UMATROPE 12 mg/3 mL, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UMATROPE 12 mg/3 mL, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

La cartouche contient :

Somatropine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..12 mg

Une fois reconstituée, elle contient 4,17 mg/mL.

La somatropine est produite dans des cellules d’Escherichia coli par latechnique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est une poudre blanche à blanchâtre.

Le solvant est une solution transparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’enfant :

Traitement à long terme des enfants atteints d’un retard de croissancelié à un déficit en hormone de croissance normale endogène.

Traitement de la petite taille chez les enfants atteints du syndrome deTurner, confirmé par analyse chromosomique.

Traitement du retard de croissance chez l’enfant pré-pubère atteintd’une insuffisance rénale chronique.

Traitement des patients ayant un retard de croissance associé à un déficitdu gène SHOX (Short Stature HOmeoboX- Containing gene) confirmé par untest ADN.

UMATROPE est aussi indiqué dans le retard de croissance (taille actuelle< – 2,5 SDS et taille des parents ajustée < – 1 SDS) chez lesenfants nés petits pour l’âge gestationnel, avec un poids et/ou une taillede naissance < – 2 DS, n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance(vitesse de croissance < 0 SDS au cours de la dernière année) à l’âgede 4 ans ou plus.

Chez l’adulte :

UMATROPE est indiqué dans le traitement substitutif chez le sujet adulteprésentant un déficit en hormone de croissance sévère.

Ces patients sont définis comme présentant un déficit somatotrope sévèreacquis à l’âge adulte, secondaire à une pathologie hypothalamo-hypophysaireconnue et associé au minimum à un autre déficit hormonal hypophysaire(ex­cepté le déficit en prolactine). Un seul test dynamique sera pratiqué pouraffirmer ou exclure un déficit en hormone de croissance.

Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l’enfance(sans maladie hypothalamo-hypophysaire ni antécédent d’irradiation­crânienne), deux tests dynamiques sont recommandés, sauf en cas de taux basd’IGF-1 (< – 2 SDS) ce qui peut être considéré comme un test. Lesvaleurs limites des tests dynamiques doivent être strictement définies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le schéma posologique et d’administration doit être personnalisé pourchaque patient ; cependant, pour :

· Les enfants atteints d’un déficit somatotrope :

La posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel etpar jour, en injection sous-cutanée, soit environ 0,7 à 1,0 mg/m²par jour.

· Les adultes atteints d’un déficit somatotrope :

La posologie recommandée à l’initiation du traitement est de 0,15 à0,30 mg/jour. Une dose de départ plus faible peut être préférable chez lespatients âgés et/ou obèses.

La dose doit être augmentée progressivement suivant les besoins du patient,en fonction de la réponse clinique et du taux sérique d’IGF-1.

La dose journalière ne doit généralement pas dépasser 1 mg.

La concentration en IGF-1 doit être maintenue à des valeurs ne dépassantpas la limite normale supérieure en fonction de l’âge. La dose minimaleefficace devra être utilisée ; les besoins peuvent diminueravec l’âge.

Les femmes peuvent nécessiter des doses plus élevées que les hommes, leshommes montrant une sensibilité croissante à l'IGF-1 au fil du temps. Celasignifie qu'il y a un risque que les femmes, notamment celles qui reçoivent untraitement œstrogénique par voie orale, soient sous-traitées alors que leshommes sont sur-traités.

La dose de somatropine devra être réduite en cas d’œdème persistant oude paresthésies sévères, pour éviter un syndrome du canal carpien (voirrubrique 4.8 Effets indésirables).

· Les patientes atteintes du syndrome de Turner :

La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel etpar jour, administrée en injection sous cutanée de préférence le soir, soitenviron 1,4 mg/m² par jour.

· Les enfants pré-pubères atteints d’insuffisance rénalechronique :

La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel etpar jour administrée en injection sous-cutanée.

· Les enfants présentant un déficit du gène SHOX :

La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel parjour, en injection sous-cutanée.

· Les enfants nés petits pour l’âge gestationnel :

La posologie recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel et par jour,en injection sous-cutanée (soit 1,0 mg/m² de surface corporelle par jour)jusqu’à ce que la taille finale soit atteinte (voir rubrique 5.1). Letraitement devra être interrompu après la première année de traitement, sila vitesse de croissance est inférieure à + 1,0 SDS. Le traitement devraêtre interrompu si la vitesse de croissance est < 2 cm par an et, si uneconfirmation est nécessaire, l’âge osseux est > 14 ans (pour les filles)ou > 16 ans (pour les garçons), correspondant à la soudure des cartilagesde conjugaison.

