TROLISE 4 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TROLISE 4 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pitavastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......4 mg

Sous forme de pitavastatine calcique.

Excipient à effet notoire : 252,34 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds et blancs, avec « KC » gravé sur une face et« 4 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction du cholestérol total (CT) et du LDL-cholestérol (LDL-C) chez lesadultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus présentant unehypercholes­térolémie pure (type IIa, incluant les hypercholesté­rolémiesfamili­ales hétérozygotes) ou une dyslipidémie mixte (type IIb), lorsque laréponse au régime et autres mesures non pharmacologiques est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les patients doivent suivre un régime hypocholestéro­lémiant avant letraitement. Il est important que tous les patients poursuivent le régimealimentaire pendant le traitement.

La dose initiale habituelle est de 1 mg en une prise par jour. La posologiedoit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. Les posologiesdoivent être adaptées en fonction du taux de LDL cholestérol, de l’objectifthé­rapeutique et de la réponse individuelle du patient. La posologie maximalejournalière est de 4 mg.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés de plus de 70 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus :

TROLISE ne doit être utilisé chez les enfants que par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de l’hyperlipidémie et l’évolution doitêtre réévaluée régulièrement.

Chez les enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 1 mg en une prisepar jour. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ouplus. Les posologies doivent être adaptées en fonction du taux de LDLcholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponse individuelle dupatient. Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans, la posologie maximalejournalière est de 2 mg. Chez les enfants âgés de 10 ans et plus, laposologie maximale journalière est de 4 mg (voir rubriques 4.8,5.1 et 5.2).

Enfants âgés de moins de 6 ans :

La sécurité et l’efficacité de TROLISE chez les enfants âgés de moinsde 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère ; la pitavastatine doit cependant être utilisée avecprécaution dans cette population. Peu de données sont disponibles chez lespatients insuffisants rénaux à la posologie de 4 mg quel que soit le stade del’insuffisance rénale. Une posologie de 4 mg ne sera utilisée que sousétroite surveillance, après augmentation progressive de la posologie. La dosede 4 mg n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée

Une posologie maximale de 2 mg par jour peut être utilisée soussurveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une posologie de 4 mgn’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée.

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. TROLISE peut êtrepris à tout moment de la journée au cours ou en dehors des repas. Il estrecommandé de prendre le traitement tous les jours à la même heure. Lesstatines sont généralement plus efficaces le soir en raison du rythmecircadien du métabolisme des lipides.

Si un enfant ou un adolescent ne peut pas avaler les comprimés, le comprimépeut si nécessaire être dispersé dans un verre d’eau et ingéréimmédia­tement. Pour garantir une dose exacte, un second volume d’eau doitêtre utilisé pour rincer le verre et avalé immédiatement. Les comprimés nedoivent pas être dispersés dans des jus de fruits acides ou du lait.

4.3. Contre-indications

La pitavastatine est contre-indiquée :

· chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatineou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1) ou aux autres statines ;

· chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, uneaffection hépatique évolutive ou une élévation prolongée et inexpliquéedes transaminases sériques (supérieure à 3 fois la limite supérieure de lanormale [LSN]) ;

· chez les patients atteints de myopathie ;

· chez les patients recevant un traitement concomitant parciclosporine ;

· pendant la grossesse, pendant l’allaitement et chez les femmes en âgede procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), il existeun risque de myalgie, de myopathie et, dans de rares cas, de rhabdomyolyse. Ilest demandé aux patients de signaler tout symptôme musculaire. La créatinekinase (CK) doit être dosée chez tout patient présentant une douleurmusculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, notamment si elles’accompagne de malaise ou de fièvre.

Le dosage de la créatine kinase ne doit pas être effectué après un effortintense ou en présence de toute autre cause plausible d’élévation de la CK,susceptible de modifier l’interprétation des résultats. Si la concentrationde la CK est élevée (> 5 x LSN), un prélèvement sera à nouveaueffectué dans les 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

TROLISE ne doit pas être administré en association avec les formulationssys­témiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt dutraitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquelsl’admi­nistration d’acide fusidique systémique est considérée commeessentielle, le traitement par la statine doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse ont étérapportés (dont certains d’issue fatale) chez des patients recevant l’acidefusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Les patientsdoivent être avertis qu’ils doivent consulter un médecin immédiatements’ils présentent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilitémus­culaire.

