TSOLUDOSE 112 microgrammes, solution buvable en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TSOLUDOSE 112 microgrammes, solution buvable en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévothyroxine­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........112 µg

Pour 1 ml de solution buvable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune contenue dans un récipientunidose de 1 ml, blanc opaque. Chaque récipient unidose porte une étiquettecolorée avec le dosage et le nom du médicament (TSOLUDOSE).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement d’un goitre euthyroïdien bénin

· Prévention des récidives de goitre après résection d’un goitreeuthyroïdien, en fonction du statut hormonal postopératoire

· Traitement hormonal substitutif de toutes les formesd’hypot­hyroïdie

· Traitement freinateur et substitutif en cas de tumeur maligne de lathyroïde

· Traitement adjuvant au cours du traitement par antithyroïdiens desynthèse (dosages de 13, 25, 50, 75, 88 et 100 µg uniquement)

· Test de suppression thyroïdienne (dosages de 100 et 200 µguniquement)

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour s’assurer que les patients peuvent être traités selon leurs besoinsindividuels, des récipients unidoses de dosages allant de 13 à 200 µg delévothyroxine sodique sont disponibles, de sorte qu’idéalement, un seulrécipient unidose par jour suffit.

Les instructions de dosage doivent être considérées comme desrecommandations.

La dose quotidienne individuelle est à définir au moyen de testsdiagnostiques de laboratoire et d’examens cliniques.

Étant donné que certains patients sous traitement présentent desconcentrations élevées de T4 et T4L, une mesure de la concentration sériquede base de la thyréostimuline (TSH : thyroid-stimulating hormone) constitue unebase plus fiable pour la détermination de procédures thérapeutique­sultérieures.

Le traitement par hormones thyroïdiennes devra débuter à une faible doseet être augmenté de façon continue toutes les 2 à 4 semaines jusqu’àl’obtention de la dose d’entretien complète.

Chez les patients âgés, les patients atteints de coronaropathie et lespatients atteints d’hypothyroïdie sévère ou chronique, une prudenceparti­culière est de mise lors de l’instauration du traitement par hormonesthyroïdi­ennes. Il convient de commencer par une dose initiale faible (par ex.13 µg/jour) qui sera ensuite progressivement augmentée et à intervallesespacés (par ex. augmenter progressivement la dose de 13 µg tous les14 jours), tout en contrôlant régulièrement les valeurs des hormonesthyroïdi­ennes. Il convient d’envisager ici une dose inférieure à cellerequise pour un remplacement complet et qui ne suffit pas à rétablircomplète­ment la valeur normale de la TSH.

L’expérience indique que des doses plus faibles sont égalementsuffi­santes en cas de poids corporel faible et de goitre adénomateuxim­portant.

Adultes

Se référer au tableau.

Population pédiatrique

La dose d’entretien est généralement entre 100 et 150 microgrammes parm2 de surface corporelle.

Pour les nouveau-nés et les enfants ayant une hypothyroïdie congénitale,lor­squ’une substitution rapide est importante, la dose initiale recommandéeest de 10 à 15 microgrammes par kg de masse corporelle par jour pendant les3 premiers mois. Ultérieurement, la dose doit être ajustée individuellementen fonction des résultats cliniques, des valeurs de l’hormone thyroïdienneet de la TSH.

Pour les enfants atteints d’hypothyroïdie acquise, la dose initialerecommandée est de 13 à 50 microgrammes par jour. La dose sera augmentée defaçon continue toutes les 2 à 4 semaines en fonction des résultatscliniques, des valeurs de l’hormone thyroïdienne et de la TSH jusqu’àl’obtention de la dose d’entretien complète.

La dose quotidienne totale de lévothyroxine doit être prise en dose unique,le matin à jeun, au moins une demi-heure avant le petit-déjeuner.

Pour les enfants, la dose quotidienne totale doit être donnée au moins unedemi-heure avant le premier repas de la journée.

TSOLUDOSE peut être administré dans de l’eau ou directement dans labouche :

· Le récipient unidose doit être ouvert et la solution buvable préparéeimmédi­atement avant la prise.

