TRIPLIXAM 5 mg/1,25 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRIPLIXAM 5 mg/1,25 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,395 mg

Sous forme de périndoprilar­ginine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Sous forme de bésilated’amlo­dipine.......­.............­.............­.............­.............­.............­........13,870 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc de forme oblongue, de 10,7 mm de long et 5,66 mmde large, gravé d’un sur une face et d’un sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRIPLIXAM est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielleessen­tielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avecl’association à dose fixe périndopril/in­dapamide et l’amlodipine, prissimultanément aux mêmes posologies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé pelliculé de TRIPLIXAM par jour en une seule prise, depréférence le matin et avant un repas.

L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour l’initiationd’un traitement.

Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation devra êtrefaite avec les composants pris séparément.

Insuffisant rénal (voir rubriques 4.3 et 4.4)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 30‑60 mL/min), TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et TRIPLIXAM10 mg/2,5mg/10 mg sont contre-indiqués. Il est recommandé de commencer letraitement à la dose adéquate de l’association li­bre.

Le suivi médical habituel devra inclure un contrôle fréquent de lacréatinine et du potassium.

L’utilisation concomitante du périndopril avec l’aliskiren est contreindiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale (débit de filtrationglo­mérulaire < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.3).

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement avec TRIPLIXAM estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, TRIPLIXAM doit être administré avec précaution, car il n’existepas encore de recommandations posologiques pour l’amlodipine.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Le sujet âgé doit être traité avec TRIPLIXAM selon sa fonction rénale(voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TRIPLIXAM chez les enfants et lesadolescents n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Patients dialysés.

· Patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée nontraitée.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min).

· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 mL/min) pour les dosages de TRIPLIXAM contenant 10 mg de périndopril et2.5mg d’indapamide (c’est à dire : TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et10 mg/2,5 mg/10 mg).

· Hypersensibilité aux principes actifs, aux autres sulfamides, auxdérivés de la dihydropyridine, à tout autre IEC ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent d'angioedème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC(voir rubrique 4.4).

· Angioedème héréditaire ou idiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Encéphalopathie hépatique.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

· Hypotension sévère.

· Etat de choc, incluant le choc cardiogénique.

· Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par ex. :sténose aortique de degré élevé).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigudu myocarde.

· L’association de TRIPLIXAM à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des composants, citéesci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixeTRIPLIXAM.

Lithium

L’utilisation concomitante de l’association périndopril/in­dapamideavec du lithium n’est généralement pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ousubstituts contenant des sels de potassium

L’association de périndopril avec un diurétique épargneur de potassium,un supplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassiumn’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladiedu collagène avec atteinte vasculaire, recevant un traitementimmuno-suppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une associationde ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altérationpré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présentédes infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à uneantibiothérapie intensive. Si périndopril est utilisé chez de tels patients,une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globulesblancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler toutsigne d’infection (par exemple : mal de gorge, fièvre) (voirrubrique 4.8).

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibilité/ angioedème

Un angioedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités parun inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont périndopril. Ceci peut survenirà n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, périndopril doitêtre arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillancejusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème est limité àla face et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sanstraitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles poursoulager les symptômes.

L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiesaériennes. La fréquence d’angioedèmes rapportés est plus élevée chez lespatients noirs que chez les patients non noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angioedème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud’angioedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; certainsn’étaient pas précédés d’un angioedème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angioedème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec lesinhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemplelinaglip­tine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer unrisque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Ilconvient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitementpar racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportées lors de l’administration d’un inhibiteur del’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec duvenin d’hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation etévités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin (sérumanti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion pendantau moins 24 heures avant la désensibilisation chez les patients nécessitantà la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et unedésensibili­sation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) ettraités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Encéphalopathie hépatique

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique, uneencéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dans cecas, l’administration du diurétique doit être immédiatementin­terrompue.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réactionde photosensibilité survient durant le traitement, il est recommandéd’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétiques’avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corpsexposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Fonction rénale

· En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), le traitement est contre- indiqué.

· Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine < 60 mL/min), le traitement est contre-indiquéavec les dosages de TRIPLIXAM contenant 10 mg de périndopril et 2.5 mgd’indapamide (c’est à dire: TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/ 5 mg et10 mg/2,5 mg/10 mg).

· Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin rénal témoigne d’une insuffisancerénale fonctionnelle, le traitement doit être arrêté et éventuellemen­trecommencé, soit à faible dose soit avec un seul des composants.

Chez ces patients, le suivi médical habituel devra inclure un contrôlefréquent du potassium et de la créatinine après 2 semaines de traitementpuis tous les deux mois pendant la période de stabilité thérapeutique. Uneinsuffisance rénale a pu être rapportée essentiellement chez des patientsprésentant une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénalesous-jacente avec sténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est habituellement pas recommandé en cas de sténosebilatérale des artères rénales ou de rein fonctionnel unique.

· Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en casd’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…) : unestimulation marquée du système rénine-angiotensine-aldostérone a étéobservée avec le périndopril en particulier survenant lors des déplétionshydro­sodées marquées (régime pauvre en sel strict ou traitement diurétiquepro­longé), chez les patients dont la pression artérielle était initialementbasse, en cas de sténose de l’artère rénale, d’insuffisance cardiaquecongestive ou de cirrhose avec œdèmes et ascite.

Le blocage de ce système par un IEC peut donc causer, en particulier lors dela première administration et pendant les deux premières semaines dutraitement, une chute brutale de la pression artérielle et/ou une élévationde la créatininémie, traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Celapeut parfois survenir de façon aigüe à tout moment du traitement, bien quecela soit rare. Dans de tels cas, le traitement doit être initié à un dosageplus faible et augmenté progressivement. Chez les patients présentant unecardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale, une chuteimportante de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocardeou un accident vasculaire cérébral.

· Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficacesque lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l’ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour unadulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit êtreréajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe du patient.

L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par lediurétique au début du traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Cela peut entrainer une augmentation de l’urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

· L’amlodipine peut être utilisée à des doses normales chez lesinsuffisants rénaux. Les modifications des concentrations plasmatiquesd’am­lodipine ne sont pas liées au degré d’insuffisance rénale.

· L’effet de TRIPLIXAM n’a pas été évalué en cas de dysfonctionrénale. En cas d’insuffisance rénale, les doses de TRIPLIXAM doiventcorrespondre à celles de chaque composant pris séparément.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

· Il existe un risque de brusque hypotension en présence d’unedéplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentantune sténose de l’artère rénale). Ainsi, les signes cliniques dedéséquilibre hydro-électrolytique, pouvant survenir à l’occasion d’unépisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d’uneperfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à lapoursuite du traitement. Après avoir rétabli une volémie et une pressionartérielle satisfaisantes, le traitement peut être repris à dose réduite ouavec un seul des composants.

· La diminution de la natrémie peut être initialement asymptomatique et ilest donc essentiel de procéder à des examens réguliers. Les examens doiventêtre plus fréquents chez les sujets âgés et les patients cirrhotiques (voirrubriques 4.8 et 4.9).

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. Une hyponatrémie associée à une hypovolémiepeut être responsable de déshydrations et d’hypotensions orthostatiques. Laperte concomitante d'ions chlorures peut mener à une alcalose métaboliquecom­pensatoire secondaire: l'incidence et l'amplitude de cet effet sontfaibles.

Kaliémie

· L’association d’indapamide avec le périndopril et l’amlodipine nepermet pas d’éviter la survenue d’une hypokaliémie, en particulier chezles patients diabétiques ou les insuffisants rénaux. Comme pour touteassociation d’un diurétique à un agent antihypertenseur, une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être réalisée.

· Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’une hyperkaliémie sontune insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge(> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents tels qu’unedéshydra­tation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique etl’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. :spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de supplémentspo­tassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ; ou la prised’autres médicaments augmentant la kaliémie (par ex. : héparine,cotri­moxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole) eten particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine.

L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut provoquer desarythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium etles antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5).

· La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeurdes diurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire destroubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés,prin­cipalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque desurvenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit être prévenu danscertaines populations à haut risque tels que les sujets âgés et/ou dénutrisqu’ils soient polymédiqués ou non, les patients cirrhotiques avec œdèmeset ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Chez ces patients,l'hy­pokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque detroubles du rythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogène. L'hypokaliémie, de même que labradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles durythme sévères, et en particulier de torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au coursde la 1ère semaine qui suit l’instauration du traitement.

La constatation d'une kaliémie basse nécessite sa correction.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avantd'explorer la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les IEC peuvent être utiles chez les patientsprésentant une hypertension rénovasculaire en attente d’une interventionco­rrectrice ou lorsque cette intervention n’est pas possible.

Si TRIPLIXAM est prescrit à des patients ayant une sténose de l’artèrerénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré àl’hôpital, à dose faible et avec une surveillance de la fonction rénale etde la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisance rénalefonction­nelle, réversible à l’arrêt du traitement.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle estcaractérisée par sa persistance et sa disparition à l’arrêt du traitement.L’é­tiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.Dans le cas où la prescription d’un IEC s’avère indispensable, lapoursuite du traitement peut être envisagée.

Athérosclérose

Le risque d’hypotension existe chez tous les patients mais une attentionparti­culière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ouune insuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faibleposologie.

Crise hypertensive

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine dans letraitement des crises hypertensives n’ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque

Les patients ayant une insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menéechez des patients en insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV),l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans legroupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo. Les inhibiteurscal­ciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chezles patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive parce qu’ilspeuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et demortalité.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classeIV), le traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initialeréduite. Un traitement par bêtabloquants chez les patients hypertenduspré­sentant une insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l’IECdoit être ajouté au bêtabloquant.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardi­omyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àune augmentation de la kaliémie), le traitement doit être initié souscontrôle médical, à dose initiale réduite.

Chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ouinsuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulierpendant le premier mois de traitement par un IEC.

Il est important chez les diabétiques de contrôler la glycémie notammenten présence d’une kaliémie basse.

Particularités ethniques

Chez les patients noirs, comme pour les autres IEC, le périndopril estapparemment moins efficace sur la baisse de la pression artériellecom­parativement aux patients non-noirs, probablement en raison de la fréquenceplus élevée des états de rénine basse dans la populationhyper­tendue noire.

Intervention chirurgicale/A­nesthésie

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC peuvent entraîner unehypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est doncrecommandée la veille de l'intervention pour les IEC à durée d'action longue,comme le périndopril.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminanteet (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Lespatients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent uneélévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter IEC etbénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voirrubrique 4.8).

La demi-vie de l’amlodipine est prolongée et les valeurs de l’aire sousla courbe (ASC) sont plus élevées chez les patients présentant unealtération de la fonction hépatique; les doses recommandées n’ont pas étéétablies. L’amlodipine doit donc être débutée à la dose la plus faible etêtre administrée avec précaution tant au début du traitement que lors del’augmentation de la dose. Une adaptation lente des doses et une surveillanceat­tentive peuvent être nécessaires chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère.

Les effets de TRIPLIXAM n’ont pas été évalués en cas dedysfonctionnement hépatique. Compte tenu des effets de chacun des composants decette association, TRIPLIXAM est contre-indiqué chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère et les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée devront être traités avecprécaution.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux crises de goutte peutêtre augmentée.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie initiale doit être ajustée ultérieurement enfonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’hypotension.

