URBANYL 5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

URBANYL 5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clobazam.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..5,00 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ouinvalidantes chez l'adulte.

· Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestationsdu sevrage alcoolique.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE

Dose

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

La posologie habituelle chez l'adulte est de 5 à 30 mg par jour, soit1 à 6 gélules par jour. Le traitement peut être pris pendant ou en dehorsdes repas (voir rubrique 5.2).

Chez le sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 4.8), l'insuffisant rénal ouhépatique (voir rubrique 4.4) : ces patients peuvent présenter une réponseaccrue et une susceptibilité plus importante aux effets indésirables ce quinécessite des posologies initiales basses et une augmentation progressive deposologie sous surveillance attentive. Il est recommandé de diminuer laposologie, de moitié par exemple.

Durée

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication seraréévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La duréeglobale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour lamajorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie(voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises etrépétées de l'état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë et chronique (risque de survenued'une encéphalopathie),

· myasthénie,

· chez la femme qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Tolérance pharmacologique

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuerprogres­sivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administrati­ondurant plusieurs semaines.

Dépendance

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y comprisalcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène desevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire,irri­tabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel,pa­resthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, etau contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomèneshallu­cinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement.

Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sontdonnées à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dansl'intervalle qui sépare deux prises. Cela n'est pas attendu avec le clobazam,compte-tenu de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soitl'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Phénomène de rebond

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbationde l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines etapparentés.

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

Troubles du comportement

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison d’une susceptibilité accrue à desréactions telles que somnolence, sensations ébrieuses, faiblesse musculairequi peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves danscette population.

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié parexemple (voir rubrique 4.2).

Grossesse

Compte-tenu des données disponibles, par mesure de prudence, l’utilisationde clobazam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu’en soit leterme et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptionef­ficace (voir rubrique 4.6).

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

Idée suicidaire/ten­tative de suicide/suicide et dépression

Certaines études épidémiologiques montrent une augmentation del’incidence des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicideschez les patients dépressifs ou non, et traités par des benzodiazépines etautres hypnotiques, y compris le clobazam. Cependant, le lien de causalitén’a pas été établi (voir rubrique 4.8).

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

Modalités d'arrêt progressif du traitement

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

Insuffisant rénal ou hépatique

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié parexemple. Lors d’un traitement prolongé, les fonctions hépatique et rénaledoivent être contrôlées régulièrement (voir rubrique 4.2).

Insuffisant respiratoire

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Chez les individus métaboliseurs lents du CYP2C19, une augmentation desniveaux du métabolite actif N-desméthylclobazam est attendue en comparaisonaux métaboliseurs rapides. Un ajustement de la posologie du clobazam peut êtrenécessaire (par exemple une posologie initiale faible puis une augmentationpro­gressive de la posologie) (voir rubrique 5.2).

Utilisation concomitante de cannabidiol

L'utilisation concomitante de clobazam avec des médicaments ou produitsnon-médicamenteux, contenant du cannabidiol, peut entraîner une expositionaccrue au N-desméthylclobazam (N-CLB), conduisant à une augmentation des casde somnolence et de sédation. Un ajustement de la posologie du clobazam peutêtre nécessaire. Les produits non-médicamenteux contenant du cannabidiol nedoivent pas être pris en association avec le clobazam car ils contiennent desquantités inconnues de cannabidiol et sont d’une qualité inégale (voirrubriques 4.5 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères (dont le syndrome de Stevens-Johnson etsyndrome de Lyell) ont été rapportées après commercialisation du clobazamchez les enfants et les adultes. La plupart des cas ont été rapportés lors del’emploi concomitant du clobazam et d’autres antiépileptiques, connus pourentraîner des réactions cutanées sévères.

Le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell peuvent conduire àune issue fatale. L’apparition de signes ou symptômes liés à ces réactionscutanées sévères doivent être étroitement surveillés chez les patients,parti­culièrement durant les 8 premières semaines de traitement ou lors de laréintroduction du traitement après une période d’arrêt. Si un syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de Lyell est suspecté, le clobazam doit êtrearrêté immédiatement, ne plus être ré-administré et une alternativethé­rapeutique doit être considérée (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs, et traitements de substitution), desneuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiquesautres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques,des antidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine,mir­tazipine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, desantihyperten­seurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.

Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques du clobazam, avec risque desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, dosage plasmatique, lorsque cela est possible, duclobazam associé au stiripentol, et adaptation éventuelle de sa posologie.

Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : Risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

Inhibiteurs du CYP2C19

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent conduire à uneaugmentation de l’exposition au N-desméthylclobazam (N-CLB), le métaboliteactif du clobazam. Un ajustement de la posologie du clobazam peut êtrenécessaire lors d’une administration simultanée d’inhibiteurs du CYP2C19puissants (par exemple fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (parexemple oméprazole) (voir rubrique 5.2).

Utilisation concomitante du clobazam et du cannabidiol

Quand le cannabidiol et le clobazam sont administrés de façon concomitante,il se produit des interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles. Sur labase d’une étude sur des volontaires sains, une augmentation des taux (3 à4 fois) de N-desméthylclobazam (N-CLB, un métabolite actif du clobazam) peutse produire, lorsqu’il est combiné au cannabidiol, probablement due àl'inhibition du CYP2C19. L’augmentation des taux systémiques de cessubstances actives peuvent conduire à une augmentation des effetspharmaco­logiques et une augmentation des effets indésirables du médicament.L’u­tilisation concomitante du cannabidiol et du clobazam augmente lafréquence des cas de somnolence et de sédation ; Une diminution de laposologie en clobazam doit être considérée si la somnolence ou la sédationsont ressenties, quand le clobazam est coadministré avec du cannabidiol.

Substrats du CYP2D6

Clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). Unajustement de la posologie des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (parexemple dextrométhorphane, pimozide, paroxétine, nébivolol) peut êtrenécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans une étude de fertilité conduite chez le rat, les anomalies desspermatozoïdes et les pertes préimplantatoires étaient augmentées à laforte dose (750 mg/kg/jour).

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépinesau cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population généraleest de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte-tenu de ces données,

· par mesure de prudence, l’utilisation de clobazam est déconseillée aucours de la grossesse quel qu’en soit le terme et chez la femme en âge deprocréer n’utilisant pas de contraception efficace,

· si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse, les femmes doiventêtre informées des risques et la nécessité du traitement doit êtreréévaluée.

Si après réévaluation, un traitement par clobazam s’avère réellementnéces­saire, il conviendrait :

· en début de grossesse : d’utiliser la dose minimale efficace etd’instaurer une surveillance prénatale spécialisée notamment orientée surla face,

· en fin de grossesse, d’éviter de prescrire des doses élevées et demettre en place une surveillance du nouveau-né, en tenant compte des effetsprécédemment décrits.

Le clobazam est excrété en quantité importante dans le lait maternel (>10 % de la dose maternelle ajustée sur le poids corporel). Des effetsindésirables (sédation, difficultés de succion, mauvaise prise de poids,syndrome de sevrage, troubles respiratoires) ont été observés chez lesnouveau-nés allaités de mères traitées. Par conséquent, clobazam estcontre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risquepossible de somnolence.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseilléeou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines(voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de lavigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Ils sont en rapport avec la dose ingérée, la sensibilité individuelle dupatient.

· Fréquent : diminution de l’appétit.

· Fréquent : irritabilité, agressivité, agitation.

· Peu fréquent : troubles du comportement, confusion, cauchemars,mo­difications de la libido.

· Fréquence inconnue : dépendance physique et psychique, même à dosesthérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt dutraitement, insomnie, idées suicidaires.

· Très fréquent : somnolence (particulièrement chez le sujet âgé).

· Fréquent : baisse de vigilance, sensations ébrieuses, troubles del’attention, trouble de l’élocution, céphalées, tremblements, ataxie.

· Peu fréquent : émoussement des émotions, troubles de la mémoire,amnésie antérograde (à doses normales, mais particulièrement à fortesdoses).

· Fréquence inconnue : troubles cognitifs, altération de l’état deconscience, nystagmus (en particulier à fortes doses ou lors de traitementprolongé, réversible), instabilité de la démarche et autres fonctionsmotrices.

· Peu fréquent : diplopie (en particulier à fortes doses ou lors detraitement prolongé, réversible).

· Fréquence inconnue : dépression respiratoire (en particulier à fortesdoses), insuffisance respiratoire (en particulier chez les patients ayant unefonction respiratoire diminuée préexistante, par exemple chez les patientsasthma­tiques ou atteints de lésions cérébrales) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

· Fréquent : bouche sèche, nausées, constipation.

· Peu fréquent : rash.

· Fréquence inconnue : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome deLyell dont quelques cas d’issue fatale.

· Fréquence inconnue : hypotonie musculaire.

· Très fréquent : asthénie.

· Fréquence inconnue : hypothermie.

· Peu fréquent : prise de poids (en particulier à fortes doses ou lors detraitement prolongé, réversible).