· Pour administrer la solution buvable dans de l’eau, le contenu durécipient unidose doit être pressé au-dessus d’un verre d’eau. Lasolution buvable diluée doit être mélangée et prise immédiatement. Le verredoit être rincé avec une petite quantité d’eau supplémentaire et lecontenu doit être avalé également pour s’assurer que la dose totale estadministrée.

· Pour administrer la solution buvable directement (sans eau), le contenu durécipient unidose doit être soit pressé dans la bouche, ou à l’aided’une cuillère et être immédiatement a­valé.

Le traitement devra généralement être poursuivi à vie en casd’hypothyroïdie, de strumectomie ou de thyroïdectomie en raison d’unetumeur maligne de la thyroïde, et dans le cadre d’un traitementprop­hylactique de la récidive de goitre après résection d’un goitreeuthyroïdien. Le traitement de soutien pour le traitement del’hyperthyroïdie est indiqué pour toute la durée du traitementthy­réostatique.

En cas de goitre bénin euthyroïdien, un traitement d’une durée de6 mois à 2 ans est requis ; si les médicaments ne s’avèrent passuffisants au cours de cette période, il conviendra d’envisager une chirurgieou un traitement à l’iode radioactif pour le goitre.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Insuffisance surrénalienne non traitée, hypopituitarisme non traité ethyperthyroïdie non traitée.

· Le traitement par TSOLUDOSE ne doit pas être instauré en casd’infarctus aigu du myocarde, de myocardite aiguë ou depancardite aiguë.

· L’association de la lévothyroxine à un antithyroïdien dans letraitement d’une hyperthyroïdie n’est pas indiquée en cas de grossesse(voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de commencer un traitement par hormones thyroïdiennes ou avant un testde suppression thyroïdienne, les maladies ou troubles suivants sont à exclureou doivent être traités : insuffisance coronarienne, angor, artérioscléro­se,hypertensi­on, hypopituitarisme et insuffisance corticosurrénale. Il convientégalement d’exclure ou de traiter une autonomie thyroïdienne avant dedébuter un traitement par hormones thyroïdiennes.

Chez les patients atteints d’insuffisance coronarienne, d’insuffisance­cardiaque ou de tachyarythmie, il est fondamental d’éviter unehyperthyroïdie, même relativement légère, causée par des médicaments. Dansde tels cas, il convient de contrôler fréquemment les paramètres des hormonesthyroïdi­ennes.

La cause d’une hypothyroïdie secondaire doit être déterminée avant decommencer un traitement de remplacement.

En cas de dysfonctionnements corticosurréna­liens, ceux-ci doivent êtretraités avant de commencer le traitement par lévothyroxine en instaurant untraitement de substitution adéquat pour prévenir une insuffisance surrénaleaiguë (voir rubrique 4.3).

En cas de suspicion d’une autonomie thyroïdienne, il convient de réaliserle test à la TRH ou d’obtenir une scintigraphie de suppression.

L’hyperthyroïdie subclinique peut être associée à une perte osseuse.Afin de minimiser le risque d’ostéoporose chez les patientespost-ménopausées et chez les personnes âgées, une surveillance étroite dela fonction thyroïdienne est nécessaire pour éviter les dosessupraphy­siologiques.

La lévothyroxine ne doit pas être administrée en cas d’étatmétabolique hyperthyroïdien, excepté en tant que traitement de soutien dansle traitement thyréostatique d’une hyperthyroïdie

Les hormones thyroïdiennes ne doivent pas être administrées pour perdre dupoids. Chez les patients euthyroïdiens, le traitement par lévothyroxine nefait pas maigrir. Des doses substantielles peuvent provoquer des effetsindésirables graves, voire potentiellement mortels, particulièrement enassociation à certaines substances destinées à faire perdre du poids, etnotamment les substances sympathomimétiques.

En cas de substitution vers un autre médicament contenant de lalévothyroxine, une surveillance étroite (clinique et biologique) doit êtreinstaurée pendant la période de transition en raison du risque potentiel dedéséquilibre thyroïdien. Chez certains patients, une adaptation de laposologie pourrait être nécessaire.

Pour les instructions concernant les patients diabétiques et les patientssous traitement anticoagulant, voir rubrique 4.5.

