ULTIVA 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ULTIVA 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 flacon contient 1 mg de rémifentanil base (sous forme de chlorhydrate derémifentanil).

Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), lasolution contient 1 mg/ml de rémifentanil.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient du sodium. Le taux desodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c’est à dire « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre lyophilisée, blanc à blanc cassé, stérile, non pyrogène, sansconservateur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique pendant l’inductionet/ou l’entretien de l’anesthésie générale.

Le rémifentanil est indiqué pour l’analgésie des patients âgés de18 ans et plus ventilés en Unité de Soins Intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl’emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à laprise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâceà un système de perfusion à débit contrôlé et par l’intermédiai­red’une tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou d’une tubulureréservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directementou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l’espacemort potentiel (voir rubrique 6.6).

Le rémifentanil peut également être administré par AnesthésieIntra­Veineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais «TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l’aide d’un équipementagréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte desvariables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997; 86 : 10–23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures nesoient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fractionrésiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voirrubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l’usage intraveineux et nedoit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voirrubrique 4.3).

Dilution

La solution d’ULTIVA peut être diluée après reconstitution. Pour lesinstructions de dilution avant administration, voir rubriques 6.6.

Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut êtredilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgram­mes/ml(50 micro­grammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée derémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.

4.2.1 Anesthésie générale

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de laréponse du patient.

4.2.1.1. Adultes

Administration en mode manuel

Le tableau 1 résume les débits d’injection et de perfusion initiaux etles intervalles posologiques recommandés.

Tableau 1. Posologies de rémifentanil recommandées chez l’adulte

L’administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lentdoit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent,l’i­soflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconiséesdans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques telsqu’une hypotension et une bradycardie (voir “Médicaments associés”).

Il n’y a pas de données permettant des recommandations posologiques pourl’utilisation simultanée de rémifentanil avec d’autres hypnotiques queceux listés dans le tableau 1.

· Induction de l’anesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que lepropofol, le thiopental ou l’isoflurane aux doses habituelles pourl’induction de l’anesthésie. Le rémifentanil peut être administré à undébit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injectionintra­veineuse préalable d’un bolus lent de 1 microgramme/kg administré enplus de 30 secondes. Si l’intubation trachéale doit être réalisée plus de8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil,l’in­jection d’un bolus n’est pas nécessaire.

· Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doitêtre réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableauprécédent. Comme le rémifentanil a un délai d’action court et une duréed’action brève, le débit administré pendant l’anesthésie peut êtreaugmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu’à l’obtention du niveau désiréd’activité morphinique. En cas d’anesthésie insuffisante, des bolus lentspeuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

· Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avecune voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masquelaryngé)

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voieaérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Uneattention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins dupatient et une assistance ventilatoire peut être requise.

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésiesupplé­mentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de0,04 microgram­me/kg/min avec titration jusqu’à obtention de l’effetsouhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et0,1 m­icrogramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patientsanesthésiés en respiration spontanée.

ULTIVA ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventionsoù les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d’assistanceres­piratoire pendant l’intervention.

Ÿ Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d’anesthésiqu­esinhalés, d’hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l’anesthésie(voir rubrique 4.5).

En cours d’anesthésie, l’administration concomitante de rémifentanil apermis de réduire les doses d’isoflurane, de thiopental, de propofol ou detémazépam dans des proportions allant jusqu’à 75 %.

Ÿ Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement durant lapériode postopératoire immédiate :

La durée d’action du rémifentanil étant très courte, l’activitémor­phinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes aprèsl’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales­réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrésavant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doitêtre respecté pour que les analgésiques de longue durée d’actionatteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis enfonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillancepost-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue duréed’action n’a pas été instauré avant la fin de l’intervention­chirurgicale, l’administration de rémifentanil doit être poursuivie pourmaintenir l’analgésie durant la période post-opératoire immédiate,jusqu’à ce que les analgésiques de longue durée d’action atteignent leureffet maximum.