Chez le sujet âgé, l’augmentation de la posologie d’amlodipine doitêtre faite avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Teneur en sodium

TRIPLIXAM contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

Epanchement Choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire àAngle Fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aigud’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, etsurviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suiventl’initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peutconduire à une perte permanente de la vision. Le traitement initial consiste àarrêter le médicament le plus rapidement possible. Un recours rapide à untraitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si lapression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d'allergies auxsulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque de survenue d'unglaucome aigu à angle fermé.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec leTRIPLIXAM. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuventaugmenter le risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren,les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex :spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA-II, les AINS, leshéparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus etle triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), letriméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur depotassium comme l’amiloride. L’association de ces médicaments augmente lerisque d’hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de TRIPLIXAM avecles médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

· Aliskiren

Chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, le risqued’hyper­kaliémie, de dégradation de la fonction rénale et demorbi-mortalité cardiovasculaire augmente.

· Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

Associations déconseillées

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des trois substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation deTRIPLIXAM n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse.TRIPLIXAM est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre dela grossesse.

TRIPLIXAM n’est pas recommandé pendant l’allaitement, c’est la raisonpour laquelle il sera nécessaire d’interrompre l’allaitement, oud’interrompre le traitement par TRIPLIXAM en prenant en compte l’importancede ce traitement pour la mère.

L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une légère augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant lagrossesse.

En cas de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatementet si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte. Uneexposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire, pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares casd’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suiteà une exposition proche du terme.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Lié à l’amlodipine :

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée àdoses élevées (voir rubrique 5.3).

TRIPLIXAM n’est pas recommandé au cours de l’allaitement.

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dupérindopril au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez lenouveau-né ou le prématuré.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion del'indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel.

Une hypersensibilité aux dérivés sulfamidés et une hypokaliémie peuventsurvenir. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sontimpliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours del’allaitement.

Lié au périndopril et à l’indapamide :

Les études toxicologiques sur la reproduction n’ont montré aucun effetsur la fécondité chez des rats femelles et mâles. Aucun effet sur lafécondité humaine n’est attendu.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête duspermatozoïde ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets de TRIPLIXAM sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’a été menée.

Le périndopril et l’indapamide ne modifient pas l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles enrelation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête,une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut êtrealtérée.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée. Des précautions sont recommandées enparticulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec lepérindopril, l’indapamide et l’amlodipine administrés séparément sontles suivants : étourdissements, céphalées, paresthésie, somnolence,dys­geusie, troubles visuels, diplopie, acouphènes, vertiges, palpitations,flush, hypotension (et effets liés à l’hypotension), toux, dyspnée,troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, constipation, diarrhées,dys­pepsie, nausées, vomissements, perturbations du transit intestinal), prurit,rash, rash maculopapuleux, crampes musculaires, œdème des chevilles,asthénie, œdème et fatigue.

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement avec le périndopril, l’indapamide ou l’amlodipine et classésselon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne pouvant être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible en cas de surdosage de TRIPLIXAM chezl'homme.

Symptômes

Pour l’association périndopril/in­dapamide, l’effet indésirable leplus probable en cas de surdosage est l’hypotension, parfois associée à desnausées, vomissements, crampes, étourdissements, somnolence, étatsconfusionnels, oligurie pouvant aller jusqu’à l’anurie (par hypovolémie).Des désordres hydroélectroly­tiques (natrémie et kaliémie basses) peuventsurvenir.

Traitement

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise en décubitus du patient, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

Pour l'amlodipine, l'expérience d’un surdosage intentionnel chez l'Hommeest limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peutentraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement unetachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablementpro­longée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Traitement

En cas d’hypotension cliniquement significative due à un surdosaged’am­lodipine, il faut instituer un traitement de soutien cardiovascula­ireactif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque etrespiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et ladiurèse.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à la condition qu’il n’existe aucunecontre-indication à son emploi. L’administration intraveineuse de gluconatede calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l’inhibition descanaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction des tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC), associations. IEC, bloqueurs des canaux calciques et diurétiques, codeATC : C09BX01.