UMATROPE doit être administré par voie sous-cutanée aprèsreconsti­tution.

Afin d’éviter des lipoatrophies les sites d’injection sous-cutanéedoivent varier.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

La somatropine ne doit pas être utilisée en présence d’une preuvequelconque d’activité d’une tumeur. Les tumeurs intracrâniennes doiventêtre inactives et tout traitement anti-tumoral doit être terminé avant decommencer un traitement par l’hormone de croissance. Le traitement doit êtreinterrompu en présence d’une preuve de croissance tumorale.

UMATROPE ne doit pas être reconstitué avec le solvant joint chez les sujetsayant une hypersensibilité au métacrésol ou au glycérol.

UMATROPE ne doit pas être utilisé pour favoriser la croissance chez lesenfants dont les épiphyses sont soudées.

Le traitement par hormone de croissance ne doit pas être entrepris chez lespatients présentant un état critique aigu du fait de complicationsd’in­terventions chirurgicales à cœur ouvert ou abdominales, d'unpolytrauma­tisme, ou chez les patients en insuffisance respiratoire aiguë (voirrubrique 4.4 Mises en garde spéciales et Précautions d’emploi).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

La dose maximale quotidienne recommandée ne doit pas être dépassée (voirrubrique 4.2).

Le déficit somatotrope des sujets ayant été traités pendant l'enfance etjusqu'à leur taille finale par l'hormone de croissance doit être réévaluéaprès la soudure des cartilages de conjugaison avant l'instauration dutraitement substitutif aux doses recommandées pour l'adulte.

Le diagnostic et le traitement par UMATROPE doivent être réalisés etsuivis par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et letraitement de patients atteints d'un déficit en hormone de croissance.

A ce jour, il n'a pas été montré que la substitution en hormone decroissance influence le taux de récidive ou la progression des néoplasiesintra­crâniennes ; cependant en pratique clinique, des contrôles réguliersd’imagerie hypophysaire sont nécessaires chez les patients ayant desantécédents de pathologie hypophysaire. Une imagerie de base est recommandéechez ces patients avant d'instaurer le traitement substitutif par hormone decroissance.

Un risque plus élevé de second néoplasme (bénin ou malin) a étérapporté chez les patients traités par somatropine, ayant survécu à uncancer durant leur enfance. Parmi ces seconds néoplasmes, les tumeursintracrâni­ennes, en particulier, ont été les plus fréquentes.

En cas de céphalées sévères ou récidivantes, de problèmes visuels, denausées et/ou vomissements, il est conseillé de pratiquer un examen du fond del'œil à la recherche d'un œdème papillaire. En cas d'œdème papillaireconfirmé, il faut envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne­bénigne et le cas échéant, le traitement par hormone de croissance doit êtreinterrompu.

L’état actuel des connaissances ne permet pas de recommander la poursuitedu traitement chez des patients ayant une hypertension intracrânienne résolue.Si le traitement par hormone de croissance est réinstitué, une surveillancerap­prochée à la recherche de signes d'hypertension intracrâniennes'im­pose.

Les patients atteints de pathologies endocriniennes, dont le déficit enhormone de croissance, peuvent présenter plus fréquemment une épiphysiolysede hanche. Tout enfant présentant une claudication au cours du traitement parl'hormone de croissance devra être examiné.

L'hormone de croissance augmente la conversion périphérique de T4 en T3 etpeut ainsi révéler une hypothyroïdie débutante. C'est pourquoi lasurveillance thyroïdienne devrait être effectuée chez tous les patients.

Chez les patients présentant un hypopituitarisme, les autres traitementssub­stitutifs doivent être adaptés étroitement lors de l’introduction dutraitement par l’hormone de croissance.

Chez les enfants, le traitement doit être poursuivi jusqu'à l'achèvementde la croissance. Il est conseillé de ne pas dépasser la posologierecom­mandée étant donné les risques potentiels d'acromégalie,d'hy­perglycémie et de glycosurie.

Avant d'instaurer le traitement par de la somatropine pour le retard de lacroissance secondaire à une insuffisance rénale chronique, les patientsdoivent avoir été suivis pendant un an afin de confirmer ce retard. Untraitement conservateur de l'insuffisance rénale (incluant le contrôle del'acidose, de l'hyperparathy­roïdie et de l'état nutritionnel pendantl'année précédant l'instauration du traitement) doit avoir été établi etdoit être maintenu pendant toute la durée de traitement. Le traitement par lasomatropine doit être arrêté au moment de la transplantation rénale.