La prudence est requise lorsque la lévothyroxine est administrée à despatients ayant des antécédents connus d’épilepsie. Des convulsions ontété rapportées dans de rares cas, en association avec l’instauration d’untraitement par la lévothyroxine sodique, et peut être liée à l’effet del’hormone thyroïdienne sur le seuil de survenue des crises.

Chez la femme enceinte, la surveillance clinique et biologique doit êtrerenforcée le plus précocement possible, et tout particulièrement pendant la1ère moitié de la grossesse, afin d’adapter le traitement si nécessaire(voir rubrique 4.6).

Il convient de surveiller les paramètres hémodynamiques lors del’instauration du traitement par la lévothyroxine chez des nouveau-nésprématurés de très faible poids à la naissance, car un collapsuscircu­latoire pourrait se produire en raison de l’immaturité de la fonctionsurré­nalienne.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine,phé­nobarbital, phénytoine, primidone)

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Antidiabétiques

La lévothyroxine peut diminuer l’effet des médicaments antidiabétiques.Il convient par conséquent de contrôler régulièrement la glycémie au débutdu traitement par hormones thyroïdiennes, et d’adapter la dose del’antidiabétique le cas échéant.

+ Calcium

Diminution de l’absorption des hormones thyroïdiennes. Prendre les sels decalcium à distance des hormones thyroïdiennes (plus de 2 heures, sipossible).

+ Chloroquine/Pro­guanil/Sertra­line

Risque d’hypothyroïdie clinique (augmentation de la TSH) chez les patientssubstitués par hormones thyroïdiennes. Surveillance des concentration­ssériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormonethyroïdi­enne pendant le traitement et après son arrêt.

+ Dérivés coumariniques

L’effet du traitement anticoagulant peut être renforcé car lalévothyroxine déplace les anticoagulants de leur liaison aux protéinesplas­matiques. Il convient par conséquent, au début du traitement par hormonesthyroïdi­ennes, de contrôler régulièrement les paramètres de coagulation etd’adapter la dose de l’anticoagulant le cas échéant.

+ Estrogènes (diéthylstilbes­trol, estradiol, estriol, estrogènessul­foconjugués equins, estrone, promestriène)

Risque d’hypothyroïdie clinique en cas d’estrogénothé­rapie.Surveillan­ce clinique et biologique ; adaptation éventuelle des doses del’hormone thyroïdienne chez les femmes prenant des estrogènes.

+ Fer

Diminution de l’absorption digestive des hormones thyroïdiennes. Prendreles hormones thyroïdiennes à distance du fer (plus de 2 heures, sipossible).

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes paraugmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillancecli­nique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormonesthyroïdi­ennes.

+ Résines chélatrices (catiorésine sulfo sodique, colesevelam,co­lestyramine, colestipol, sevelamer), sucralfate, antiacides (selsd’aluminium)

Diminution de l’absorption digestive des hormones thyroïdiennes. Prendreles hormones thyroïdiennes à distance (plus de 2 heures, si possible).

+ Rifabutine/Ri­fampicine

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4. Surveillance desconcentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de laposologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par la rifampicineou rifabutine et après son arrêt.

+ Salicylés, dicoumarol, furosémide, clofibrate, phénytoïne

Les salicylés, le dicoumarol, le furosémide à fortes doses (250 mg), leclofibrate, la phénytoïne et d’autres substances peuvent déplacer lalévothyroxine de sa liaison aux protéines plasmatiques, ce qui donne lieu àune augmentation de la fraction libre de T4.

+ Imatinib, Sunitinib

Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes.

+ Orlistat

Risque de déséquilibre du traitement thyroïdien substitutif en cas detraitement par orlistat.

+ Produits à base de soja

Les produits à base de soja peuvent réduire l’absorption intestinale dela lévothyroxine. Une adaptation de la posologie de la lévothyroxine peut doncs’avérer nécessaire, notamment en début de traitement ou suite à unrégime à base de soja.

+ Propylthiouracile, glucocorticoïdes, sympatholytiques bêta, amiodarone etproduits de contraste iodés

Ces substances inhibent la conversion périphérique de T4 en T3.

