URAPIDIL STRAGEN 50 mg/10 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

URAPIDIL STRAGEN 50 mg/10 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Urapidil.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50,00 mg

Pour une ampoule de 10 ml.

Excipients à effet notoire : chaque ampoule contient 1000 mg depropylèneglycol et 4.36 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable I.V.

Solution transparente, incolore avec un pH de 5,6 à 6,6. Exempte departicules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension accompagnée d’une atteinte viscérale menaçant le pronosticvital à très court terme (urgence hypertensive) notamment lors de :

· HTA maligne (avec rétinopathie hypertensive stade III),

· Encéphalopathie hypertensive,

· Dissection aortique,

· Décompensation ventriculaire gauche avec œdème pulmonaire,

· En milieu d’anesthésie :

· Hypotension contrôlée,

· Hypertension en période péri-opératoire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Recommandations posologiques pour le traitement de l’urgencehyper­tensive :

Initiation du traitement :

· Injection intraveineuse : un bolus de 25 mg (5 ml) d’urapidil serainjecté en 20 secondes. En cas de réduction suffisante après 5 minutes, letraitement sera administré à la dose d’entretien. Si la réduction n’estpas suffisante, le traitement sera renouvelé (injection d’un bolus de 25 mg(5 ml) en 20 secondes). En cas de réduction suffisante après 5 minutes, letraitement sera administré à la dose d’entretien. Si la réduction resteinsuffisante 5 minutes après, un bolus de 50 mg (10 ml) d’urapidil serainjecté en 20 secondes. Si la réduction de la pression artérielle après5 min est suffisante, le traitement sera administré à la dosed’entretien.

· Seringue électrique : le débit d’administration sera de 120 mg/h(24 ml/h). Si la réduction de la pression artérielle est suffisante, passerà la dose d’entretien. Dans le traitement de l’urgence hypertensive, ladose sera adaptée de manière à ce que la baisse de pression artérielle nedépasse pas 25 % du niveau initial dans l’heure suivant l’institution dutraitement injectable ; en effet une chute trop abrupte de pression peutentraîner une ischémie myocardique, cérébrale ou rénale.

Traitement d’entretien (lorsque la réponse tensionnelle a étésuffisante), (quel que soit le mode d’administration initial : injectionintra­veineuse, seringue électrique) :

· Administration à la seringue électrique : le débit sera de 9 à60 mg/h, soit 1,8 à 12 ml/h.

Recommandations posologiques pour le traitement en milieud’anesthé­sie :

Initiation du traitement :

· Injection intraveineuse : un bolus de 25 mg (5 ml) d’urapidil serainjecté en 20 secondes. En cas de réduction suffisante après 5 minutes, letraitement sera administré à la dose d’entretien. Si elle n’est passuffisante après 5 minutes, renouveler le traitement (injection d’un bolusde 25 mg (5 ml) en 20 secondes). En cas de réduction suffisante après5 minutes, le traitement sera administré à la dose d’entretien ; si laréduction reste insuffisante 5 minutes après, un bolus de 50 mg (10 ml)d’urapidil sera injecté en 20 secondes. Si la réduction de la pressionartérielle après 5 min est suffisante, le traitement sera administré à ladose d’entretien.

· Administration à la seringue électrique : le débit d’administrati­onsera de 120 mg/h (24 ml/h). Si la réduction de la pression artérielle estsuffisante, passer à la dose d’entretien.

Traitement d’entretien (lorsque la réponse tensionnelle a étésuffisante) :

· Administration à la seringue électrique : le débit sera de 9 à60 mg/h, soit 1,8 à 12 ml/h.

· dose initiale : 2 mg/kg/h,

· dose d’entretien : 0,8 mg/kg/h.

Compte tenu de la durée des études toxicologiques disponibles, la duréed’utilisation d’urapidil IV est au maximum de 7 jours.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il peut être nécessairede réduire la dose d'urapidil. Chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère, il peut être nécessaire de réduire la dosed'urapidil.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Sténose de l’isthme aortique ou shunt artério-veineux (exception faitedes shunts artério-veineux des hémodialysés).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Hypertension au cours de la grossesse : en raison du risque de menacevoire de mort fœtale, la baisse tensionnelle devra être progressive ettoujours contrôlée.

· La poussée hypertensive qui accompagne souvent l’accident vasculairecérébral n’est pas une indication au traitement antihypertenseur en urgence.La décision doit être prise en fonction de la présence de complicationsvis­cérales menaçant le pronostic vital à court terme.