· Peu fréquent : chute.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas depolyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (ycompris l'alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestentprin­cipalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolencejusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, uneléthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, unehypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissementsera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration decharbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieuspécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou letraitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peutfavoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chezle patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anxiolytiques – code ATC : N05BA09 (N :système nerveux central)

Le clobazam appartient à la classe des 1–5 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe " récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après absorption orale, le clobazam est rapidement et largement absorbé.Les biodisponibilités relatives des formes comprimé, gélule ou solution duclobazam ne sont pas significativement différentes.

Le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax)est de 0,5 à4 heures.

L’administration du comprimé de clobazam avec la nourriture ou écrasédans la compote de pommes ralentit le taux d’absorption d’approximati­vementd’une heure, mais n’a pas d’influence sur l’absorption globale. Leclobazam peut être donné pendant ou en dehors des repas.

Après une dose unique de 20 mg de clobazam une variabilitéin­terindividuelle marquée dans les concentrations plasmatiques maximales(222 à 709 ng/ml) a été observée entre 0,25 et 4 heures.

Le clobazam est lipophile et distribué rapidement dans l’organisme. Sur labase d’une étude de pharmacocinétique de population, le volume apparent dedistribution à l’état d’équilibre était approximativement de 102 l, etétait concentration-indépendant dans l’intervalle des dosesthérapeu­tiques.

La liaison aux protéines plasmatiques est approximativement de l’ordre de80 à 90 %.

Le clobazam s’accumule approximativement d’un facteur 2 à 3 àl’état d’équilibre alors que le métabolite actif N-desméthylclobazam(N-CLB) s’accumule approximativement d’un facteur 20 après administrationde clobazam deux fois par jour. Les concentrations à l’état d’équilibresont obtenues approximativement en 2 semaines.

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé par le foie. La voiemétabolite principale du clobazam inclut une déméthylation hépatique enN-desméthylclobazam (N-CLB), par le CYP3A4 et moins largement par le CYP2C19.Le N-CLB est un métabolite actif et est le principal métabolite retrouvé dansle plasma humain. Le N-CLB subit ensuite une biotransformation dans le foie en4-hydroxy-N-desmethylclobazam, principalement par le CYP2C19. Les métaboliseurslents du CYP2C19 s’exposent à une concentration plasmatique 5 fois plusélevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides. Le clobazam est un faibleinhibiteur du CYP2D6. L’administration concomitante de dextrométhorpha­neaugmente de 90 % et de 59 % l’AUC et la Cmax du dextrométhorpha­ne,respective­ment.

Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, lesdemi-vies d’élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB sont estimées à36 et 79 heures, respectivement.

Le clobazam est principalement métabolisé par le foie et est éliminéensuite par voie rénale. Dans une étude du bilan d’excrétion,ap­proximativement 80 % de la dose administrée était retrouvée dans lesurines et 11 % dans les fèces. Moins de 1 % de clobazam inchangé et moins de10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par le rein.

Sujet âgé :

Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avecaugmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et desdemi-vies. Il importe de diminuer les doses.

Insuffisant hépatique :

On note une diminution de la clairance totale.

Grossesse et allaitement

Le clobazam traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Desconcentrations efficaces peuvent être atteintes dans le sang fœtal ainsi quedans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de fertilité conduite chez le rat, les anomalies desspermatozoïdes et les pertes préimplantatoires étaient augmentées à laforte dose (750 mg/kg/jour). Des études de toxicité pour le développementembryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, lamortalité embryo-fœtale et la fréquence des variations squelettiques étaientaugmentées à toutes les doses (≥150 mg/kg/jour). Chez le lapin, la fortedose (75 mg/kg/jour) était associée à une toxicité maternelle sévère età une augmentation de la mortalité embryo-fœtale. A partir de la dosemédiane (30 mg/kg/jour), une diminution du poids des fœtus et uneaugmentation de l’incidence des malformations fœtales (viscérales etsquelettiques) étaient observées. La fréquence des variations fœtales étaitaugmentée à toutes les doses (≥10 mg/kg/jour). Dans une étude de toxicitépré- et post-natale réalisé chez le rat, les effets suivants ont été mis enévidence dans la descendance : diminution de la survie post-natale à partir dela dose médiane (350 mg/kg/jour) ; et troubles du comportement (activitéloco­motrice) à toutes les doses (≥50 mg/kg/jour). Aucune marge de sécuritén’a pu être déterminée dans les études de toxicologie de la reproductionsus­mentionnées (fertilité, toxicité pour le développement embryo-fœtale etpré-post-natal).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, stéarate de magnésium, talc.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane etindigotine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 317 238 0 6 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

La durée de prescription de ce médicament ne peut dépasser12 semaines.

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