Le traitement par la statine peut être repris sept jours après la dernièredose d’acide fusidique. Dans des cas exceptionnels, si l’administrati­onprolongée d’acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour letraitement d’infections sévères, la nécessité de l’administrati­onconcomitante de TROLISE et d‘acide fusidique doit être envisagée uniquementau cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Avant le traitement

Comme avec les autres statines, la pitavastatine doit être prescrite avecprécaution chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à unerhabdomyolyse. La créatine kinase doit être mesurée afin d’établir unevaleur initiale de référence, dans les situations suivantes :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaireshé­réditaires,

· antécédent de toxicité musculaire avec un fibrate ou une autrestatine,

· antécédent d’affection hépatique ou consommation excessived’alcool,

· personnes âgées (de plus de 70 ans) présentant d’autres facteurs derisque prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans ces situations, une surveillance clinique est recommandée ; le risqueassocié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéficeéventuel. Ne pas instaurer de traitement par pitavastatine si la concentrationde la CK est > 5 x LSN.

En cours de traitement

Il est recommandé de demander aux patients de signaler immédiatement toutecrampe, faiblesse ou douleur musculaire. La créatine kinase doit être mesuréeet le traitement doit être arrêté en cas de concentration élevée (> 5 xLSN). L’arrêt du traitement doit être envisagé si les symptômesmuscu­laires sont intenses, même en présence d’une concentration de CK £5 x LSN. Si les symptômes disparaissent et si la concentration de la CKredevient normale, la réintroduction de pitavastatine peut être envisagée àla dose de 1 mg sous étroite surveillance.

Comme avec les autres statines, la pitavastatine doit être utilisée avecprécaution chez les patients ayant des antécédents d’affection hépatiqueou chez ceux qui consomment régulièrement des quantités excessivesd’alcool. Les tests d’exploration de la fonction hépatique doivent êtrepratiqués avant l’instauration du traitement par pitavastatine, puisrégulièrement au cours du traitement. Le traitement par pitavastatine doitêtre interrompu chez les patients présentant une élévation prolongée destransaminases sériques (ALAT et ASAT), avec des taux supérieurs à3 x LSN.

La pitavastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. L’augmentation­progressive de la posologie nécessite une surveillance étroite. La posologiede 4 mg n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (voirrubrique 4.2).

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et, par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales. Cependant, il n’apas été observé de signal confirmé d’un risque de diabète avec lapitavastatine dans les études de sécurité post-autorisation ou dans lesétudes prospectives (voir rubrique 5.1).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits aveccertaines statines, notamment en cas de traitements prolongés (voir rubrique4.8). La symptomatologie peut comporter une dyspnée, une toux non productiveainsi qu’une détérioration de l’état général (fatigue, perte de poidset fièvre).

En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, letraitement par statine doit être interrompu.

Les données concernant les effets à long terme du traitement par TROLISEsur la croissance et la maturation sexuelle chez les enfants et adolescentsâgés de 6 ans et plus sont limitées. Les adolescentes doivent êtreconseillées sur les méthodes contraceptives appropriées à utiliser au coursdu traitement par TROLISE (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Il est recommandé d’interrompre temporairement un traitement parpitavastatine pendant toute la durée d’un traitement par érythromycine, pard’autres macrolides ou par l’acide fusidique (voir rubrique 4.5). Lapitavastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients prenantdes médicaments connus pour provoquer une myopathie (comme les fibrates ou laniacine, voir rubrique 4.5).

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients ayant un déficithéréditaire rare d’intolérance au galactose, un déficit en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La pitavastatine pénètre de façon active dans les hépatocytes humains,grâce à plusieurs systèmes de transport hépatiques (y compris le polypeptidede transport d’anions organiques OATP), susceptibles d’être impliqués danscertaines des interactions suivantes.

Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de ciclosporineet de pitavastatine, les valeurs de l’ASC de la pitavastatine sont augmentéesde 4,6 fois. L’effet d’une concentration maximale de ciclosporine sur lapitavastatine à concentration maximale n’est pas connu. La pitavastatine estdonc contre-indiquée chez les patients recevant de la ciclosporine (voirrubrique 4.3).

L’administration concomitante d’érythromycine et de pitavastatine­entraîne une augmentation de 2,8 fois de l’ASC de la pitavastatine. Il estrecommandé de suspendre temporairement la pitavastatine pendant toute la duréed’un traitement par érythromycine ou par d’autres macrolides.