TRIPLIXAM associe trois antihypertenseurs dotés de mécanismescom­plémentaires pour contrôler la pression artérielle chez le patienthypertendu. Le périndopril sel d’arginine est un IEC, l’indapamide est undiurétique de type chlorosulphamoyl et l’amlodipine est un inhibiteurcalcique de la classe des dihydropyridines.

Les propriétés pharmacologiques de TRIPLIXAM sont dérivées de celles dechacun de ces composants pris séparément. De plus, l’association­périndopril/in­dapamide produit une synergie additive des effetsantihyper­tenseurs des deux composants.

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) del’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice, etstimulant d’une part la sécrétion d’aldostérone par le cortexsurrénalien, et d’autre part la dégradation de la bradykinine, substancevaso­dilatatrice, en heptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d’aldostérone,

· une élevation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostéronen’e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites étant inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d’effort sont également améliorées.

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

L’amlodipine est un inhibiteur de l’influx d’ions calcium du groupe dela dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium)et de l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque etles muscles lisses vasculaires.

Liés à Périndopril/in­dapamide :

Chez l’hypertendu, quel que soit l’âge, l’association­périndopril/in­dapamide exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant surles pressions artérielles diastolique et systolique en positions couchée etdebout. Au cours des études cliniques, l'administration concomitante depérindopril et d’indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de typesynergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique en décubitus et en orthostatisme.

L’activité antihypertensive est maximale entre 4 à 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebond del’hypertension artérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratricesdes qualités élastiques des gros troncs artériels. Il corrige lesmodifications histomorphomé­triques du système artériel et entraîne uneréduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie additive.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet survient à des doses auxquelles ses propriétésdiu­rétiques sont minimales.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totales et artériolaires.

L’indapamide réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl’hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l’hypertendudi­abétique.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine est lié à uneffet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanismeprécis par lequel l’amlodipine soulage l’angor n’a pas été entièrementdé­terminé, mais l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par lesdeux actions suivantes :

· l’amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquentréduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle lecœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cetteréduction du travail du cœur diminue la consommation d’énergie myocardiqueet les besoins en oxygène,

· le mécanisme d’action de l’amlodipine comporte aussi probablement ladilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dansles régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivranced’oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artèrescoronaires (angor de Prinzmetal).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d’amlodipine permetd’obtenir une réduction cliniquement significative de la pressionartérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’actionprogressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.

L’amlodipine n’a pas été associée à des effets métaboliquesin­désirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient auxpatients atteints d’asthme, de diabète et de goutte.

L’effet de TRIPLIXAM sur la morbidité et la mortalité n’a pas étéétudié.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del’association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndoprilar­ginine)/indapa­mide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. Laposologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pressionartérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg depérindopril arginine)/inda­pamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prisepar jour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopriltert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/inda­pamide0,625 mg (contre 20% avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, –5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose depérindopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/inda­pamide2,5 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95% (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95% (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

L’étude ADVANCE, étude multicentrique, internationale, randomisée, à2×2 facteurs avait pour objectif de déterminer les bénéfices d’unediminution de la pression artérielle avec l’association fixepérindopril/in­dapamide en comparaison à un placebo en complément d’untraitement standard actuel (comparaison en double aveugle) et ceux d’unestratégie de contrôle intensif du glucose par le gliclazide à libérationmodifiée (HbA1c cible de 6,5 % ou moins) en comparaison à un contrôlestandard du glucose (méthode PROBE [étude prospective, randomisée, ouverte,avec évaluation en aveugle]) sur les évènements macrovasculaires oumicrovasculaires chez les patients diabétiques de type 2.