L’amiodarone a une teneur élevée en iode qui peut entraîner soit unehyperthyroïdie soit une hypothyroïdie. Une prudence particulière estrecommandée en cas de goitre nodulaire avec autonomie thyroïdienne éventuellenon diagnostiquée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’expérience chez l’homme n’a révélé aucune malformation oufœtotoxicité/to­xicité néonatale en cas d’utilisation de lévothyroxineau cours de la grossesse dans la fourchette des doses recommandées. Ledéveloppement néonatal dépend de la fonction thyroïdienne de la mère. Lathyroxine est nécessaire pour le développement du cerveau du fœtus. Parconséquent, le traitement continu par hormones thyroïdiennes doit être toutparticulière­ment poursuivi pendant la grossesse. Une augmentation de la dosepeut s’avérer nécessaire au cours de la grossesse.

Aucun test de suppression thyroïdienne ne doit être effectué au cours dela grossesse.

Utilisation comme traitement de soutien avec des thyréostatiques :

La lévothyroxine ne peut pas être administrée avec un traitement parthyréostatiques pour une hyperthyroïdie au cours de la grossesse. Lalévothyroxine augmente la dose requise de thyréostatiques.

Étant donné que les thyréostatiques traversent plus facilement labarrière placentaire que la lévothyroxine, l’association de ces deuxtraitements peut entraîner une hypothyroïdie chez le fœtus. Par conséquent,seuls les thyréostatiques doivent être utilisés dans le traitement del’hyperthyroïdie au cours d’une grossesse.

La lévothyroxine est excrétée dans le lait maternel ; toutefois, lesconcentrations dans la fourchette des doses recommandées ne sont passuffisantes pour entraîner une hyperthyroïdie ou une suppression de la TSHchez les nouveau-nés. La lévothyroxine peut être utilisée pendantl’alla­itement.

Aucun test de suppression thyroïdienne ne doit être effectué au cours del’allaitement.

Utilisation comme traitement de soutien avec des thyréostatiques :

La lévothyroxine ne peut pas être administrée avec un traitement parthyréostatiques pour une hyperthyroïdie pendant l’allaitement (voir sectiongrossesse).

L’hypothyroïdie ou l’hyperthyroïdie sont susceptibles d’affecter lafertilité. Le traitement d’une hypothyroïdie par ce médicament doit doncêtre adapté sur la base d’une surveillance biologique car un sous-dosage estsusceptible de ne pas améliorer l’hypothyroïdie et un surdosage peutentrainer une hyperthyroïdie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné que lalévothyroxine est identique à l’hormone thyroïdienne produitenature­llement, on ne s’attend pas à ce que TSOLUDOSE ait une quelconqueinfluence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les risques de survenue d’effets indésirables du type hypothyroïdie ouhyperthyroïdie sont très rares lors du traitement par TSOLUDOSE si lemédicament est correctement utilisé et avec une surveillance des paramètrescliniques et diagnostiques de laboratoire.

Dans des cas isolés, il se peut que le patient ne tolère pas le dosage ouqu’il présente un surdosage. Dans ce cas, notamment lorsque la dose estaugmentée trop rapidement au début du traitement, des symptômes peuventsurvenir, analogues à ceux observés lors d’une hyperthyroïdie, par ex.tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, angor, céphalées, faiblessemusculaire et crampes, rougeur, fièvre, vomissements, troubles menstruels,hy­pertension intracrânienne bénigne, tremblements, agitation intérieure,in­somnie, hyperhidrose, perte de poids rapide et diarrhée.

Dans de tels cas, il convient de pratiquer un dosage hormonal, réduire laposologie quotidienne ou d’arrêter le traitement pendant quelques jours. Letraitement pourra être repris dès la disparition de ces effets en utilisantune posologie prudente.

Des réactions d’hypersensibilité, aux excipients et/ou à la substanceactive, ont été rapportées. Les signes et symptômes les plus fréquents sont: urticaire, prurit, angio-œdème, dyspnée, érythème, éruptioncutanée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des taux élevés de T3 sont une indication plus fiable de surdosage que destaux élevés de T4 ou T4L.

En cas de surdosage, le patient présente des symptômes indiquant une netteaugmentation de l’activité métabolique (voir rubrique 4.8). Selon le degrédu surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement et de procéder àun examen complet du patient.