De rares cas de myopathie ont été décrits en cas d’utilisation defibrates en monothérapie. Une augmentation des cas de myopathie et derhabdomyolyse a été observée en cas d’administration concomitante defibrates et de statines. La pitavastatine doit être administrée avecprécaution en cas d’utilisation concomitante avec les fibrates (voir rubrique4.4). Des études pharmacocinétiques ont montré que l’administrati­onconcomitante de pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de1,4 fois de l’ASC de la pitavastatine ; avec le fénofibrate, l’ASC aaugmenté de 1,2 fois.

Aucune étude d’interaction entre la pitavastatine et la niacine n’aété effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observésen cas d’utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, lapitavastatine doit être administrée avec précaution lors de l’utilisation­concomitante de niacine.

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être majoré parl’administration concomitante d’acide fusidique systémique avec desstatines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynami­queet/ou pharmacocinétique) n’est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse(dont des cas fatals) ont été rapportés chez les patients recevant cetteassociation. Si l’administration d’acide fusidique systémique estnécessaire, le traitement par TROLISE doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la HMG-CoA réductase etde glécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter les concentrations plasmatiquesde l’inhibiteur de la HMG-CoA réductase. La pitavastatine n’a pas étéétudiée, mais il est probable que la même interaction se produira. La doseminimale de pitavastatine est recommandée au début du traitement parglécaprévir/pi­brentasvir et une surveillance clinique des patients recevantcette association est préconisée.

L’administration concomitante et simultanée a augmenté de 1,3 foisl’ASC de la pitavastatine, du fait d’un métabolisme hépatiquediminué.

L’administration concomitante de lopinavir/rito­navir, dedarunavir/ri­tonavir, d’atazanavir ou d’éfavirenz avec TROLISE peutentraîner des modifications mineures de l’ASC de la pitavastatine.

L’ézétimibe et ses métabolites glucuroconjugués inhibent l’absorptiondu cholestérol d’origine alimentaire ou biliaire. L’administrati­onconcomitante de pitavastatine n’a pas d’effet sur les concentration­splasmatiques d’ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués ; demême, l’ézétimibe n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiquesde la pitavastatine.

Les études d’interaction avec l’itraconazole et le jus de pamplemousse,des inhibiteurs connus du CYP3A4, n’ont pas d’effet cliniquementsig­nificatif sur les concentrations plasmatiques de la pitavastatine.

Aucune interaction n’a été mise en évidence entre la digoxine, unsubstrat connu de la P-gp, et la pitavastatine. Lors de l’administrati­onconcomitante, les concentrations de pitavastatine ou de digoxine ne sont pasmodifiées significativement.

Chez des volontaires sains, à concentration maximale, les paramètresphar­macodynamiques (INR et TP) et pharmacocinétiques de la warfarine ne sontpas modifiés par l’administration concomitante de 4 mg par jour depitavastatine. Cependant, comme avec les autres statines, chez les patientstraités par la warfarine, la surveillance du taux de prothrombine ou de l’INRest nécessaire en cas de traitement par pitavastatine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.L’ampleur des interactions dans la population pédiatrique n’est pasconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pitavastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique4.3). Les femmes en âge de procréer doivent prendre une contraception efficacependant toute la durée d’un traitement par pitavastatine. Pendant lagrossesse, le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse ducholestérol étant essentiels au développement du fœtus, le risque éventueld’inhi­bition de la HMG-CoA réductase est prépondérant par rapport aubénéfice du traitement. Les études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène (voirrubrique 5.3). En cas de désir de grossesse, le traitement doit êtreinterrompu au moins un mois avant la conception. En cas de grossesse survenantpendant l’utilisation de pitavastatine, le traitement doit être interrompuimmé­diatement.

La pitavastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique4.3). La pitavastatine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas sila pitavastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Il n’existe pas de données disponibles actuellement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En cas de traitement par pitavastatine, aucun événement indésirable nelaisse supposer une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines pour les patients. Des cas de vertiges et de somnolenceont cependant été décrits au cours du traitement.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4%des patients traités par pitavastatine ont arrêté l’étude pourévénements indésirables. L’effet indésirable le plus fréquemment décritavec la pitavastatine dans les essais cliniques contrôlés est la myalgie.

Aux doses recommandées, les effets indésirables et leurs fréquences,observés dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans le suivides études sont mentionnés ci-dessous par système de classe d’organes. Lesfréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 < 1/100), rare (≥ 1/10 000< 1/1 000), très rare (< 1/10 000) fréquence indéterminée (qui nepeut pas être estimée à partir des données disponibles).