Des recommandations pour l’utilisation chez les patients ventilés enUnité de Soins Intensifs sont données données dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion derémifentanil doit être initialement réduit à un débit de0,1 microgram­me/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmentéou diminué par paliers maximum de 0,025 microgram­me/kg/min toutes les cinqminutes en fonction du niveau d’analgésie et de la fréquence respiratoire dupatient. Le rémifentanil doit toujours être administré dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnesspéci­alement formées au diagnostic et à la prise en charge des effetsrespiratoires des morphiniques puissants.

L’utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter ladouleur pendant la période post-opératoire n’est pas recommandée chez lespatients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration) :

Ÿ Induction et entretien de l’anesthésie chez les patientsventilés :

En cas d’administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé enassociation avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ouintraveineuse, au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésiechez les patients adultes ventilés (voir tableau 1). En association avec cesagents, une analgésie appropriée pour l’induction de l’anesthésie et lachirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiquescibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose d'ULTIVA doitêtre adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient.Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter desconcentrations sanguines cibles allant jusqu’à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative la quantité d’agent hypnotique requise pour maintenirl’anes­thésie. En conséquence, l’isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés selon les recommandations préalablement énoncées afind’éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’unehypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.1.1 : Tableau et paragraphecon­cernant les médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanilob­tenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC» n’est pas recommandée pour l’anesthésie des patients en ventilationspon­tanée.

Ÿ Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement durant lapériode postopératoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusiond'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, larespiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations derémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas dela perfusion manuelle, l’analgésie post-opératoire doit être démarréeavant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aide d’analgésiques delongue durée d’action (voir Recommandations pour l’arrêt de la perfusionmanuelle à la rubrique 4.2.1.1).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC» n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésiepost-opératoire.

4.2.1.2 Enfants (de 1 à 12 ans)

L’administration concomitante d’ULTIVA et d’un agent anesthésiquein­traveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée endétail et n’est par conséquent pas recommandée.

L’administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’a pas été étudiéechez les enfants. Aussi, l’administration d’ULTIVA en mode « AIVOC »n’est pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sontrecommandées pour l’entretien de l’anesthésie.

Tableau 2. Posologies de rémifentanil recommandées chez l'enfant (âgé de1 a 12 ans)

L’administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doitêtre effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injectiond'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en routede la perfusion. En cas d’administration de rémifentanil avec du protoxyded’azote (70%), les débits d’entretien usuels en perfusion continue sont de0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien qu’il n’y ait pas eu d’étudesspécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l’adulte, suggèrentqu’un débit initial de 0,4 microgram­me/kg/min serait recommandé. Lesenfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptéepour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention­chirurgicale.

Ÿ Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent,l’i­soflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés auxdoses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effetshémodyna­miques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n’existeaucune recommandation posologique concernant une administration concomitante derémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voirrubrique 4.2.1.1 „Adultes – Médicaments associés“).

Ÿ Recommandations pour la prise en charge du patient durant la périodepost-opératoire immédiate : mise en place d’un relais analgésique avantl’arrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique durémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’intervention­schirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doiventêtre administrés avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délaisuffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue duréed’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonctiondu type d’intervention et du niveau de surveillance post-opératoire. La doseet le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et defaçon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an

Les données issues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanilchez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées(voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez lesnouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celuiobservé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voirrubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étantinsuffisantes, l’administration d’ULTIVA n’est pas recommandée dans cetteclasse d’âge.

Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : Les donnéesissues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil dans le cadred’une anesthésie intraveineuse totale sont limitées chez les nourrissons(voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sontinsuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

4.2.2 Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel :

Tableau 3. Posologies de rémifentanil recommandées pendant l’anesthésiegé­nérale pour chirurgie cardiaque

Ÿ Induction de l’anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, lerémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de1 microgramme/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanildurant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pasrecommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutesaprès le début de la perfusion.

