URAPIDIL MYLAN 50 mg/10 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

URAPIDIL MYLAN 50 mg/10 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Urapidil.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour une ampoule de 10 ml.

Chaque ml de solution injectable contient 5 mg d'urapidil.

Excipient(s) à effet notoire : une ampoule de 10 ml contient 1 g depropylèneglycol.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution limpide, incolore à légèrement marron.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension accompagnée d’une atteinte viscérale menaçant lepronostic vital à très court terme (urgence hypertensive) notamment lorsde :

o HTA maligne (avec rétinopathie hypertensive stade III),

o Encéphalopathie hypertensive,

o Dissection aortique,

o Décompensation ventriculaire gauche avec œdème pulmonaire,

· En milieu d’anesthésie :

o Hypotension contrôlée,

o Hypertension en période péri-opératoire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

Recommandations posologiques pour le traitement de l’urgencehyper­tensive :

Initiation du traitement :

· Injection intraveineuse : un bolus de 25 mg (5 ml) d’urapidil serainjecté en 20 secondes. En cas de réduction suffisante après 5 minutes, letraitement sera administré à la dose d’entretien. Si la réduction n’estpas suffisante, le traitement sera renouvelé (injection d’un bolus de 25 mg(5 ml) en 20 secondes). En cas de réduction suffisante après 5 minutes, letraitement sera administré à la dose d’entretien. Si la réduction resteinsuffisante 5 minutes après, un bolus de 50 mg (10 ml) d’urapidil serainjecté en 20 secondes. Si la réduction de la pression artérielle après5 min est suffisante, le traitement sera administré à la dosed’entretien.

· Seringue électrique : le débit d'administration sera de 120 mg/h(24 ml/h). Si la réduction de la pression artérielle est suffisante, passerà la dose d'entretien. Dans le traitement de l'urgence hypertensive la dosesera adaptée de manière à ce que la baisse de pression artérielle nedépasse pas 25 % du niveau initial dans l'heure suivant l'institution dutraitement injectable ; en effet une chute trop abrupte de pression peutentraîner une ischémie myocardique, cérébrale ou rénale.

Traitement d'entretien (lorsque la réponse tensionnelle a été suffisante),(quel que soit le mode d'administration initial : injection intraveineuse,se­ringue électrique) :

· Administration à la seringue électrique : Le débit sera de 9 à60 mg/ h soit 1.8 à 12 ml/h

Recommandations posologiques pour le traitement en milieud’anesthé­sie :

Initiation du traitement :

· Injection intraveineuse : un bolus de 25 mg (5 ml) d'urapidil serainjecté en 20 secondes. En cas de réduction suffisante après 5 minutes, letraitement sera administré à la dose d'entretien. Si elle n'est pas suffisanteaprès 5 minutes, renouveler le traitement (injection d'un bolus de 25 mg(5 ml) en 20 secondes). En cas de réduction suffisante après 5 minutes, letraitement sera administré à la dose d’entretien ; si la réduction resteinsuffisante 5 minutes après, un bolus de 50 mg (10 ml) d'urapidil serainjecté en 20 secondes. Si la réduction de la pression artérielle après5 min est suffisante, le traitement sera administré à la dosed'entretien.

· Administration à la seringue électrique : le débit d'administrati­onsera de 120 mg/h (24 ml/h). Si la réduction de la pression artérielle estsuffisante, passer à la dose d’entretien.

Traitement d'entretien (lorsque la réponse tensionnelle a étésuffisante).

· Administration à la seringue électrique : le débit sera de 9 à60 mg/h, soit 1,8 à 12 ml/h.

Population pédiatrique

· dose initiale : 2 mg/kg/h,

· dose d’entretien : 0,8 mg/kg/h.

Compte tenu de la durée des études toxicologiques disponibles, la duréed’utilisation d’urapidil IV est au maximum de 7 jours.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il peut être nécessairede réduire la dose d'urapidil.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il peut êtrenécessaire de réduire la dose d'urapidil.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Sténose de l’isthme aortique ou shunt artério-veineux (exception faitedes shunts artério-veineux des hémodialysés).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

· Hypertension au cours de la grossesse : en raison du risque de menacevoire de mort fœtale, la baisse tensionnelle devra être progressive ettoujours contrôlée.