Peu fréquent : Anémie.

Peu fréquent : Anorexie.

Peu fréquent : Insomnie.

Fréquent : Céphalées,

Peu fréquent : Vertiges, dysgueusie, somnolence.

Rare : Baisse d’acuité visuelle.

Peu fréquent : Acouphènes.

Fréquent : Constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées,

Peu fréquent : Douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements,

Rare : Glossodynie, pancréatite aiguë.

Peu fréquent : Elévation des transaminases (ASAT, ALAT),

Rare : Ictère cholestatique.

Peu fréquent : Prurit, éruption cutanée,

Rare : Urticaire, érythème.

Fréquent : Myalgie, arthralgie,

Peu fréquent : Spasmes musculaires.

Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).

Peu fréquent : Pollakiurie.

Peu fréquent : Asthénie, malaise, fatigue, œdème périphérique.

Dans les essais cliniques contrôlés, une augmentation de la créatinekinase sérique supérieure à 3 fois la limite normale supérieure (LSN) aété observée chez 49 des 2 800 patients (1,8%) recevant de lapitavastatine. Dans le programme d’études cliniques, les concentration­ssupérieures ou égales à 10 fois la LSN associées à des symptômesmuscu­laires étaient rares et n’ont été observées que chez un patient parmiles 2 406 traités par 4 mg de pitavastatine (0,04%).

La base de données de sécurité clinique inclut des données de sécuritéde 142 enfants et adolescents ayant été traités par la pitavastatine, dont87 patients dans la tranche d’âge de 6 à 11 ans et 55 patients dans latranche d’âge de 12 à 17 ans. Au total, 91 patients ont reçu lapitavastatine pendant un an, 12 patients l’ayant reçue pendant 2,5 ans et2 patients pendant 3 ans. Le traitement a été arrêté en raisond’événements indésirables chez moins de 3 % des patients traités par lapitavastatine. Les effets indésirables liés à la pitavastatine les plusfréquemment rapportés dans le programme clinique étaient des céphalées(4,9 %), des myalgies (2,1 %) et des douleurs abdominales (4,9 %). Sur labase des données disponibles, il est attendu que la fréquence, le type et lasévérité des effets indésirables soient comparables chez les enfants etadolescents et chez les adultes.

Une étude prospective de surveillance post-commercialisation a étéréalisée pendant 2 ans chez approximativement 20 000 patients au Japon. Lagrande majorité des 20 000 patients de l’étude étaient traités par 1 ou2 mg de pitavastatine, la posologie de 4 mg n’ayant pas été utilisée danscette étude. 10,4% des patients ont signalé des événements indésirablespour lesquels l’imputabilité de la pitavastatine ne pouvait être exclue.7,4% des patients ont arrêté le traitement en raison d’événementsin­désirables. La fréquence des myalgies était de 1,08%. La majorité desévénements indésirables étaient d’intensité légère. La fréquence desévénements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patientsayant des antécédents d’allergie médicamenteuse (20,4%), d’atteinterénale ou hépatique (13,5%). Les effets indésirables et leur fréquence,observés dans l’étude de surveillance après commercialisation (en dehorsdes essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sontmentionnés ci-après.

Rare : Anomalie de la fonction hépatique, troubles hépatiques.

Rare : Myopathie, rhabdomyolyse.

Dans cette étude, deux cas de rhabdomyolyse ayant nécessité unehospitalisation (0,01% des patients) ont été décrits.

Chez les patients traités par pitavastatine, à toutes les doses, des cas denotifications spontanées d’effets indésirables musculo-squelettiques, parmilesquels des cas de myalgie et de myopathie, ont été observés. Des cas derhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès,ont également été notifiés. Des rapports spontanés des évènementsci-dessous ont également été reçus (la fréquence est basée sur celleobservée dans les études post AMM).

Peu fréquent : Hypoesthésie.

Rare : Gêne abdominale.

Fréquence indéterminée : Œdème de Quincke.

Fréquence indéterminée : Syndrome lupoïde.

Rare : Gynécomastie.