Le critère de jugement principal représentait un composite des évènementsmajeurs macrovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocardenon-mortel, accident vasculaire cérébral non mortel) et microvasculai­res(apparition ou aggravation d’une néphropathie et rétinopathie). Au total,11140 di­abétiques de type 2 (valeurs moyennes : âge 66 ans, IMC 28 kg/m2,diabète diagnostiqué depuis 8 ans, HbA1c 7,5 % et PAS/PAD 145/81 mmHg) ontpris part à l’étude. 83% d’entre eux étaient hypertendus, 32% et 10%présentaient respectivement des antécédents de maladie macro oumicrovasculaire et 27% avaient une microalbuminurie. Les traitements associésincluaient des antihypertenseurs (75 %), des agents hypolipémiants (35 %,principa­lement des statines 28%), de l’aspirine ou d’autresantipla­quettaires (47 %).

Après une période de pré-inclusion de 6 semaines souspérindopril/in­dapamide en ouvert et un traitement hypoglycémiant habituel,les patients ont été randomisés au placebo (n=5571) ou à l’association­périndopril/in­dapamide (n=5569).

Après une période de suivi moyenne de 4,3 ans, le traitement basé sur lepérindopril/in­dapamide a montré une diminution significative du risquerelatif de 9% du critère de jugement principal (IC à 95% [0,828;0,996]­,p=0,041).

Ce bénéfice est dû à une diminution significative du risque relatif de14 % de la mortalité totale (IC 95% [0,75;0,98], p=0,025), de 18 % desdécès cardiovasculaires (IC 95 %, [0,68;0,98], p=0,027) et de 21 % del’ensemble des événements rénaux (IC 95% [0,74;0,86], p<0,001) dans legroupe périndopril/ indapamide par rapport au groupe placebo.

Dans le sous-groupe d’intérêt des patients hypertendus, une diminution durisque relatif de 9 % des évènements majeurs combinés micro etmacrovasculaires a été observée dans le groupe périndopril/ indapamide parrapport au groupe placebo (IC 95% [0,82;1,00], p=0,052).

Une diminution significative du risque relatif de 16 % de la mortalitétotale (IC 95% [0,73;0,97], p=0,019), de 20 % des décès cardiovasculaires (IC95 %, [0,66;0,97], p=0,023) et de 20 % des évènements rénaux totaux (IC95 % [0,73 ; 0,87], p<0,001) a également été notée dans le groupepérindopril/ indapamide par rapport au groupe placebo.

Les bénéfices de la diminution de la pression artérielle étaientindépendants de ceux observés avec la stratégie de contrôle intensif duglucose.

L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial, étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiantpré­ventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant surla morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitementsrécents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de premièreintention par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dosede 12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire,no­tamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autresmaladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal composite a regroupé lescoronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a étéobservé aucune différence significative au niveau du critère principal entrele traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone :RR : 0,98 ; IC à 95 % (0,90 à 1,07) ; p = 0,65.

Parmi les critères secondaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque(élément d’un critère cardio-vasculaire composite) a étésignificati­vement supérieure dans le groupe de l’amlodipine par rapport augroupe de la chlortalidone (10,2 % versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 %[1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n’a été observé aucunedifférence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitementà base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ;IC à 95 % [0,89 à 1,02] ; p = 0,20.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo; de même les événements indésirables et certains événementsindé­sirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension etl’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

Il n’existe aucune donnée disponible pour l’utilisation de TRIPLIXAMchez l’enfant.

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecTRIPLIXAM dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique hypertendue(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La co-administration de périndopril/in­dapamide et d’amlodipine nemodifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques par comparaison à leuradministration séparée.

Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure (le périndopril est une prodrogueet le périndropilate est son métabolite actif). La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure. La prise d’aliments diminuant la transformationen périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit êtreadministré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avantle repas.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, pemettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

· Sujets âgés : L’élimination du périndoprilate est diminuée chez lesujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

· Insuffisants rénaux : Une adaptation posologique en cas d’insuffisance­rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairancede la créatinine).

· En cas de dialyse : La clairance du périndoprilate est de 70 mL/min.

· Pour les patients atteints de cirrhose : Les cinétiques du périndoprilsont modifiées : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduiteet, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique est atteint chez l’Homme environ une heure aprèsl’adminis­tration orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d’élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pasd’accumulation.