Les effets de l'hormone de croissance sur l'évolution d'un état critiqueont été étudiés dans deux essais contrôlés versus placebo chez522 adultes présentant des complications secondaires à une interventionchi­rurgicale à cœur ouvert ou abdominale, un polytraumatisme, ou uneinsuffisance respiratoire aiguë. La mortalité a été plus élevée dans legroupe de patients traités par l'hormone de croissance (doses de GH : 5,3–8mg/jour) que dans le groupe sous placebo (41,9 % versus 19,3 %). La sécuritéd'emploi sur la poursuite du traitement par l'hormone de croissance chez lespatients recevant des doses substitutives dans les indications validées et quidévelopperaient parallèlement ces pathologies n'a pas été établie. Enconséquence, le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement chez lespatients en état critique aigu doit être évalué au regard de ce risquepotentiel.

Si une femme traitée par somatropine débute un traitement œstrogéniquepar voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropinepour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l’intervalle normal pourl'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitementœstro­génique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduitepour éviter un excès d'hormone de croissance et / ou des effets indésirables(voir rubrique 4.5). La dose administrée d'hormone de croissance devra êtreréadaptée lors de toute modification de la voie d'administration desœstrogènes (voie orale vers voie transdermique ou vice-versa). Uneaugmentation de la sensibilité à l’hormone de croissance (se traduisant parun changement du taux d’IGF-1 à la même dose d’hormone de croissance)peut apparaître en cours de traitement notamment chez l’homme.

L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibitionde la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez lespatients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale(secon­daire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et untraitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire. De plus, lespatients traités par glucocorticoïde pour une insuffisance surrénalienne­préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leursdoses d'entretien ou de stress, après le début du traitement par lasomatropine (voir rubrique 4.5).

A moins que les patients ayant un syndrome de Prader-Willi ne présentent undéficit en hormone de croissance, UMATROPE n’est pas indiqué pour letraitement des patients atteints d’un retard de croissance lié à un syndromede Prader-Willi confirmé génétiquement.

Des cas d’apnée du sommeil et de mort subite ont été rapportés aprèsl’initiation d’un traitement par hormone de croissance chez des patientsprésentant un syndrome de Prader-Willi et ayant un ou plusieurs facteurs derisque suivants : obésité sévère, antécédents d’obstruction des voiesaériennes supérieures, d’apnée du sommeil, ou d’infection respiratoirenon identifiée.

La somatropine pouvant réduire la sensibilité à l’insuline, les patientsdoivent être surveillés à la recherche d’une intolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d’ajuster la dose d’insuline après l’instaurationd’un traitement par de la somatropine chez les patients diabétiques. Lespatients diabétiques ou intolérants au glucose doivent être étroitementsur­veillés lors du traitement par de la somatropine.

Les patients âgés (âge ≥ 65 ans) sont plus sensibles à l’actiond’UMATROPE et peuvent être plus prédisposés à développer des effetsindésirables (sévères).

Les données concernant les patients âgés de plus de 80 ans sontlimitées.

Il n’y a pas de données concernant le traitement prolongé chezl’adulte.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, les autres causes outraitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avantd’initier le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandéde mesurer l’insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer letraitement, puis annuellement. Chez les patients présentant un risque accru dediabète (antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistancesévère, acanthosis nigricans, par exemple), un test d’hyperglycémi­eprovoquée par voie orale doit être réalisé. Si un diabète estdiagnostiqué, l’hormone de croissance ne devra pas être administrée tantque le diabète ne sera pas équilibré. L’hormone de croissance pourraensuite être instaurée avec un étroit contrôle de l’équilibregly­cémique. Une augmentation de la dose d’insuline pourra êtrenécessaire.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandéde mesurer la concentration plasmatique d’IGF-1 avant d’initier letraitement, et par la suite de le faire 2 fois par an. Si sur des mesuresrépétées, les taux d’IGF-1 sont supérieurs à + 2 DS comparés auxvaleurs standard pour le sexe, l’âge et le stade pubertaire, le ratioIGF-1/IGFBP-3 devrait être pris en considération pour l’ajustement dela dose.

Chez les patients nés petits pour l’âge gestationnel ou les enfantsprésentant un déficit du gène SHOX, il n’est pas recommandé d’initier letraitement proche du début de la puberté, l’expérience étant limitée.