Les événements indésirables suivants ont été décrits avec certainesstatines :

· Troubles du sommeil, dont cauchemars,

· Troubles de la mémoire,

· Troubles de la sexualité,

· Dépression,

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment lors detraitements prolongés (voir rubrique 4.4),

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitementsym­ptomatique ainsi que des mesures complémentaires peuvent être nécessaires.La fonction hépatique et la concentration de la CK doivent être surveillées.L’hé­modialyse présente peu d’intérêt.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, codeATC : C10A A08

La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA réductase,l’enzyme régulatrice de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elleinhibe ainsi la synthèse du cholestérol par le foie. Il en résulte uneaugmentation de l’expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorisela capture des LDL-cholestérol circulant dans le sang et diminue lesconcentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol.L’in­hibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit lasécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentration­splasmatiques des triglycérides (TG).

La pitavastatine diminue les taux élevés du LDL-cholestérol, ducholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol.Elle diminue l’Apo-B et entraîne des augmentations variables de l’Apo-A1(voir Tableau 1). Elle diminue également le non-HDL-cholestérol, le rapportTC/HDL-cholestérol ainsi que le rapport Apo-B/Apo-A1.

Tableau 1 : Effet dose chez les patients présentant unehypercholes­térolémie pure (Variation moyenne ajustée entre la valeurinitiale et celle à 12 semaines en %)

* non corrigé

Dans les essais cliniques contrôlés, réalisés chez 1 687 patients,at­teints d’hypercholes­térolémie pure ou de dyslipidémie mixte, parmilesquels 1 239 patients étaient traités aux doses thérapeutiques(LDL-cholestérol initial moyen d’environ 4,8 mmol/l), la pitavastatine asystématiquement diminué les concentrations de LDL-cholestérol, ducholestérol total, du non-HDL-cholestérol, des TG et de l’Apo-B et augmentéles concentrations de HDL-cholestérol et de l’Apo-A1. Les rapportsTC/HDL-cholestérol et Apo-B/Apo-A1 ont été diminués. Le LDL-cholestérol aété diminué de 38 à 39% sous pitavastatine 2 mg et de 44 à 45% souspitavastatine 4 mg. La majorité des patients recevant 2 mg ont atteintl’objectif de traitement de la Société Européenne d’Athérosclérose (ouEuropean Atherosclerosis Society (EAS)), représenté par un taux deLDL-cholestérol < 3 mmol/l.

Dans un essai clinique contrôlé, réalisé chez 942 patients âgés de65 ans et plus (434 traités par pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg)présentant une hypercholesté­rolémie pure ou une dyslipidémie mixte(LDL-cholestérol initial moyen d’environ 4,2 mmol/l), les concentrations deLDL-cholestérol ont été diminuées respectivement de 31%, 39,0% et 44,3% etenviron 90% des patients ont atteint l’objectif thérapeutique­de l’EAS.

Plus de 80% des patients recevaient des traitements concomitants, mais lafréquence des événements indésirables a été comparable dans tous lesgroupes de traitement. Moins de 5% des patients ont arrêté l’étude pourévénements indésirables. Les résultats d’efficacité et de tolérance ontété comparables chez les patients dans les différents sous-groupes d’âge(65–69, 70–74 et ≥ 75 ans).

Dans les essais cliniques contrôlés effectués chez 761 patients (dont507 traités par 4 mg de pitavastatine) présentant unehypercholes­térolémie pure ou une dyslipidémie mixte, avec au moins2 facteurs de risque cardiovasculaire (LDL-cholestérol initial moyend’environ 4,1 mmol/l), ou une dyslipidémie en présence d’un diabète detype 2 (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 3,6 mmol/l), environ 80% despatients ont atteint l’objectif recommandé de l’EAS (3 ou 2,5 mmol/l, enfonction du risque).

Le LDL-cholestérol a été réduit respectivement de 44% et 41% dans lesgroupes de patients. Dans les études à long terme, jusqu’à 60 semaines,portant sur l’hypercholes­térolémie pure et la dyslipidémie mixte,l’objectif atteint de l’EAS a été maintenu avec une diminution stable etpersistante du LDL-cholestérol et les concentrations de HDL-cholestérol ontcontinué à augmenter.

Dans une étude réalisée chez 1 346 patients ayant reçu un traitementpar statine pendant 12 semaines (diminution du LDL-cholestérol : 42,3%,objectif de l’EAS atteint : 69%, augmentation du HDL-cholestérol : 5,6%), lesrésultats obtenus après 52 semaines complémentaires de traitement parpitavastatine à la dose de 4 mg consistaient en une diminution duLDL-cholestérol de 42,9%, un objectif de l’EAS atteint dans 74% des cas etune augmentation du HDL-cholestérol de 14,3%.

