’exposition systémique dutréprostinil. Une baisse de l’exposition systémique est susceptible deréduire l’efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinildoit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Événements indésirables liés au système d'administration par voieintraveineuse :

Des bactériémies et des septicémies liées au cathéter veineux centralont été rapportées chez des patients recevant tréprostinil par perfusionintra­veineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration dumédicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centersfor Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaienttré­prostinil par voie intraveineuse pour le traitement de l'hypertensio­nartérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ont retrouvé un tauxd'incidence des infections systémiques liées au cathéter de 1,10 événementpour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque de contamination par un largespectre de germes Gram négatif ou Gram positif avec tréprostinil solutiondiluée administrée par voie veineuse centrale au long cours, le moded’adminis­tration en perfusion continue de tréprostinil non dilué par voiesous-cutanée doit être privilégié.

L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitementen­traîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement dudispositif de perfusion qu’il utilise (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations à prendre en compte

+ Les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou autresvasodila­tateurs :

L’administration concomitante de tréprostinil avec les diurétiques, lesagents antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risqued’hypotension systémique.

+ Agents anti-agrégants plaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et anticoagulants :

Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonctionplaqu­ettaire. L’administration concomitante de tréprostinil avec des agentsanti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits « donneursde monoxyde d’azote (NO) » ou les anticoagulants, peut majorer le risquehémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrementcon­trôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale enmatière de surveillance de ces traitements. L’utilisation concomitanted’anti-agrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez lespatients traités par anticoagulants. La perfusion sous-cutanée detréprostinil n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques oupharmacociné­tiques d’une dose unique (25 mg) de warfarine. Aucune donnéen’est disponible sur le risque hémorragique potentiel en casd’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits «donneurs de monoxyde d’azote ».

+ Furosémide

La clairance plasmatique du tréprostinil peut être légèrement réduitechez les patients traités par furosémide.

Cette interaction s’explique probablement par certaines communautés demétabolisation entre les deux molécules (glycuroconjugaison au niveau de leurgroupement carboxylate).

+ Inducteurs/in­hibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozil — Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avecle diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administrati­onsimultanée de gemfibrozil, qui est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8,augmente l’exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil d’unfacteur 2. Le retentissement de l’association d’un inhibiteur du CYP2C8 surl’efficacité et la sécurité de tréprostinil par voie parentérale(sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si un inhibiteur duCYP2C8 (par ex., gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ouinterrompu lors d’un traitement en cours par tréprostinil, il convientd’envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.

Rifampicine – Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avecle diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administrati­onsimultanée de la rifampicine, qui est un inducteur du cytochrome CYP2C8,diminue l’exposition systémique du tréprostinil (d’environ 20 %). Leretentissement de l’association de la rifampicine sur la sécurité etl’efficacité d’un traitement par tréprostinil par voie parentérale(sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si la rifampicine estajoutée ou interrompue lors d’un traitement en cours par tréprostinil, ilconvient d’envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.

Les inducteurs du CYP2C8 (par ex., phénytoïne, carbamazépine,phé­nobarbital et millepertuis) peuvent réduire l’exposition systémique dutréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou interrompu lors d’untraitement en cours par tréprostinil, il convient d’envisager unréajustement de la dose de tréprostinil.

+ Bosentan

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le bosentan(250 mg/j­our) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour),aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre letréprostinil et le bosentan.

+ Sildénafil

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec lesildénafil (60 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entrele tréprostinil et le sildénafil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’usage du tréprostinil chez lafemme enceinte. Les études conduites chez l’animal sont insuffisantes pourdéterminer les effets sur la grossesse (voir rubrique 5.3). Le risque potentielpour l’espèce humaine est inconnu. Le tréprostinil ne doit être utilisé aucours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent lesrisques potentiels pour le fœtus.

Une contraception est recommandée en cas de traitement partréprostinil.

En l’absence de données sur le passage du tréprostinil dans le laitmaternel, il est conseillé aux femmes traitées par tréprostinild’in­terrompre l’allaitement.

Aucune information concernant l'effet du tréprostinil sur la fertilité chezl'homme n'est actuellement disponible. Cependant, des études expérimentaleschez des rongeurs n'ont démontré aucun effet sur la fertilité ou lesperformances d'accouplement des mâles avec le tréprostinil sodique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologiepeuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotensionsys­témique symptomatique ou des sensations vertigineuses pouvant altérerl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec le tréprostinil dans les étudescontrôlées contre placebo et lors de l’expérience acquise après la misesur le marché sont classés en fonction de leur fréquence au moyen de laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse­périphérique ont été rapportés

Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés

§ Voir la rubrique « Description d’événements indésirablessé­lectionnés »

Accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques ont été fréquents, compte tenu du nombreimportant de patients traités par anticoagulants. Néanmoins, les effets detréprostinil sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origined’une augmentation du risque hémorragique comme cela a été observé parl’augmentation de l’incidence des évènements à type d’épistaxis et desaignements d’origine digestive (incluant hémorragies gastro-intestinales,rec­tales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Deshémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également étérapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle des groupestraités par placebo. Une étude multinationale en ouvert, randomisée, a étéréalisée pour évaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses­répétées d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 jours chez lespatients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Un total de57 patients (8 enfants âgés de 1 à 5 ans) a été inclus pourl’évaluation de la tolérance. Les résultats de tolérance sont en accordavec le profil de tolérance connu de l’ésoméprazole et aucun nouveau signalde tolérance n’a été identifié.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage de tréprostinil sont similaires aux effetssusceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que : rougeurs,céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas desurvenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ouarrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu’à leurdisparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôlemédical en surveillant étroitement la réapparition des effetsindésirables.

Aucun antidote n’est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents anti-agrégants plaquettaires,hé­parine exclue, code ATC : B01AC21.

Le tréprostinil est un analogue de la prostacycline.

Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulationar­térielle pulmonaire et systémique ainsi qu’un effet inhibiteur del’agrégation plaquettaire.

Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge desventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volumed’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur lerythme cardiaque dépend de la dose et il n’a pas été observé d’effetnotable sur la conduction cardiaque..

Etudes cliniques menées avec tréprostinil administré par voiesous-cutanée :

Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle,contrôlées contre placebo ont été réalisées avec tréprostinil administréen perfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d’hypertensio­nartérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaireidi­opathique ou à transmission héréditaire (groupe tréprostinil =134 patients ; groupe placebo = 136 patients), 90 patients présentaient unehypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivité(es­sentiellement sclérodermie) (groupe tréprostinil = 41 patients ; groupeplacebo = 49 patients) et 109 patients présentaient une hypertensionar­térielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shuntgauche-droite (tréprostinil = 58 patients ; placebo = 51 patients).A l’in­clusion, la distance moyenne parcourue au test de marche à 6 minutesétait de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil enperfusion sous-cutanée et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo. La dosedes deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours del’étude en fonction des symptômes liés à l’hypertension artériellepul­monaire et de la tolérance clinique.

La dose moyenne atteinte au bout de 12 semaines était de 9,3 ng/kg/mindans le groupe tréprostinil et correspondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupeplacebo. Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du test demarche à 6 minutes par rapport à la valeur à l'inclusion, calculée sur lapopulation globale des 2 essais, était de – 2 mètres ± 6,61 mètrespour les patients recevant du tréprostinil et de – 21,8 mètres ±6,18 mètres dans le groupe traité par le placebo. Ces résultats reflétaientun effet moyen du traitement évalué sur le test de marche à 6 minutes de19,7 mètres (p = 0,0064) par rapport au placebo sur la population globale desdeux essais. Les variations moyennes par rapport aux valeurs à l'inclusion desparamètres hémodynamiques (pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)),résistance artérielle pulmonaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire,index cardiaque (IC) ainsi que de la saturation veineuse en oxygène ont étéen faveur de tréprostinil par rapport au placebo. L’amélioration des signeset des symptômes d’hypertension pulmonaire (syncope, sensationsver­tigineuses, douleurs thoraciques, fatigue et dyspnée) a étéstatistiquement significative (p < 0,0001). De plus, les mesures faites surles échelles Dyspnée-Fatigue et Score de Dyspnée de Borg ont montré desaméliorations chez les patients traités avec tréprostinil après 12 semaines(p < 0,0001). Selon une analyse réalisée sur la population globale de ces2 études en utilisant un critère combiné associant l’amélioration de lacapacité à l’exercice (test de marche à 6 minutes) après 12 semainesd’au moins 10 % par rapport à la valeur de base, l’amélioration après12 semaines d’au moins une classe de la classification NYHA par rapport à lavaleur de base et l’absence de détérioration de l’hypertension pulmonaireou de décès pendant les 12 semaines de traitement, le nombre de répondeursau tréprostinil (selon ce critère combiné) était de 15,9 % (37/233) dans legroupe tréprostinil et 3,4 % (8/236) dans le groupe placebo. L’analyse ensous-groupe de la population globale a mis en évidence un effet traitement detréprostinil par rapport au placebo sur le test de marche à 6 minutesstatis­tiquement significatif dans la sous- population des sujets présentant unehypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmissionhé­réditaire (p = 0,043) mais pas dans celle des sujets présentant unehypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie ou à unecardiopathie congénitale.

L’effet observé sur le critère principal (modification de la distance demarche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur àcelui rapporté par les données historiques chez des patients traités parbosentan, iloprost et époprosténol.

Il n'a pas été réalisé d'étude clinique comparative entre la perfusionde tréprostinil et la perfusion d'époprosténol par voie intraveineuse.