· En raison de l’effet additif des traitements antihypertenseurs, il estconseillé de les administrer en tenant compte de leur demi-vie pour éviter unediminution trop rapide de la pression artérielle pouvant provoquer unebradycardie ou un arrêt cardiaque.

· Les traitements antihypertenseurs doivent être utilisés avec prudencechez le sujet âgé et débuter à des doses plus faibles du fait de lamodification fréquente de la sensibilité des sujets âgés à ce type detraitements.

· En cas de déplétion volémique (diarrhée, vomissements), risque demajoration de l’effet antihypertenseur de l’urapidil.

· Chez l’insuffisant rénal, une surveillance des modificationshé­modynamiques peut être nécessaire et la posologie d’urapidil peut êtreréduite.

· Compte tenu des études réalisées avec la forme orale, il estpréférable de diminuer la posologie chez l’insuffisant hépatiquesévère.

· L’urapidil peut être administré chez l’enfant.

· Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par dose administrée, c’est à dire essentiellement « sanssodium ».

Ce médicament contient du propylèneglycol :

· Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car diverseffets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés telsqu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisancerénale aiguë et une dysfonction hépatique.

· Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour lareproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peutatteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence,l’ad­ministration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantesdoit être considérée au cas par cas.

· L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pourl’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effetsindésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alpha-bloquants à visée urologique :

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­sévère.

+ Baclofène :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique. Surveillancede la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur sinécessaire.

+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil,var­dénafil) :

Risque d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé. Débuterle traitement aux posologies minimales recommandées et adapter progressivementles doses si besoin.

+ Amifostine :

Majoration du risque d’hypotension notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Neuroleptiques :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs sauf alpha-bloquants :

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etmineralocor­ticoïdes:

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Autres formes d’interactions :

Ne pas mélanger URAPIDIL STRAGEN 50 mg/10 ml, solution injectable avec lessolutions alcalines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l'urapidil chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

L’urapidil n'est pas recommandé au cours du premier trimestre de lagrossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas un moyen decontraception.

Compte-tenu de l’indication, l’utilisation d’URAPIDIL STRAGEN 50 mg/10ml, solution injectable peut être envisagée au cours du 2nd et 3ièmetrimestre de grossesse, si nécessaire.

En l’absence de données sur le passage dans le lait maternel,l’alla­itement est déconseillé en cas de traitement par urapidil.

Fertilité

Les études chez l’animal ont mis en évidence une diminution de lafertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La réponse au traitement peut varier d’un patient à l’autre.L’urapidil peut altérer la conduite des véhicules ou l’utilisation desmachines notamment en début de traitement, en cas de modification du traitementet en cas de prise d’alcool associée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont le plus souvent dus à une diminution rapide dela pression artérielle mais ils disparaissent habituellement en quelquesminutes voire même au cours de l’injection.

En fonction de la gravité des effets indésirables, l’arrêt du traitementdevra être envisagé.

· Troubles généraux : asthénie, sueurs.

· Troubles du système nerveux central : céphalées, vertiges.

· Troubles psychiatriques : agitation.

· Troubles cardiaques : tachycardie, palpitations, bradycardie, sensationsd’op­pression thoracique et de dyspnée.

· Troubles vasculaires : Peu fréquent : chute de la pression artériellelors du changement brutal de posture, par exemple lors du passage brutal de laposition couché à la position debout (hypotension orthostatique).

· Troubles digestifs : peu fréquents : nausées, vomissements.

· Modifications des paramètres biologiques : très rares :thrombopénies.

· Troubles de l’appareil génital : priapisme.

· Troubles de la fonction respiratoire, troubles thoraciques etmédiastinaux : congestion nasale.

· Troubles cutanés : très rares : hypersensibilité telle que prurit,érythème et éruption cutanée. Fréquence indéterminée : angio-œdème,urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations cliniques sont de type circulatoire et neurologique :

· système circulatoire : vertiges, hypotension orthostatique,co­llapsus ;

· système nerveux central : fatigue, diminution de la vitesse deréaction.

Conduite à tenir : allonger le patient et instaurer un traitement classiquede l’hypotension artérielle (remplissage vasculaire, catécholamines sinécessaire).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-HYPERTENSEUR, ADRENOLYTIQUE A ACTIONPERIP­HERIQUE / ALPHA-BLOQUANT, code ATC : C02CA06.

Vasodilatateur agissant par l'intermédiaire du blocage des récepteursalpha-1 adrénergiques périphériques post-synaptiques et par un effet sur larégulation centrale de la pression artérielle et du tonus sympathique par uneinhibition des récepteurs alpha-1 adrénergiques et une stimulation desrécepteurs 5-HT1A sérotoninergiques.