Dans une extension de l’étude de surveillance de deux ans menée au Japon(LIVES 01, voir rubrique 4.8), 6 582 patients présentant unehypercholes­térolémie et traités par la pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mgpendant 2 ans ont poursuivi le traitement pendant 3 années supplémentaires(du­rée totale de traitement de 5 ans). Pendant cette étude de 5 ans, laréduction du LDL-cholestérol ( 30,5 %) a été maintenue à partir du 3e moispendant toute la durée de l’étude, les taux de HDL-cholestérol ontaugmenté de 1,7 % au 3e mois à 5,7 % à 5 ans, avec les augmentations duHDL-cholestérol plus importantes chez les patients avec un taux de HDLcholestérol initial plus faible (< 40 mg/dl), par exemple des augmentationsdes taux sériques de 11,9 % au 3e mois à 28,9 % après 5 ans ont étéobservés.

L’étude JAPAN ACS a comparé les effets d’un traitement de 8 à12 mois par pitavastatine 4 mg ou atorvastatine 20 mg sur le volume de laplaque athérome chez 251 patients bénéficiant d’une interventionco­ronarienne percutanée guidée par échographie intravasculaire (IVUS) pour unsyndrome coronarien aigu. Cette étude a montré une réduction d’environ17 % du volume de la plaque avec les deux traitements (-16,9 ± 13,9 % avecla pitavastatine et 18,1 ± 14,2 % avec l’atorvastatine). La noninfériorité entre la pitavastatine et l’atorvastatine a été démontrée.Dans les deux cas, la régression de la plaque a été associée à unremodelage vasculaire négatif (113,0 à 105,4 mm3). Il n’a pas étéconstaté de corrélation significative entre la réduction du LDL cholestérolet la régression de la plaque dans cette étude, contrairement aux donnéesobservées dans les études contrôlées versus placebo.

Les effets bénéfiques sur la morbidité et la mortalité n’ont pas encoreété évalués.

Dans une étude prospective en ouvert contrôlée menée chez1 269 patients japonais présentant une diminution de la tolérance au glucoserandomisés à un traitement par des mesures hygiéno-diététiques avec ou sansTROLISE 4 mg ou 2 mg par jour, 45,7 % des patients du groupe comparateur ontdéveloppé un diabète contre 39,9 % des patients du groupe TROLISE sur unepériode de 2,8 ans ; risque relatif de 0,82 [IC à 95 % : 0,68 ; 0,99].

Une méta-analyse de 4 815 patients non diabétiques inclus dans desétudes randomisées en double aveugle contrôlées d’une durée d’au moins12 semaines (durée moyenne pondérée de suivi de 17,3 semaines [ET :17,7 semaines]) a montré un effet neutre de TROLISE sur le risque de diabètede novo (0,98 % des patients du groupe comparateur et 0,50 % des patientstraités par TROLISE ont développé un diabète ; risque relatif de 0,70 [IC à95 % : 0,30 ; 1,61]) tandis que 6,5 % des patients du groupe comparateur(103/1 579) recevaient le placebo ; les autres patients étaient traités pardes statines incluant l’atorvastatine, la pravastatine et la simvastatine.

Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôléeversus placebo (étude NK 104 4.01EU) (n = 106 ; 48 garçons et 58 filles),des enfants et adolescents (âge ≥ 6 ans et < 17 ans) présentant unehyperlipidémie à risque élevé (taux plasmatiques de LDL C à jeun ≥160 mg/dl [4,1 mmol/l] ou LDL C ≥ 130 mg/dl [3,4 mmol/l] avec d’autresfacteurs de risque) ont reçu la pitavastatine 1 mg, 2 mg, 4 mg ou le placeboune fois par jour pendant 12 semaines. Lors de l’inclusion dans l’étude,la majorité des patients avait un diagnostic d’hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote, environ 41 % des patients étaient âgés de 6 ansà moins de 10 ans et environ 20 %, 9 %, 12 % et 9 % étaient au stade deTanner II, III, IV et V respectivement. Le taux moyen de LDL C a été réduitde respectivement 23,5 %, 30,1 % et 39,3 % avec la pitavastatine 1 mg, 2 mget 4 mg contre 1,0 % avec le placebo.