· La poussée hypertensive qui accompagne souvent l’accident vasculairecérébral n’est pas une indication au traitement antihypertenseur en urgence.La décision doit être prise en fonction de la présence de complicationsvis­cérales menaçant le pronostic vital à court terme.

Précautions d’emploi

· En raison de l’effet additif des traitements antihypertenseurs, il estconseillé de les administrer en tenant compte de leur demi-vie pour éviter unediminution trop rapide de la pression artérielle pouvant provoquer unebradycardie ou un arrêt cardiaque.

· Les traitements antihypertenseurs doivent être utilisés avec prudencechez le sujet âgé et débuter à des doses plus faibles du fait de lamodification fréquente de la sensibilité des sujets âgés à ce type detraitements.

· En cas de déplétion volémique (diarrhée, vomissements), risque demajoration de l’effet antihypertenseur de l’urapidil.

· Chez l’insuffisant rénal, une surveillance des modificationshé­modynamiques peut être nécessaire et la posologie d’urapidil peut êtreréduite.

· Compte tenu des études réalisées avec la forme orale, il estpréférable de diminuer la posologie chez l’insuffisant hépatiquesévère.

· L’urapidil peut être administré chez l’enfant.

· En raison de la présence du propylène glycol, l’administrati­onconcomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénasecomme l’éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfantsâgés de moins de 5 ans.

· Ce médicament contient du propylène glycol et peut provoquer dessymptômes semblables à ceux provoqués par l'alcool.

· Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car diverseffets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés telsqu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisancerénale aiguë et une dysfonction hépatique.

· Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour lareproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peutatteindre le foetus et a été observé dans le lait. En conséquence,l’ad­ministration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantesdoit être considérée au cas par cas.

· Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­sévère.

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique. Surveillancede la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur sinécessaire.

+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil,var­dénafil)

Risque d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé. Débuterle traitement aux posologies minimales recommandées et adapter progressivementles doses si besoin.

+ Amifostine

Majoration du risque d’hypotension notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs sauf alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Autres formes d’interactions

Ne pas mélanger URAPIDIL MYLAN avec les solutions alcalines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l'urapidil chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

L’urapidil n'est pas recommandé au cours du premier trimestre de lagrossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas un moyen decontraception.

En l’absence de données sur le passage dans le lait maternel,l’alla­itement est déconseillé en cas de traitement par urapidil.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une diminution de lafertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La réponse au traitement peut varier d’un patient à l’autre.L’urapidil peut altérer la conduite des véhicules ou l’utilisation desmachines notamment en début de traitement, en cas de modification du traitementet en cas de prise d’alcool associée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont le plus souvent dus à une diminution rapide dela pression artérielle mais ils disparaissent habituellement en quelquesminutes voire même au cours de l’injection.

En fonction de la gravité des effets indésirables, l’arrêt du traitementdevra être envisagé.

Troubles généraux

· Asthénie, sueurs.

Troubles du système nerveux central

· Céphalées, vertiges.

Troubles psychiatriques

· Agitation.

Troubles cardiaques

· Tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations d’oppressiontho­racique et de dyspnée.

Troubles vasculaires

· Peu fréquent : chute de la pression artérielle lors du changement brutalde posture, par exemple lors du passage brutal de la position couché à laposition debout (hypotension orthostatique).

Troubles digestifs

· Peu fréquents : nausées, vomissements.

Modifications des paramètres biologiques

· Très rares : thrombopénies.

Troubles de l’appareil génital

· Priapisme.

Troubles de la fonction respiratoire, troubles thoraciques etmédiastinaux

· Congestion nasale.

Troubles cutanés

· Très rares : hypersensibilité telle que prurit, érythème et éruptioncutanée.

· Fréquence indéterminée : angio-œdème, urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes de surdosage

Les manifestations cliniques sont de type circulatoire et neurologique :

· système circulatoire : vertiges, hypotension orthostatique,co­llapsus ;

· système nerveux central : fatigue, diminution de la vitesse deréaction.

Conduite à tenir :

Allonger le patient et instaurer un traitement classique de l’hypotensionar­térielle (remplissage vasculaire, catécholamines si nécessaire).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-HYPERTENSEUR, ADRENOLYTIQUE A ACTIONPERIP­HERIQUE / ALPHA-BLOQUANT, code ATC : C02CA06.