Chez l'hypertendu, ces effets se traduisent rapidement par une diminution despressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus, en positiondebout, au repos et à l'effort sans augmentation réflexe de la fréquencecardiaque. La baisse de la pression artérielle est secondaire à la réductiondes résistances totales périphériques (par exemple au niveau rénal où ledébit augmente) sans modification du débit cardiaque.

Lorsqu'il y a augmentation des résistances pulmonaires, pour une même dosed'urapidil, la baisse de ces résistances est supérieure à celle desrésistances totales périphériques.

Aucune potentialisation d'un bronchospasme n'a été constatée. Lessécrétions de rénine et d'aldostérone ne sont pas augmentées. Il n'a pasété observé d'effet de première dose, ni de tachyphylaxie, ni de phénomènede rebond.

Au cours des études, l'urapidil n'a pas modifié l'équilibrehy­droélectrolyti­que, le métabolisme des lipides, la tolérance aux hydratesde carbone, les fonctions hépatiques et rénales et (ou) les constanteshéma­tologiques.

Chez les patients souffrant d'une maladie pulmonaire avec insuffisanceres­piratoire chronique (hypoxie et hypercapnie) et hypertension artériellepul­monaire secondaire, plusieurs études ont montré que l'urapidil avait uneaction de vasodilatation sur la circulation pulmonaire ; il n'exerce aucun effetnocif sur la fonction ventilatoire, la bronchoréactivité et les échangesgazeux.

Des études effectuées en neurochirurgie ont mis en évidence l'absenced'élé­vation de la pression intracrânienne et le respect des paramètreshémo­dynamiques intracrâniens lors de l'administration de l'urapidil IV.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration IV, la concentration plasmatique décroît pendant10 minutes puis reste en plateau pendant environ 1 heure. La demi-vied'élimination sérique est de 2,7 heures en moyenne. L’urapidil estmétabolisé essentiellement au niveau hépatique en trois métabolites, dont leprincipal chez l'homme est le dérivé parahydroxylé (M1), qui est inactif.

50 – 70 % de la dose administrée sont éliminés sous forme demétabolites dans les urines ainsi que 15 – 20 % du produit-mèreinchangé.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 80 %.

Insuffisance rénale : chez les patients atteints d'insuffisance rénale àun stade avancé, la clairance est réduite et la demi-vie plasmatique est pluslongue.

Insuffisance hépatique : chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique à un stade avancé, la clairance est réduite et la demi-vieplasmatique est plus longue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Un allongement du cycle œstral a été observé chez le rat et la sourismais la pertinence pour l'homme n'est pas connue. Bien qu’il n’y ait euaucun impact sur la fertilité chez les souris, une diminution de la fertilitéa été rapportée chez le rat. Les études de toxicité pour le développementembryo-fœtal mettaient en évidence un effet embryo-létal, mais pas d’effettératogène chez la souris, le rat, et le lapin. Dans une étude de toxicitépour le développement pré- et post-natal, une diminution de la surviepérinatale et du poids corporel étaient observés chez les petits rats de lagénération F1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol, phosphate monosodique dihydraté, acide chlorhydriquedilué, phosphate disodique dihydraté hydroxyde de sodium (pour ajustement dupH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, àl’exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à des solutions alcalines.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

Après dilution : la stabilité chimique et physique lors de l’utilisationa été démontrée pendant 50 heures entre 15 et 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiquescon­trôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Après dilution : la stabilité chimique et physique lors de l’utilisationa été démontrée pendant 50 heures entre 15 et 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiquescon­trôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoule (verre) ; boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour le traitement initial, des ampoules contenant 25 mg et 50 mgd'urapidil sont disponibles. L'ampoule de 100 mg ne peut être utilisée quepour la stabilisation de la pression artérielle pour le traitementd’en­tretien.

La dilution doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie.

La solution doit être inspectée visuellement pour exclure la présence departicules et de coloration avant administration. Seules les solutionstran­sparentes et incolores doivent être utilisées.

Solvants compatibles pour la dilution :

· Solution de chlorure de sodium à 9mg/ml (0,9 %) pour perfusion

· Solution de glucose à 50 mg/ml (5 %)

· Solution de glucose à 100 mg/ml (10%)

À usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé de manièreadéquate, conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

STRAGEN FRANCE

30 RUE EDOUARD NIEUPORT

69008 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 329 6 8 : 5 ampoules en verre de 10 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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