Dans une étude de sécurité et d’extension en ouvert de 52 semaines(étude NK 104 4.02EU) (n = 113 ; dont 87 patients ayant participé àl’étude contrôlée versus placebo de 12 semaines ; 55 garçons et58 filles), des enfants et adolescents (âge ≥ 6 ans et < 17 ans)présentant une hyperlipidémie à risque élevé ont reçu la pitavastatine­pendant 52 semaines. Chez tous les patients, le traitement par la pitavastatineétait débuté à la posologie de 1 mg par jour et la dose de pitavastatine­pouvait être augmentée à 2 mg et 4 mg pour atteindre l’objectifthé­rapeutique d’un taux de LDL C optimal < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) enfonction des valeurs du LDL C à la semaine 4 et à la semaine 8. Lors del’inclusion dans l’étude, environ 37 % des patients étaient âgés de6 ans à moins de 10 ans et environ 22 %, 11 %, 12 % et 13 % étaient austade de Tanner II, III, IV et V respectivement. La dose de pitavastatine aété augmentée à 4 mg par jour chez la majorité des patients (n = 103). Letaux moyen de LDL C était réduit de 37,8 % à la fin de la semaine 52. Autotal, 47 patients (42,0 %) avaient atteint l’objectif minimal recommandépar l’American Heart Association (AHA), soit un taux de LDL C < 130 mg/dl,et 23 patients (20,5 %) avaient atteint l’objectif idéal de l’AHA, soitun taux de LDL C < 110 mg/dl à la semaine 52. La réduction du taux moyende LDL C à la fin de la semaine 52 était de 40,2 % chez les patients âgésde 6 ans à moins de 10 ans (n = 42), 36,7 % chez les patients âgés de10 ans à moins de 16 ans (n = 61) et 34,5 % chez les patients âgés de16 ans à moins de 17 ans (n = 9). Le sexe du patient ne semblait pas avoird’effet sur la réponse. De plus, les taux moyens de CT et de TG avaientdiminué de respectivement 29,5 % et 7,6 % à la fin de la semaine 52.

Le Comité des médicaments pédiatriques de l’Agence européenne desmédicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre lesrésultats d’études réalisées chez des enfants âgés de moins de 6 ans etdans le traitement des enfants de tout âge présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote (voir rubrique 4.2 Population­pédiatrique).

L’efficacité de la pitavastatine et des autres statines sur le LDLcholestérol est réduite chez les patients présentant unehypercholes­térolémie associée à l’infection par le VIH ou à sontraitement par rapport aux patients présentant une hypercholesté­rolémieprimai­re ou une dyslipidémie mixte sans infection par le VIH.

Dans l’étude INTREPID, 252 patients infectés par le VIH présentant unedyslipidémie (n = 126 par bras) sont entrés dans une phase desevrage/d’in­troduction d’un régime alimentaire de 4 semaines et ontensuite été randomisés pour recevoir une dose de 4 mg de pitavastatine ou de40 mg de pravastatine une fois par jour pendant 52 semaines. Le critèreprincipal d’efficacité était évalué à la semaine 12.

Le taux sérique de LDL cholestérol à jeun a diminué de 31 % et 30 %dans le groupe de traitement par la pitavastatine et de 21 % et 20 % dans legroupe de traitement par la pravastatine pendant 12 et 52 semainesres­pectivement (moyenne des moindres carrés de la différence entre lestraitements 9,8 %, P < 0,0001 à la semaine 12 et 8,4 %, P = 0,0007 àla semaine 52). Il a été observé une différence entre les traitementssta­tistiquement significative dans la variation relative moyenne aux semaines12 et 52 par rapport à l’inclusion pour les critères d’efficacitése­condaires, les taux de cholestérol total (CT), de non HDL cholestérol etd’Apo B, avec une diminution plus importante dans le groupe de traitement parla pitavastatine que dans le groupe de traitement par la pravastatine pourchaque paramètre. Il n’a pas été observé de nouveaux signaux de sécuriténi d’événements indésirables avec la pitavastatine 4 mg. A la semaine 52,un échec virologique (défini comme une charge virale d’ARN VIH-1 >200 copies/mL et une augmentation > 0,3 log par rapport à la valeurinitiale) a été rapporté chez 4 patients (3,2 %) du groupe pitavastatine et6 patients (4,8 %) du groupe pravastatine, sans différences statistiquemen­tsignificatives entre les traitements.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pitavastatine est rapidement absorbée à partir du tube digestifsupérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dansl’heure suivant la prise orale. L’absorption n’est pas altérée par laprise d’aliments. La molécule sous forme inchangée subit un cycleentérohé­patique et est bien absorbée à partir du jéjunum et de l’iléon.La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51%.