Une partie du gain de taille obtenu chez les enfants nés petits pourl’âge gestationnel pourrait être perdue si le traitement est arrêté avantque la taille finale ne soit atteinte.

Pancréatite

Bien que rare, une pancréatite doit être envisagée chez les patientstraités par somatropine qui présentent une douleur abdominale, surtout chezles enfants.

Progression de la scoliose chez les enfants

Une scoliose peut progresser chez tout enfant lors d’une croissance rapide.Les signes de scoliose doivent être surveillés pendant le traitement.

Excipient(s) à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par dose (23 mg),c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il peut être nécessaire d’ajuster les doses d’insuline et/oud’antidi­abétiques chez les patients diabétiques qui reçoiventconco­mitamment de la somatropine.

Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe les effetsstimulants de la croissance de la somatropine. Le traitement substitutif parglucocorticoïdes des patients présentant un déficit en ACTH doit êtreajusté avec précaution afin d'éviter tout effet inhibiteur sur la croissance.L'hor­mone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisol etpeut mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale non encorediagnostiquée ou rendre inefficaces de faibles doses des glucocorticoïdes(vo­ir rubrique 4.4).

Chez les femmes ayant un traitement oral substitutif par œstrogènes, unedose plus élevée d’hormone de croissance est parfois nécessaire pourobtenir le résultat escompté (voir rubrique 4.4).

La somatropine peut augmenter l’activité de l’enzyme cytochrome P450(CYP) chez l’homme et peut conduire à une diminution des concentration­splasmatiques et de l’efficacité des médicaments métabolisés par le CYP3Atels que les stéroïdes sexuels, les corticostéroïdes, la cyclosporine et lesanticonvul­sivants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec UMATROPE.L'éven­tualité d'un effet nocif d'UMATROPE sur le fœtus lors del'administration chez la femme enceinte ou sur la capacité de reproductionn'est pas connue. UMATROPE ne doit être administré à la femme enceinte qu'encas de nécessité.

Aucune étude n'a été réalisée avec UMATROPE chez la femme en période delactation. Il n'existe aucune donnée sur la sécrétion du produit dans lelait. Etant donné le grand nombre de médicaments sécrétés dans le lait, laprudence s'impose lorsqu’UMATROPE est administré chez la femme en période delactation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

UMATROPE n'a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules ouà utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La liste suivante détaille les effets indésirables ainsi que leurfréquence basée sur les essais cliniques et rapports spontanés depost-marketing :

Hypersensibilité aux solvants (métacrésol/gly­cérol) : 1 %-10 %.

Hypersensibilité à la substance active : fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Hypothyroïdisme : 1 %-10 %.

Gynécomastie : 0,1 %-1 %.

Hyperglycémie modérée : 1 % enfants ; 1 %-10 % adultes.

Diabète de type 2 : 0,1 %-1 % enfants ; des cas adultes ont étérapportés spontanément avec une fréquence indéterminée.

Résistance à l’insuline.

Hypertension intracrânienne bénigne : 0,01 %-0,1 %.

Maux de tête : > 10 % adultes.

Insomnie : < 0,01 % enfants ; 1 %-10 % adultes.

Paresthésie : 0,01 %-0,1% enfants ; 1 %-10 % adultes.

Syndrome du canal carpien : 1 %-10 % adultes.

Hypertension : < 0,01 % enfants ; 1 %-10 % adultes.

Dyspnée : 1 %-10 % adultes.

Apnée du sommeil : 1 %-10 % adultes.

Douleur musculaire localisée (myalgie) : 1 %-10 % adultes ; 0,01 %-0,1 %enfants.

Douleur et trouble articulaire (arthralgie) : > 10 % adultes

Progression de la scoliose : 1 %-10 % enfants.

Faiblesse : 0,1 %-1 %.

Douleur au niveau du site d’injection (réaction) : 1 %-10 %.

Œdème (local et généralisé) : 1 %-10 % enfants ; 10 % adultes.

Glycosurie : < 0,01 % enfants ; 0,01 %-0,1 % adultes

Dans les études cliniques réalisées chez des patients ayant un déficit enhormone de croissance, environ 2 % des patients ont développé des anticorpscontre l'hormone de croissance. Dans les études réalisées dans le cas desyndrome de Turner et comportant l'administration de fortes doses, jusqu'à 8 %des patients ont développé des anticorps contre l'hormone de croissance.

La capacité de fixation de ces anticorps était faible et la vitesse decroissance n'était pas perturbée. La présence d'anticorps contre l'hormone decroissance doit être recherchée chez tout patient qui ne répond pas autraitement.