Ÿ Entretien de l’anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doitêtre adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de dosessupplémen­taires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant unrisque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ouchirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit êtreadministrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent égalementpendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique5.2. « Propriétés pharmacocinétiques – Anesthésie en chirurgiecardi­aque").

Ÿ Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien del'anesthésie.

En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés auxdoses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effetshémodyna­miques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucunerecomman­dation posologique concernant une administration concomitante derémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voirrubrique 4.2.1.1 „Adultes – Médicaments associés“).

· Recommandation pour la prise en charge du patient durant la périodepost-opératoire immédiate

ο Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avantextubation :

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil audébit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle deréveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d’analgésie et desédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit deperfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique4.2.3 pour plus d’informations sur la prise en charge des patients en Unitéde Soins Intensifs).

ο Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt durémifentanil :

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet du rémifentanil,l’ac­tivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutesaprès l’arrêt de l’administration. Un relais par agents analgésiques etsédatifs devra être instauré avant l’arrêt de la perfusion durémifentanil. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses etdu moment de l’administration soit planifié avant le sevrage de laventilation assistée du patient.

ο Recommandations pour l’arrêt :

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet du rémifentanil, unehypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez despatients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l’arrêt de laperfusion (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque d’apparitiond’évène­ments indésirables, un relais analgésique adéquat doit être misen place (comme décrit plus haut), avant d’arrêter la perfusion derémifentanil.

Jusqu’à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palierd’au moins 25 % en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion derémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement êtrediminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques.Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension ettachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique lespatients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d’une prise encharge optimale de l’analgésie post-opératoire doit toujours être évaluéen fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration) :

Ÿ Induction et entretien de l’anesthésie :

En cas d’administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé enassociation avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voieintraveineuse au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésiechez les patients adultes ventilés (voir tableau 3). En association avec cesagents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralementat­teinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plusélevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Desconcentrations sanguines allant jusqu’à 20 nanogrammes/ml ont étéutilisées dans le cadre des études cliniques avec titrage en fonction de laréponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, lerémifentanil réduit de façon significative la quantité d’agent hypnotiquerequise pour maintenir l’anesthésie. En conséquence, l’isoflurane et lepropofol doivent être administrés selon les recommandations préalablementé­noncées afin d’éviter une augmentation des effets hémodynamiques telsqu’une hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.2 : Tableau etparagraphe concernant les Médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanilob­tenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

Ÿ Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite pendant la périodepostopé­ratoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusiond'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, larespiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentration­scalculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le casd’une perfusion manuelle, l’analgésie post-opératoire doit êtredémarrée avant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aided’analgé­siques de longue durée d’action (voir Recommandations pourl’arrêt sous perfusion manuelle à la rubrique 4.2.2).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC» n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésiepost-opératoire.

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

Les données ne sont pas suffisantes pour établir de recommandation­sposologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.

4.2.3 Utilisation en Unité de Soins Intensifs

ULTIVA peut être utilisé pour l’analgésie des patients ventilés enUnité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs serontassociés.

Lors d’essais cliniques contrôlés, la tolérance et l’efficacitéd'UL­TIVA ont été établies pour des durées allant jusqu’à 3 jours chezles patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques 4.2.3.2 et 5.2). Parconséquent, l’utilisation du rémifentanil n’est pas recommandée pour desdurées de traitement supérieures à 3 jours.

L’utilisation d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’ayant pas été étudiéechez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d’administrati­onn’est pas recommandé chez ces patients.

Chez l’adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion derémifentanil à un débit allant de 0,1 microgram­me/kg/min(6 m­icrogrammes/kg/h) à 0,15 microgram­me/kg/min (9 microgrammes /kg/h). Ledébit de perfusion doit être augmenté par paliers de0,025 micro­gramme/kg/min (1,5 microgram­mes/kg/h) jusqu’au niveaudésiré d’analgésie. Un intervalle d’au moins 5 minutes devra êtreprévu entre 2 ajustements posologiques. L’état des patients doit êtrerégulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion durémifentanil.