La pitavastatine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99%,essentiellement à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Levolume de distribution moyen est d’environ 133 l. La pitavastatine pénètredans les hépatocytes, son site d’action et le siège de son métabolismegrâce à un transport actif faisant intervenir plusieurs systèmes de transporthépatiques dont l’OATP1B1 et l’OATP1B3. L’ASC plasmatique est variable,avec un facteur d’environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plusélevées. Les études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l’OATP1B1)laissent penser que le polymorphisme de ce gène pourrait être à l’origined’une grande partie de la variabilité de l’ASC. La pitavastatine n’estpas un substrat de la glycoprotéine p.

La pitavastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante dela molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactivequi est formée via un glucuroconjugué de la pitavastatine de type ester,grâce à l’intervention de glucuronosyltran­sférases UDP (UGT1A3et 2B7).

Les études in vitro, menées avec 13 isoformes humaines du cytochrome P450(CYP), indiquent que le métabolisme de la pitavastatine par le CYP est limité; le CYP2C9 (et dans une moindre mesure le CYP2C8) est responsable dumétabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.

La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile,mais elle subit un cycle entérohépatique, contribuant à la durée de sonaction. Moins de 5% de la pitavastatine sont excrétés dans l’urine. Lademi-vie d’élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et8,9 heures (plateau) et la moyenne géométrique de la clairance oraleapparente est de 43,4 l/h après une dose unique.

La concentration plasmatique maximale de pitavastatine a été diminuée de43% en présence d’un repas riche en lipides, mais l’ASC est demeuréeinchangée.

Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sainsjeunes et âgés (³ 65 ans), l’ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plusélevée chez les sujets âgés. Dans les essais cliniques, chez les patientsâgés, aucune conséquence sur l’efficacité et la tolérance depitavastatine n’a été observée.

Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains desexe masculin et féminin, l’ASC de la pitavastatine était 1,6 fois plusélevée chez les femmes. Cela n’a pas eu de conséquence sur l’efficacitéet la tolérance de pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.

Il n’y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de lapitavastatine entre les volontaires sains japonais et caucasiens, lorsquel’âge et le poids corporel sont pris en considération.

Les données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents sontlimitées. Dans l’étude NK 104 4.01EU (voir rubrique 5.1), des prélèvementslimités ont montré un effet dose dépendant sur les concentration­splasmatiques de pitavastatine à 1 heure post dose. Des données indiquaientéga­lement que les concentrations à 1 heure post dose étaient (inversement)co­rrélées au poids corporel et qu’elles peuvent être plus élevées chezles enfants que chez les adultes.

En cas d’atteinte rénale modérée ainsi que chez les patientshémodi­alysés, les ASC ont été augmentées respectivement de 1,8 et1,7 fois (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère(Child-Pugh A), l’ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle dessujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée (Child-Pugh B), l’ASC était 3,9 fois plus élevée. Une diminutionde la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). La pitavastatine estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétéegénoto­xicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. Des signes de toxicité rénaleont été observés chez le singe à des expositions supérieures à cellesatteintes chez l’homme adulte recevant une posologie journalière maximale de4 mg ; l’excrétion urinaire joue cependant un rôle beaucoup plus importantchez le singe par rapport aux autres espèces animales. Les études in vitroavec des microsomes hépatiques montrent qu’un métabolite spécifiquepourrait être impliqué chez le singe. Il est peu probable que les effetsrénaux observés chez le singe aient une pertinence clinique pour l’homme ;cependant, le risque d’effets indésirables rénaux ne peut être totalementexclu. La pitavastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité ou lareproduction ; aucun effet tératogène n’a été observé. Cependant, unetoxicité maternelle à fortes doses a été observée. Une étude réaliséechez le rat a montré une mortalité maternelle au terme ou autour du terme,accompagnée du décès des fœtus et des nouveau-nés, à des doses de1 mg/kg/jour (environ 4 fois plus que la plus forte dose chez l’homme, surla base de l’ASC). Aucune étude n’a été menée chez les animauxjuvéniles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hydroxypropyl­cellulose faiblement substituée,hy­promellose (E464), aluminométasilicate de magnésium, stéarate demagnésium.

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), citrate de triéthyle (E1505),silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/Aluminium/PVDC blanc, boîte de 7, 28 ou30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentaux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Kowa Pharmaceutical Europe GmbH

Görreshof 151,

53347 Alfter

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 625 7 5: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium/PVDC).

· 34009 494 626 3 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium/PVDC).

· 34009 494 628 6 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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