Un léger œdème transitoire précoce a été observé au cours dutraitement.

Des cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre d'enfantstraités par l'hormone de croissance. Cependant, il n’y a pas de preuve quel’incidence de leucémies soit augmentée chez les patients traités parl’hormone de croissance, en l’absence de facteurs prédisposants.

Chez les adultes qui ont un déficit en hormone de croissance, desphénomènes d'œdème, de douleur musculaire, de douleur et d'affectionar­ticulaires ont été rapportés en début de traitement et étaient le plussouvent transitoires.

La fréquence des effets indésirables est plus faible chez les adultestraités par hormone de croissance qui ont un déficit somatotrope depuisl’enfance que ceux ayant un déficit acquis à l’âge adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage aigu provoquerait d'abord une hypoglycémie, suivie d'unehyperglycémie. Un surdosage chronique entraînerait une symptomatologi­ed'acromégalie concordant avec les effets connus d'un excès d'hormone decroissance.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hormones de l'anté-hypophyse et analogues,code ATC : H01AC01.

La somatropine est une hormone polypeptidique obtenue par recombinaison­génétique. Elle est formée de 191 résidus d'acides aminés et a un poidsmoléculaire de 22 125 daltons. La séquence d'acides aminés du produit estidentique à celle de l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire.U­MATROPE est synthétisée à partir d'une souche d'Escherichia coli modifiéepar l'insertion du gène codant pour l'hormone de croissance humaine.

Les effets biologiques d'UMATROPE sont équivalents à ceux de l'hormone decroissance d'origine hypophysaire.

L'effet principal d'UMATROPE est la stimulation des cartilages de conjugaisondes os longs. Elle facilite la synthèse protéique et la rétentiond'azote.

UMATROPE stimule le métabolisme lipidique, elle augmente le taux d'acidesgras et d'HDL cholestérol et diminue le cholestérol total.

Un traitement par UMATROPE a un effet bénéfique sur la compositioncor­porelle des patients qui ont un déficit en hormone de croissance endiminuant l'accumulation des graisses et en augmentant la masse maigre. Untraitement à long terme chez les sujets déficitaires en hormone de croissanceaugmente la densité minérale osseuse.

UMATROPE peut induire un état de résistance à l'insuline. De fortes dosesd'hormone de croissance humaine peuvent perturber la tolérance au glucose.

Les données disponibles à partir des études cliniques réalisées chez lespatients ayant un syndrome de Turner montrent, alors que certains patientspeuvent ne pas répondre à ce traitement, qu’une augmentation de la tailleprédite a été observée, le gain moyen étant de 3,3 ± 3,9 cm.

Dans un essai clinique, des patients nés petits pour l’âge gestationnel(mo­yenne d’âge 9,5 ± 0,9 ans) traités par UMATROPE pendant 2 ans à ladose 0,067 mg/kg/jour ont obtenu un gain de taille moyen de + 1,2 DS. Lesrésultats obtenus dans cet essai sont comparables à ceux décrits pour lesautres spécialités d’hormone de croissance recombinante.

Population pédiatrique

Une étude ouverte, multicentrique, observationnelle GeNeSIS (Genetics andNeuroendocri­nology of Short Stature International Study) a été conduite entant que programme de surveillance de la sécurité post-autorisation. Lesdonnées pédiatriques des gains sur tailles finales exprimés en score dedéviation standard dans les indications approuvées sont : déficit en hormonede croissance, 1,39 ± 1,14 ; syndrome de Turner, 0,95 ± 0,82 ; retard decroissance associé à un déficit du gène SHOX, 0,86 ± 0,91 ; enfants néspetits pour l’âge gestationnel, 1,11 ± 0,96 et insuffisance rénalechronique (IRC), 0,88 ± 0,81 après respectivement 6,0 ± 3,7 ; 6,4 ± 3,3; 4,7 ± 2,6 ; 5,4 ± 3,0 ; et 5,8 ± 2,8 années de traitement parsomatropine.