Si un débit de perfusion de 0,2 microgram­me/kg/min(12 m­icrogrammes/kg/h) est atteint et qu’une sédation est nécessaire, ilest recommandé d’associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). Ladose d’agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédationdésiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit deperfusion du rémifentanil peut-être à nouveau augmenté par paliers de0,025 micro­gramme/kg/min (1,5 microgram­mes/kg/h).

Le tableau 4 suivants résume les débits de perfusion initiaux et lesintervalles posologiques usuels pour l’analgésie.

Tableau 4. Posologies de rémifentanil recommandées pour l’utilisation enunité de soins intensifs

L’administration de rémifentanil en bolus n’est pas recommandée pourles patients en Unité de Soins Intensifs.

L’utilisation de rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifsassociés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d’agents sédatifssont données dans le tableau 5.

Tableau 5. Dose initiale recommandée d’agents sédatifs (sibesoin) :

Afin de permettre leur titration, les agents sédatifs ne doivent pas êtremélangés dans la même poche de perfusion.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant desstimulations douloureuses :

Le débit de perfusion du rémifentanil peut être augmenté afin de fournirune couverture analgésique complémentaire pour les patients ventiléssubissant des stimulations douloureuses telles qu’aspirations endotrachéales,pan­sements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il estrecommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum deperfusion d’au moins 0,1 microgram­me/kg/min (6 microgrammes/kg/h)­.D’autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25–50 %, enprévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant lastimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de0,25 microgram­me/kg/min (15 microgram­mes/kg/h) avec un maximum de0,74 microgram­me/kg/min (45 microgram­mes/kg/h) pour obtenir une analgésiecomplé­mentaire.

Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt durémifentanil :

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparitiontrès rapide de l’effet analgésique du rémifentanil, l’activitérési­duelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt. Aprèsl’adminis­tration de rémifentanil, la possibilité d’un phénomène detolérance et d’une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avantl’arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatifdoit être mis en place, pour prévenir l’hyperalgie et les modificationshé­modynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôtpour permettre à ces agents d’être efficaces. Parmi les différentespos­sibilités d’analgésie, il peut être envisagé l’administrati­ond’agents analgésiques de longue durée d’action par voie orale,intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée parl’infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement êtreadaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débitde perfusion du rémifentanil. Le choix de ces agents, des doses et du moment del’administration est recommandé avant l’arrêt du rémifentanil.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d’uneadministration prolongée d’agents morphiniques.

Recommandation pour l’extubation et l’arrêt du rémifentanil :

Afin de permettre un réveil de qualité après administration derémifentanil, il est recommandé d’adapter le débit de rémifentanil parpaliers de 0,1 microgram­me/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une périoded’une heure avant l’extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de25 % en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes entre chaque palierjusqu’à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit deperfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais diminué et, sibesoin, d’autres agents analgésiques peuvent être associés aurémifentanil.

A l’arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgéeou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique,les patients doivent faire l’objet d’un monitoring attentif. Le bénéficed’une prise en charge optimale de l’analgésie doit toujours être évaluéen fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

4.2.3.1 Enfants en Unité de Soins Intensifs

Il n’y a pas de données disponibles chez les enfants.

4.2.3.2 Insuf­fisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chezles patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, laclairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisantsrénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4 Terrains particuliers

4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initialesrecom­mandées pour l’adulte doivent être diminuées de moitié, puisadaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accruedes sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustementdes doses s’applique pour toutes les phases de l’anesthésie : induction,entretien de l’anesthésie générale et sédation de la douleurpost-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d’une sensibilité accrue des patients âgésà ULTIVA, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de laréponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique4.2.2).

Soins intensifs :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique4.2.3).

4.2.4.2 Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel :

En cas d’obésité, la posologie de rémifentanil doit être réduite etbasée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volumede distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéalthéorique qu’au poids réel.

Administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » :

Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans lemodèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant unindex de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommesprésentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin d’éviter un sous-dosage chezces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) àla réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuf­fisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologiquechez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pasnécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

4.2.4.4 Insuf­fisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limitéde patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifientpas d’adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patientsatteints d’une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrementplus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voirrubrique 4.4.). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et laposologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaquepatient.

4.2.4.5 Neurochi­rurgie

L’expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que desrecommandations posologiques particulières n’étaient pas nécessaires.

4.2.4.6 Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale :

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d’êtreplus importants chez les patients de classes ASA III / IV, l’administration derémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Ilest donc recommandé de réduire la dose initiale et d’adapter ultérieurementle débit jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Les données disponiblesen pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandation­sposologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cibleinitiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avecadaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique4.2.2).

4.3. Contre-indications

ULTIVA contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ouintrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3.)

ULTIVA est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substanceactive ou à d’autres dérivés du fentanyl ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l’induction del’anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl’utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et àla prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée. L'utilisation du rémifentanil chez les patientsventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des duréessupérieures à 3 jours.

Les patients ayant une hypersensibilité connue aux opioïdes d’une autreclasse peuvent développer une réaction d’hypersensibilité suite àl’administration d’Ultiva. Des précautions doivent être prises avantd’utiliser Ultiva chez ces patients (voir rubrique 4.3).

· Action de courte durée/relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique durémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’intervention­schirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doiventêtre administrés avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Lapossibilité d’un phénomène de tolérance, d’une hyperalgie et demodifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors del’utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant l’arrêtdu rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Undélai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longuedurée d’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis enfonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillancepost-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent êtreplanifiés à l’avance et de façon adaptée à chaque patient. Lors del’administration d’agents morphiniques en relais analgésique, le bénéficed’une prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué enfonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

· Risques liés à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments associés

L’utilisation concomitante d’ULTIVA et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments associés peut entraîner une sédation, unedépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, laprescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservée aux patientschez qui aucune autre option thérapeutique n’est possible. En cas dedécision de prescrire ULTIVA en association avec des sédatifs, la plus petitedose efficace doit être utilisée et la durée du traitement doit être la pluscourte possible.

Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter toutsigne et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs aidantsd’être vigilants vis-à-vis de l’apparition de ces symptômes (voirrubrique 4.5).

· Arrêt du traitement

Suite à l’arrêt brutal d’ULTIVA des symptômes liés au sevrageincluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peufréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours.Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont étébénéfiques. L’utilisation d’ULTIVA chez les patients ventilésmécani­quement en Unité de Soins Intensifs n’est pas recommandée pour unedurée de traitement supérieure à 3 jours.

· Rigidité musculaire : prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avecles autres morphiniques, l’incidence de la rigidité musculaire dépend de ladose et de la vitesse d’administration. C’est pourquoi les injectionsintra­veineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas êtreeffectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanildoit être adaptée à l’état clinique du patient et repose surl’assistance des fonctions vitales. L’apparition d’une rigiditémusculaire excessive pendant l’induction de l’anesthésie doit êtretraitée par l’administration d’un curare et/ou l’adjonction d’agentshypno­tiques. Les rigidités musculaires observées pendant l’administration derémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l’arrêt ou ladiminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculairedisparaît quelques minutes après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil.Il est également possible d’administrer un antagoniste morphinique maisl’effet analgésique du rémifentanil risque alors d’être atténué ousupprimé.

· Dépression respiratoire : prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l’analgésie intenses’accompagne d’une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, lerémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyensnécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire.Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant uneinsuffisance respiratoire. La survenue d’une dépression respiratoire imposeune prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit deperfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence desautres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n’a jamais provoqué dedépression respiratoire récurrente, même après une administration­prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil,il est important de veiller à ce que le patient ait complètement reprisconscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de lelaisser quitter la salle de réveil.

· Effets cardiovasculaires

Le risque d’effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle etbradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêtcardiaque (voir rubriques 4.5. et 4.8.) peut être diminué en réduisant ledébit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administréspa­rallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore parl’administration de vasopresseurs ou d’anticholiner­giques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et lespersonnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires durémifentanil.