Vasodilatateur agissant par l'intermédiaire du blocage des récepteursalpha-1 adrénergiques périphériques post-synaptiques et par un effet sur larégulation centrale de la pression artérielle et du tonus sympathique par uneinhibition des récepteurs alpha-1 adrénergiques et une stimulation desrécepteurs 5-HT1A sérotoninergiques. Chez l'hypertendu, ces effets setraduisent rapidement par une diminution des pressions artérielles systoliqueet diastolique, en décubitus, en position debout, au repos et à l'effort sansaugmentation réflexe de la fréquence cardiaque. La baisse de la pressionartérielle est secondaire à la réduction des résistances totalespériphé­riques (par exemple au niveau rénal où le débit augmente) sansmodification du débit cardiaque.

Lorsqu'il y a augmentation des résistances pulmonaires, pour une même dosed'urapidil, la baisse de ces résistances est supérieure à celle desrésistances totales périphériques.

Aucune potentialisation d'un bronchospasme n'a été constatée. Lessécrétions de rénine et d'aldostérone ne sont pas augmentées. Il n'a pasété observé d'effet de première dose, ni de tachyphylaxie, ni de phénomènede rebond.

Au cours des études, l'urapidil n'a pas modifié l'équilibrehy­droélectrolyti­que, le métabolisme des lipides, la tolérance aux hydratesde carbone, les fonctions hépatiques et rénales et (ou) les constanteshéma­tologiques.

Chez les patients souffrant d'une maladie pulmonaire avec insuffisanceres­piratoire chronique (hypoxie et hypercapnie) et hypertension artériellepul­monaire secondaire, plusieurs études ont montré que l'urapidil avait uneaction de vasodilatation sur la circulation pulmonaire ; il n'exerce aucun effetnocif sur la fonction ventilatoire, la bronchoréactivité et les échangesgazeux.

Des études effectuées en neurochirurgie ont mis en évidence l'absenced'élé­vation de la pression intracrânienne et le respect des paramètreshémo­dynamiques intracrâniens lors de l'administration de l'urapidil IV.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration IV, la concentration plasmatique décroît pendant10 minutes puis reste en plateau pendant environ 1 heure. La demi-vied'élimination sérique est de 2,7 heures en moyenne. L’urapidil estmétabolisé essentiellement au niveau hépatique en trois métabolites, dont leprincipal chez l'homme est le dérivé parahydroxylé (M1), qui est inactif.

50 – 70 % de la dose administrée sont éliminés sous forme demétabolites dans les urines ainsi que 15 – 20 % du produit-mèreinchangé.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 80 %.

Insuffisance rénale : chez les patients atteints d'insuffisance rénale àun stade avancé, la clairance est réduite et la demi-vie plasmatique est pluslongue.

Insuffisance hépatique : chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique à un stade avancé, la clairance est réduite et la demi-vieplasmatique est plus longue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Un allongement du cycle œstral a été observé chez le rat et la sourismais la pertinence pour l'homme n'est pas connue. Bien qu’il n’y ait euaucun impact sur la fertilité chez les souris, une diminution de la fertilitéa été rapportée chez le rat. Les études de toxicité pour le développementembryo-fœtal mettaient en évidence un effet embryo-létal, mais pas d’effettératogène chez la souris, le rat, et le lapin. Dans une étude de toxicitépour le développement pré- et post-natal, une diminution de la surviepérinatale et du poids corporel étaient observés chez les petits rats de lagénération F1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodiquedihydraté, acide chlorhydrique dilué, eau pour préparations injectables,hy­droxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pourajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions alcalines.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution dans le chlorure de sodium 0,9 %, le glucose 5 % ou leglucose 10 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a étédémontrée pendant 50 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml de solution injectable en ampoule en verre incolore de type I.

Boîte de 5 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les produits à usage parentéral, la solution doit êtrecontrôlée visuellement pour vérifier l'absence de particules ou de changementde couleur et contrôler l'intégrité du conditionnement avant l'emploi.

Cette solution est compatible avec les solutions injectables suivantes :

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %

· solution de glucose à 5 %

· solution de glucose à 10 %.

Préparation des solutés :

· perfusion : ajouter 5 ampoules d'urapidil 50 mg dans 500 ml desoluté.

· seringue électrique : 2 ampoules d'urapidil 50 mg dans 50 ml desoluté.

Les solutés utilisables sont le sérum physiologique (NaCl 0,9 %) et lesérum glucosé à 5 ou 10 %. Ne pas utiliser de solution alcaline.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 415 368 6 1 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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