Il n’existe pas de données à partir d’essais cliniques avectréprostinil ayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire.

Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique avec tréprostinil chezdes enfants atteints d’hypertension pulmonaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l’homme, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques estgénéralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusionsous-cutanée ou intraveineuse de tréprostinil. Les concentrations plasmatiquesdu tréprostinil à l’équilibre sont proportionnelles à la dose pour desdébits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.

Les administrations sous-cutanée et intraveineuse du tréprostinil se sontmontrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de10 ng/kg/min.

Le volume de distribution moyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et1,22 l/kg.

Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenned’élimi­nation apparente est de 1,32 à 1,42 heures après une perfusion de6 heures ; de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures et 2,93 heuresaprès une perfusion d’au moins trois semaines et la clairance plasmatique de586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez les sujets obèses(IMC supérieur à 30 kg/m2).

Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinilra­dioactif [14C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la doseadministrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces,respecti­vement sur une période de 224 heures. Il n’a pas été observé demétabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines,en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinqmétabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d’entreeux sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl,l’un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et ledernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvésdans les urines sous forme de produit inchangé.

Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continuependant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de tréprostinilentre 2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil àl’équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures dumatin) et deux creux (à 7 heures du matin et 4 heures de l’après-midi).Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que lesconcentrations aux creux.

Une étude in vitro a révélé l’absence de potentiel inhibiteur dutréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymesdu cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4).

De plus, l’administration de tréprostinil n’a pas eu d’effet inducteursur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P450 ou l’activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A4.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été conduites avec leparacétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain.Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarinen’a pas mis en évidence d’interaction pharmacodynamique nipharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.

Le tréprostinil est métabolisé essentiellement par le CYP2C8.

Altération hépatique :

Chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et uneinsuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l’aire souscourbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures(ASC0–24h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapportaux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de10 ng/kg/min pendant 150 min. La clairance chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique était diminuée jusqu’à 80 % par rapport à celleobservée chez des adultes sains (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien, ont misen évidence des réactions locales au site d’injection après perfusionsous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d’œdème/érythème,in­durations/gon­flements, douleurs/sensi­bilité au toucher. Des effetscliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et œdème au sitede perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinaleset à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant desdoses ³ 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil de7,85 ng/ml à l’équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des tauxplasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l’homme traité par desperfusions de tréprostinil > 50 ng/kg/min.

Une exposition continue suffisante au tréprostinil n’ayant pas étéprouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez lerat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effetspossibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.

Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pourévaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil. Des études demutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence d’effetmutagène ou clastogène du tréprostinil.

En résumé, les données précliniques issues d’études conventionnellesde pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, degénotoxicité et de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidencede danger spécifique pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Métacrésol

Citrate de sodium

Hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH

Acide chlorhydrique concentré pour l'ajustement du pH

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Sans Objet

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans

Après première ouverture : 30 jours

Durée de conservation pendant l'emploi par administration sous-cutanéecontinue

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant une duréemaximale de 72 heures à 37ºC. D'un point de vue microbiologique, à moins quela méthode d'ouverture empêche le risque de contamination microbienne, leproduit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utiliséimmédi­atement, les autres durées et conditions de conservation pendantl'utili­sation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Pendant la perfusion sous-cutanée continue, un seul réservoir (seringue) detréprostinil non dilué doit être utilisé dans les 72 heures

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse­continue

Après dilution :

La stabilité physico-chimique du tréprostinil dilué a été démontréependant une durée maximale de 48 heures à 2–8ºC, 20–25ºC, 40ºC. D'unpoint de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution empêche lerisque de contamination microbienne, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditionssont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pasdépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieudans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Pendant la perfusion intraveineuse continue, afin de minimiser le risqued'infections sanguines, la durée maximale d'utilisation d'un seul réservoir(seringue) de tréprostinil dilué ne doit pas dépasser 24 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservationcon­cernant la température. Conserver dans l'emballage extérieur d'origine àl'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après première ouverture dumédicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent de 20 ml fermé par un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle gris foncé de 20 mm avec quatre marques également espacées de90° et avec un anneau au centre et serti par une capsule de type « flip-off »rouge mat de 20 mm.

Les flacons sont emballés dans une boîte.

Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

TREPROSTINIL TILLOMED 10 mg/mL, solution pour perfusion ne doit pas êtredilué s'il est administré par perfusion sous-cutanée continue (voirrubrique 4.2).

La solution de TREPROSTINIL TILLOMED 10 mg/mL, solution pour perfusion doitêtre diluée dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou duchlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion s'il est administrépar perfusion intraveineuse continue (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOMED FRANCE SAS

34 RUE JEAN MERMOZ

78600 MAISONS LAFFITTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 114 2 7 : 20 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialisteset/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.

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