· Administration accidentelle

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dansl’espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépressionres­piratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure estrincée avec une solution injectable ou avec d’autres médicamentsin­jectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans unetubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, quisera débranchée à l’arrêt de l’administration.

· Nouveau-nés – Nourrissons

Les données disponibles concernant l’utilisation du rémifentanil chez lesnouveaux-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voirrubrique 4.2 et 5.1).

· Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire unedépendance.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par flacon, c’est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le rémifentanil n’étant pas métabolisé par les pseudocholines­térasesplasma­tiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par cesenzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien parperfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses d’anesthésiqu­esinhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l’anesthésie(voir rubrique 4.2.). En cas de non diminution des doses de médicamentsdé­presseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent êtreexposés à une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés àces produits.

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés:L’uti­lisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments associés augmente le risque de sédation, dedépression respiratoire, de coma et de décès, en raison d’un effetdépresseur additionnel sur le SNC. La dose et la durée de l’utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension etbradycardie – voir rubriques 4.4. et 4.8) peuvent être majorés chez lespatients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonctioncardiaque de type béta-bloquant et inhibiteur calcique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude spécifique et contrôlée n’a été conduite chez des femmesenceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesseque si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pourle fœtus.

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n’est pas connu.Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chezla femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait derates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes quiallaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les24 heures suivant l’administration du rémifentanil.

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l’utilisationdu rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanilpasse la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquerdes dépressions respiratoires chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit niconduire, ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment dereprise de ces activités. Il est prudent que le patient soit accompagné lorsde son retour à domicile et qu’il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec lerémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistesmorphi­niques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivantl’arrêt ou la diminution du débit d’administration du rémifentanil.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme :très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquents(³ 1/1 000 à < 1/100), rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

Suite à l’arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrageincluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peufréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosagedevrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiqu­esprévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d’actiondu rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limitéaux quelques minutes suivant l’administration du médicament. Après arrêt dutraitement, le retour du patient à l’état initial se fait en moins de10 minutes.

Dans l’éventualité d’un surdosage avéré ou suspecté, la conduite àtenir est la suivante : arrêter l’administration du rémifentanil, assurer laperméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée oucontrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovascula­ireadaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigiditémusculaire, l’administration d’un curare peut être nécessaire pourfaciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire,l’ad­ministration de vasopresseurs pour corriger l’hypotension artérielle etd’autres mesures d’assistance des fonctions vitales peuvent êtreutiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, unantagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voieintraveineuse à titre d’antidote spécifique. La durée de la dépressionres­piratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chancesd’excéder la durée d’action de l’antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésique opioïde, code ATC :N01A H06.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ,avec un court délai d’action et une durée d’action très brève.L’activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistesdes morphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d’histamine effectués chez des patients et des volontairessains ayant reçu jusqu’à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injectionintra­veineuse en bolus n’ont pas révélé d’élévation des tauxd’histamine.

Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2 :1, rémifentanil :halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons etnouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avecun score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, l’efficacité et lasécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débitinitial de 0,4µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification dudébit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles del’halothane (administré à une concentration de 0,4% avec augmentationsup­plémentaire de la concentration si nécessaire). L’entretien del’anesthésie a été réalisé par l’administration complémentaire d’unmélange oxygène (30%) / protoxyde d’azote (N20) (70%). Le délai derécupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport augroupe halothane (non significatif).

L’anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgiepédi­atrique a été comparée à l’anesthésie par inhalation au cours de3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableauci-dessous.

Dans l’étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visantà comparer rémifentanil/pro­pofol avec rémifentanil/sé­voflurane, unehypotension est survenue significativement plus fréquemment sousrémifenta­nil/sévoflura­ne, et une bradycardie a été observéesigni­ficativement plus fréquemment sous rémifentanil/pro­pofol. Dansl’étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparerrémifen­tanil/propofol avec desflurane/pro­toxyde d’azote, un rythmecardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujetsrecevant desflurane/pro­toxyde d’azote par rapport à ceux recevantrémifen­tanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration du rémifentanil aux doses recommandées, lademi-vie d’élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultesjeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, levolume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution àl’état d'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, lesconcentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la doseadministrée.

Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgram­me/kg/min,la concentration sanguine de rémifentanil s’accroît de 2,5 ng/ml. Le tauxde liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par lesestérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus.Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d’un métabolite,l’acide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que lerémifentanil. Les études chez l’homme montrent que l’ensemble del’activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L’activité dece métabolite n’a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains,la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant unefonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sontéliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentaniln’est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques (dont lespseudocholi­nestérases).

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapinont montré que les foetus étaient exposés au rémifentanil et/ou à sesmétabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, lesmétabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chezl’homme, la concentration de rémifentanil dans le sang foetal étaitapproxima­tivement de 50% de la concentration sanguine maternelle. Le rapportentre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil estapproximati­vement de 30 % chez le foetus, ce qui suggère l’existence d’unmétabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'unecirculation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).

La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'éliminationde 3 % par degré centigrade.

L’état de la fonction rénale n’affecte pas la récupération rapideobservée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d’insuffisance rénale, la pharmacocinétique durémifentanil n’est pas significativement modifiée chez ces patients, mêmeaprès une administration allant jusqu’à 3 jours en Unité de SoinsIntensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez lespatients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patientsatteints d’une insuffisance rénale modérée ou sévère ont uneconcentration du métabolite acide carboxylique qui peut dépasser 250 foiscelle du rémifentanil à l’état d’équilibre chez certains patients. Chezces patients, les données cliniques disponibles montrent que l’accumulationdu métabolite n’a pas d’effet morphinique cliniquement significatif mêmeaprès une administration d’une perfusion de rémifentanil allant jusqu’à3 jours. Il y a peu de données disponibles sur la tolérance et le profilpharmaco­cinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plusde 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.

Il n’est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

L’hémodialyse permet d’éliminer au moins 30 % du métabolite acidecarboxylique.

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère en attente d’unetransplan­tation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de latransplantation hépatique. Les patients atteints d’une insuffisancehé­patique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseursres­piratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillanceétroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoinsindividuels.

La clairance moyenne et le volume de distribution à l’état d’équilibredu rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuentensuite pour atteindre les valeurs de l’adulte jeune vers 17 ans. La demi-vied’élimination du rémifentanil n’est pas significativement différente chezles nouveau-nés, comparativement à celle de l’adulte jeune. Les variationsde l’effet analgésique après les modifications du débit de perfusion durémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chezl’adulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chezles enfants de 2–17 ans est comparable à celle des adultes après ajustementen fonction du poids corporel.

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patientsâgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunespatients. L’activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avecl’âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50(CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation d’ondes deltasur l’électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % ; par conséquent,les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduitesde moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins dechaque individu.

5.3. Données de sécurité préclinique

Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit desaugmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres dePurkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentrationde 0,1 µM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de1 µM (377 ng/ml), avec un effet statistiquement significatif à laconcentration de 10 µM (3770 ng/ml). Ces concentrations représententres­pectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevéesobtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 et 36 fois lesconcentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) aprèsadministration de la dose thérapeutique maximale recommandée.

Les manifestations attendues d’intoxication par agonisme morphinique µ ontété observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, aprèsl’adminis­tration d’une forte dose de rémifentanil injectée en bolusintraveineux. Dans ces études, l’espèce la plus sensible, le rat mâle, asurvécu à l’administration d’une dose de 5 mg/kg. Des micro-hémorragiescé­rébrales provoquées par l’hypoxie, observées chez les chiens, ont étéréversibles dans les 14 jours suivant l’arrêt de l’administration derémifentanil.

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien nonventilés, ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des dosesétudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien.Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragiesré­sultaient de l’hypoxie et n’étaient pas spécifiques au rémifentanil.Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les étudesde perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont étéréalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoiresévère.