L’élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl’insuffi­sant rénal.

Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine a étébien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre64 et 80 %.

La biodisponibilité n’est pas affectée par la prise d’aliments.

Le volume de distribution est approximativement de 21 L/kg. Des études invitro ont montré qu’environ 97,5 % de l’amlodipine circulante étaientliés aux protéines plasmatiques.

L’amlodipine est intensément métabolisée par le foie en métabolitesinac­tifs, 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étantexcrétés dans l’urine.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à50 heures, et compatible avec une administration en une prise uniquejournalière.

· Utilisation chez le sujet âgé : le délai pour atteindre lesconcentrations plasmatiques maximales de l’amlodipine est similaire chez lessujets âgés et plus jeunes. La clairance de l’amlodipine a tendance àdiminuer avec pour conséquence une augmentation de l’ASC et de la demi-vied’élimination chez les patients âgés. L’augmentation de l’ASC et de lademi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaquecongestive a été conforme aux attentes dans la tranche d’âge des patientsétudiés.

· Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : Des donnéescliniques très limitées sont disponibles concernant l’administrati­ond’amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lespatients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairance del’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’uneaugmentation de l’ASC d’environ 40–60%.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafécondité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune cancérogénicité n’a été observée lors des études à longterme chez les rats et les souris.

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espècesanimales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbationdes propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes desétudes de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voieintraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activitéphar­macologique de l’indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation­périphérique.

Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l’indapamide sontnégatifs.

Les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas montréd'embry­otoxicité ou de tératogénicité chez le rat, la souris etle lapin.

La fécondité n’a subi aucun effet, que ce soit chez le rat mâle oufemelle.

L’association périndopril/in­dapamide a une toxicité légèrement plusélevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissentpas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez lerat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, cancérogèneou tératogène.

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’Homme sur une base en mg/kg.

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dosemaximale recommandée chez l’Homme de 10 mg sur une base en mg/m2).

Dans une autre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ontété traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dosecomparable à la dose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvéune diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et dela testostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et dunombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Des rats et des souris ayant reçu l’amlodipine par voie orale pendant deuxans, à des concentrations calculées pour atteindre des posologies quotidiennesde 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signes decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pourle rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Composé carbonate de calcium-amidon : carbonate de calcium 90 %, amidon demaïs prégélatinisé 10 %.

Cellulose microcristalline (E460).

Croscarmellose sodique (E468).

Stéarate de magnésium (E572).

Silice colloïdale anhydre.

Amidon prégélatinisé.

Pelliculage :

Glycérol (E422).

Hypromellose 6CP (E464).

Macrogol 6000.

Stéarate de magnésium (E572).

Dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Pour les piluliers de 28 et 30 comprimés pelliculés, la stabilité aprèsouverture est de 30 jours.

Pour le pilulier de 100 comprimés pelliculés, la stabilité aprèsouverture est de 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de condition particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28 ou 30 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène munid’un réducteur de débit en polyéthylène basse densité et d’un bouchonen polyéthylène basse densité contenant un agent de dessiccation.

100 comprimés pelliculés dans un pilulier en polyéthylène haute densitémuni d’un bouchon en polypropylène contenant un agent de dessiccation.

Boîtes de 10, 28, 30, 60 (2 piluliers de 30), 84 (3 piluliers de 28), 90(3 piluliers de 30), 100, 500 comprimés (5 piluliers de 100).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 637 5 7 : 28 comprimés en pilulier (polypropylène)

· 34009 550 600 8 6 : 28 comprimés en pilulier, (polypropylène) ;boîte de 3

· 34009 278 158 5 0 : 30 comprimés en pilulier (polypropylène)

· 34009 278 159 1 1 : 30 comprimés en pilulier, (polypropylène) ;boîte de 3

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date d’autorisation d’AMM : 06/05/2014

Date de renouvellement : 17/12/2018

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

20/05/2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page