Des symptômes peuvent se manifester sous forme d’effetsbêta-adrénergiques marqués, tels que tachycardie, état anxieux, agitation ethyperkinésie. Ces symptômes peuvent être diminués au moyen debêta-bloquants. En cas d’ingestion de doses extrêmes, une plasmaphérèsepeut s’avérer utile.

Suite à un surdosage accidentel chez l’homme, des doses de 10 mg delévothyroxine ont été tolérées sans complications.

Quelques cas de mort subite d’origine cardiaque ont été rapportés chezdes patients ayant utilisé de manière abusive la lévothyroxine pendant denombreuses années.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones thyroïdiennes, code ATC :H03A A01.

La lévothyroxine synthétique contenue dans TSOLUDOSE est identique du pointde vue de son action à l’hormone thyroïdienne naturelle qui estprincipalement produite dans la glande thyroïde. Elle est transformée en T3dans les organes périphériques et, tout comme l’hormone naturelle, elleprésente ses effets caractéristiques aux récepteurs de la T3. Il estimpossible pour le corps de faire la différence entre la lévothyroxine­endogène et la lévothyroxine exogène.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévothyroxine administrée par voie orale est presque exclusivementab­sorbée au niveau de la partie supérieure de l’intestin grêle. Jusqu’à80 % de la lévothyroxine est absorbée après administration orale. Le Tmax sesitue entre 1 et 6 heures.

Les effets sont observés 3 à 5 jours après le début du traitement parvoie orale. La lévothyroxine présente une liaison aux protéines plasmatiquesex­trêmement élevée, à 99,97 %. Aucune liaison covalente n’est établie ;on observe alors un échange continu et très rapide entre l’hormone liée auxprotéines plasmatiques et la fraction libre de l’hormone.

En raison de sa forte liaison protéique, la lévothyroxine ne peut pas êtreéliminée par hémodialyse ou hémoperfusion.

En moyenne, la demi-vie d’élimination de la lévothyroxine est d’environ7 jours. Elle est plus courte en cas d’hyperthyroïdie (3 à 4 jours) etplus longue en cas d’hypothyroïdie (environ 9 à 10 jours). Le volume dedistribution se situe entre 10 et 12 L. Un tiers de la lévothyroxine­présente à l’extérieur de la thyroïde est retrouvée dans le foie et peutêtre rapidement échangée avec la lévothyroxine sérique. Les hormonesthyroïdi­ennes sont principalement métabolisées dans le foie, les reins, lecerveau et les muscles. Les métabolites sont excrétés dans l’urine et lesfèces. La clairance métabolique est d’environ 1,2 L de plasmapar jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë de la lévothyroxine est très faible.

Toxicité chronique :

Des études de toxicité chronique ont été réalisées chez plusieursespèces animales (rat et chien). À des doses élevées, des signesd’hépato­pathie, une augmentation de la survenue de syndrome néphrotiquespontané et des modifications du poids des organes ont été observés chezle rat.

Toxicité sur la reproduction :

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée chezl’animal.

Mutagénicité :

Aucune donnée sur le pouvoir mutagène de la lévothyroxine n’estdisponible. Mais à ce jour, aucune donnée ni aucun signe suspect, laissantpenser que les hormones seraient susceptibles de porter atteinte à laprogéniture par modification génomique, n’ont été observés.

Carcinogénicité :

Aucune étude chronique de carcinogénicité avec la lévothyroxine n’aété menée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après première ouverture du sachet : 15 jours

Après première ouverture du récipient unidose : le produit doit êtreutilisé immédiatement et le récipient vide doit être jeté aprèsutilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après première ouverture, se référerà la section 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Récipient unidose de 1 ml, blanc, opaque, en polyéthylène à bassedensité (LDPE) conditionné dans un sachet en polyéthylèneté­réphtalate/alu­minium/polyét­hylène (PET/Alu/PE). Chaque sachet contient5 récipients unidoses.

Boites de 30 récipients unidoses.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IBSA PHARMA SAS

PARC DE SOPHIA-ANTIPOLIS

LES TROIS MOULINS, 280 RUE DE GOA

06600 ANTIBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TSOLUDOSE 112 microgrammes, solution buvable en récipient unidose

· 34009 301 651 3 3 : 30 récipients unidoses

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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