Les résultats de l’étude observationnelle à long terme d’enfantstraités par somatropine (GeNeSIS) incluaient des données de 22 311 patien­tstraités par somatropine (63,0 % atteints d’un déficit en hormone decroissance, 12,7 % présentant une petite taille idiopathique, 8,4 % atteintsde syndrome de Turner, 5,7 % d’enfants nés petits pour l’âgegestationnel, 2,6 % présentant un déficit du gène SHOX, 0,4 % atteintsd’insuf­fisance rénale chronique, 5,5 % de diagnostics autres et 1,7 % dediagnostic inconnu) et étaient cohérents avec le profil de sécurité connu dela somatropine. Les principaux objectifs de sécurité concernant l’incidencedu diabète de type 2, les cancers de novo et la mortalité étaient évaluésen comparaison avec un registre de données de la population généraleactuelle. Dans l’étude, sur les 21 448 patients traités par somatropineéli­gibles pour l’analyse, 18 ont développé un diabète de type 2 ;cependant, des facteurs de risques préexistants de diabète ont étérapportés chez 13 de ces 18 patients. Le ratio standardisé d’incidence (IC95 %) pour les enfants traités par somatropine et atteints de diabète de type2 était significativement élevé [3,77 (2,24 à 5,96)], mais l’incidencede 16,8 cas pour une exposition de 100 000 personnes-années étaitfaible.

Le ratio standardisé d’incidence (IC 95 %) pour les cancers primitifs detoutes localisations chez les patients sans antécédent de cancer était de0,71 (0,39 à 1,20), basé sur 14 cas. Quarante-cinq décès ont étérapportés chez les patients traités par somatropine.

Le ratio standardisé de mortalité (IC 95 %), basé sur 42 décès chezles patients suivis pendant l’étude, était de 0,6 (0,4 à 0,8) pour toutecause de mortalité et toutes causes de petite taille confondues. Seuls lessous-groupes de patients avec un historique médical de diagnostic de déficiten hormone de croissance de cause organique, en particulier causé par unetumeur maligne antérieure, avaient un ratio standardisé de mortalitésigni­ficativement augmenté.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une dose de 100 µg/kg chez le volontaire sain de sexe masculin entraîne unpic de concentration sérique (Cmax) d'environ 55 ng/mL, une demi-vie (t½) depresque 4 heures et une absorption maximale (AUC0-¥) d'environ475 ng.h/mL.

5.3. Données de sécurité préclinique

UMATROPE est une hormone de croissance humaine obtenue par géniegénétique.

Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans les études detoxicologie subchronique. Aucune étude de carcinogénicité et de fertilité àlong terme chez l'animal n'a été réalisée avec cette hormone de croissancehumaine.

Il n'y a à ce jour aucun argument en faveur d'un effet mutagèned'UMATROPE.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cartouches de poudre :

Mannitol, glycine, phosphate disodique, acide phosphorique et hydroxyde desodium.

Seringues de solvant :

Glycérol, métacrésol, eau pour préparations injectables, acidechlorhydrique et hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 3 ans.

Après reconstitution : le produit peut être conservé jusqu'à 28 joursentre 2°C et 8°C. L'exposition quotidienne à une température ambiante nedoit pas excéder 30 minutes.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

UMATROPE est disponible dans les conditionnements suivants :

1 cartouche (verre de type I) de 12 mg de poudre pour solution injectableet 3,15 mL d’une solution de solvant en seringue pré-remplie (verre de typeI) munie d’un piston (caoutchouc) ; boîtes de 1, 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions de préparation et de manipulation

Reconstitution :

Chaque cartouche d'UMATROPE doit être reconstituée à l'aide de la seringuede solvant. Pour reconstituer, fixer la cartouche à la seringue de solvantpréremplie puis injecter la totalité du contenu de la seringue de solvant dansla cartouche. L'aiguille de la seringue de solvant permet de dirigerautoma­tiquement le jet de liquide contre la paroi en verre de la cartouche.Après reconstitution, retourner doucement la cartouche dix fois jusqu'à ce quele contenu soit complètement dissout. NE PAS AGITER. La solution obtenue doitêtre claire et exempte de particules. Si la solution est trouble ou contientdes particules, le contenu NE DOIT PAS être injecté.

Les cartouches d'UMATROPE peuvent être utilisées avec des systèmes destylo injecteur compatible, avec marquage CE.

Les instructions du fabricant accompagnant le stylo injecteur doivent êtresuivies pour charger la cartouche, fixer l'aiguille et pratiquer l'injectiond'U­MATROPE.

La seringue de solvant est à usage unique. La jeter après usage. Utiliserune aiguille stérile pour chaque administration d'UMATROPE.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LILLY FRANCE

24, BOULEVARD VITAL BOUHOT

CS 50004

92521 NEUILLY-SUR-SEINE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 159 3 3 : poudre en cartouche (verre de type I) + 3,15 mL desolvant en seringue ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes enpédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans lesservices spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladiesmétabo­liques.

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