Les résultats des études précliniques font apparaître la dépressionres­piratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probabledes effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.

L'administration intrathécale de l’excipient seul (glycine), chez lechien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et undysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés commeétant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important,de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faibleconcentration en glycine dans la formulation d'ULTIVA, l'administrati­onintraveineu­se du produit est sans conséquence clinique.

Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle,après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Unedose sans effet sur la fertilité n'a pas été mise en évidence. La fertilitéchez le rat femelle n’est pas modifiée. Aucun effet tératogène n’a étéobservé chez le rat ou le lapin. L’administration du rémifentanil chez larate en fin de gestation ou durant l’allaitement n’a pas provoqué d’effetsignificatif sur la survie, le développement ou la reproduction de lagénération F1 (1ère génération).

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série detests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l’exception du test in vitrosur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activationméta­bolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pasété confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, letraitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant unrisque génotoxique pour le patient.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine.

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH si nécessaire).

6.2. Incompati­bilités

ULTIVA doit être reconstitué et dilué uniquement avec les solutionsinjec­tables recommandées (voir rubrique 6.6).

Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec du solutéinjectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucoséà 5 %.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche deperfusion avant administration.

Il n’est pas recommandé de perfuser ULTIVA par la même tubulure que lesang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dansles produits sanguins risquent d’hydrolyser le rémifentanil en sonmétabolite inactif.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec d’autres spécialitésphar­maceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation

Flacons :

18 mois.

Solution reconstituée :

La stabilité chimique et physique dans les conditions d’utilisation de lasolution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D’unpoint de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et lesconditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur etne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins quela reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées etvalidées.

Solution diluée :

Toutes les solutions diluées d’ULTIVA pour injection ou perfusion doiventêtre utilisées immédiatement. Toute solution restante devraêtre jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

ULTIVA 1 mg est présenté en flacon (verre de type I) de 3 ml avec bouchonen caoutchouc contenant du bromobutyle et capsule d’aluminium.

Boîte de 5 flacons contenant 1 mg de rémifentanil sous forme de poudrelyophilisée.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ULTIVA doit être reconstitué par addition de 1 ml de solution injectablepour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanilde 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquementsans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si leconditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration oula détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre unquelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée està usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

En mode manuel : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pasêtre administrée en l'état mais doit être diluée à des concentration­sallant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20–25 microgrammes/ml chez les enfantsâgés de 1 an ou plus.

En mode « AIVOC » : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pasêtre administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilutionrecommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel deperfusion et des besoins estimés pour le patient.

L’une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour ladilution :

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 5 % pour injection,

· solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pourinjection,

· solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour s’assurer quecelle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que leconditionnement n’est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre unquelconque défaut lié à ces trois paramètres.

ULTIVA s’est révélé compatible avec les solutions pour injectionintra­veineuse suivantes lorsqu’il est injecté dans une tubulure en cours deperfusion :

· soluté injectable de Ringer lactate,

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA s’est révélé compatible avec le propofol lorsqu’il est injectédans une tubulure en cours de perfusion.

Les tableaux 6 à 11 sont des guides pour déterminer les débits deperfusion d’ULTIVA en mode manuel.

Tableau 6. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/kg/h)

Tableau 7. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour unesolution à 20 microgrammes/ml

Tableau 8. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour unesolution à 25 microgrammes/ml

Tableau 9. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour unesolution à 50 microgrammes/ml

Tableau 10. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour unesolution à 250 microgrammes/ml

Le tableau 11 donne la correspondance entre les concentrations sanguines derémifentanil en mode « AIVOC » et différents débits de perfusion en modemanuel à l’état d’équilibre.

Tableau 11. Correspondance entre les concentrations sanguines cibles(nanogram­mes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto(1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, desexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en modemanuel, à l’état d’équilibre

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 139 4 4 : poudre en flacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où ilintervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structured’as­sistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de la santé publique).

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