UROMITEXAN 400 mg/4 mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UROMITEXAN 400 mg/4 mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mesna........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....400 mg

Pour 4 ml de solution.

Excipient à effet notoire : sodium

Ce médicament contient de 56,6 à 59,4 de sodium par flacon (soit de2,46 à 2,58 mmol).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution aqueuse limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de la toxicité urinaire des oxazaphosphori­nes(cyclophos­phamide – ifosfamide).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

UROMITEXAN 400 mg peut s'employer selon les mêmes modalités chez l'adulteet chez l'enfant. La posologie est habituellement fixée à 60 % de la dosed'oxazaphos­phorine (cyclophosphamide, ifosfamide) administrée.

Mode d’administration

Le schéma classique comporte l'administration, après dilution (cf.précautions d'emploi) d'un tiers de la dose dès le début de l'administrationde l'oxazaphosphorine, du second tiers 4 heures plus tard et du dernier tiers4 heures plus tard (soit 8 heures après la première administration).

Actuellement certains auteurs utilisent UROMITEXAN 400 mg en perfusionintra­veineuse continue débutant ¼ d'heure avant la perfusion chimiothérapiqueet se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la dose totale demesna atteignant – voire dépassant – 100 % de la dose d'oxazaphospho­rineutilisée. Pour des doses supérieures à 2.000 mg/m2/jour, les risquespotentiels de ce médicament ne sont pas connus.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au mesna et aux molécules contenant des radicaux thiols ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Chez des malades porteurs de maladies auto-immunes, on a observé de rarescas de réactions cutanées de type allergique plus ou moins intenses. Lessymptômes sont variables, d'intensité moyenne („rash“ parfois de typemaculaire, accompagné d'une sensation de brûlure intense et dedémangeaisons), ou sévère („rash“ généralisé ou plaquesérythé­mateuses, œdème) et sont parfois accompagnés d'une forte fièvre, detachycardie, d'hypotension et/ou d'une élévation des transaminases.

Chez ces malades, la protection de l'appareil urinaire doit se fairepréféren­tiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à laprescription simultanée de diurétiques; cependant, il est possible d'associerl'U­romitexan à l'oxazaphosphorine chez de tels patients à la conditiond'évaluer le meilleur rapport bénéfice/risque pour le malade et seulementsous stricte surveillance médicale du sujet.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque d’encéphalopathie : quelques cas d'encéphalopathies, toujourssponta­nément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits aprèsutilisation conjointe d’oxazaphosphorines (ifosfamide ou cyclophosphamide) etde mesna. Leur imputabilité n'est actuellement pas établie. Une insuffisancerénale est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.

Ce médicament contient du sodium : Ce médicament contient de 56,6 à59,4 de sodium par flacon (soit de 2,46 à 2,58 mmol). A prendre en comptechez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Composé thiol : Le mesna est un composé thiol (ou soufré), à savoir, uncomposé organique comportant un groupement sulfhydrylel – (SH). Lescomposés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effetsindési­rables, incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanéessévères (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). Des exemples demédicaments qui sont des composés thiols comprennent l'amifostine,pé­nicillamine, et le captopril. Les patients ayant présenté une réactionindésirable à ce type de médicament sont susceptibles de développer unrisque similaire voire accru de réaction avec l’utilisation d’un autrecomposé thiol. Les facteurs favorisants ne sont pas bien déterminés.Ce­pendant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composéthiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru doit être prise encompte.

ATTENTION : L’administration de mesna n’empêche pas une cystitehémorragique chez tous les patients. Les patients doivent être surveillés enconséquence. Une diurèse suffisante doit être maintenue, selon les besoinspour un traitement par oxazaphosphorine.

Des cas de réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportésaprès son administration en tant qu’uro-protecteur. Ceux-ci incluentnotamment des cas de réactions cutanées caractérisées par des symptômestels que de l’urticaire localisée ou généralisée ou d'autres formesd'exanthème, prurit, sensation de brûlure, angio-œdème et / ou rougeur. Deplus, des cas de dermatoses et de réactions des muqueuses bulleusesulcé­ratives sévères ont été signalés. Certaines réactions semblent êtrecompatibles avec un diagnostic d'érythème pigmenté fixe, de syndrome deStevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou d’érythème polymorphe. Des cas dephotodistribution d’éruptions cutanées ont également été rapportés.

Les réactions cutanées peuvent être accompagnées d’autres symptômesincluant : fièvre, symptômes cardiovasculaires, insuffisance rénale aigue,atteintes pulmonaires, signes biologiques d’une CIVD, anomalieshéma­tologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopé­nie,pancytopé­nie), augmentation des enzymes hépatiques, signes digestifs etatteintes musculo-squelettiques (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

La symptomatologie des réactions d’hypersensibilité au mesna estpolymorphe, n’inclut pas obligatoirement de signes cutanés, et peut semanifester par l’association de plusieurs signes (voir rubrique 4.8 Effetsindé­sirables). Le délai de survenue de ces réactions peut varierconsidé­rablement (dès la première injection jusqu’à plusieurs moisd’exposition). Lors de réactions d’hypersensibilité apparaissant au coursde plusieurs expositions successives au mesna, la gravité des réactions peutêtre croissante et le délai d’apparition des manifestations peut êtreraccourci. Une dose-dépendance est suspectée mais non confirmée.

Les patients porteurs de maladies auto-immunes et sous traitement paroxazaphospho­rines et mesna semblent présenter un risque plus élevé dedévelopper des réactions d’hypersensibilité (voir rubriques4.3 Contre-indications et 4.8 Effets indésirables)

Les prescripteurs doivent être informés:

· des conséquences potentielles que peuvent entraîner ces réactions carelles peuvent s'aggraver avec la ré-exposition et pouvant, dans certains cas,engager le pronostic vital,

· que les réactions d’hypersensibilité liées à mesna ont étéinterprétées comme ressemblant à un tableau clinique de la septicémie et,chez les patients présentant des maladies auto-immunes, à une exacerbation dela maladie sous-jacente,

· que la négativité des tests cutanés n’exclut pas unehypersensibilité au mesna et qu’une interprétation des résultats des testscutanés par un professionnel spécialiste doit être effectuée avant touteéventuelle réintroduction,

· du risque potentiel de photosensibili­sation lié à l’utilisation­du mesna.

Utiliser de préférence en perfusion intraveineuse après dilutionextem­poranée dans 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à0,9 %.. Le mesna est incompatible in vitro avec le cisplatine, le carboplatineet avec les moutardes azotées. Le mélange mesna et épirubicine conduit àl'inactivation de l'épirubicine et doit être évité. En raisond’interac­tions physico-chimiques, le mesna ne doit pas être associé dans lamême perfusion aux produits suivants : érythromycine, oxytétracycli­ne,aminophylli­ne, lipiodol, épirubicine.

ATTENTION : Il est en conséquence nécessaire de rincer la tubulure entre laperfusion de mesna et les médicaments cités ci-dessus (voir rubrique6.2 In­compatibilités).

Détection urinaire des corps cétoniques : Le traitement avec mesna peutdonner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodiumnitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corpscétoniques. L’addition d’acide acétique glacial peut être utilisée afinde différencier un faux positif (couleur rouge cerise qui se fane) et un vraipositif (couleur rouge violet qui s’intensifie)­.Détection urinaire del'acide ascorbique : Le traitement par mesna peut provoquer des réactionsfaussement positives aux tests urinaires à base de réactifs de Tillmans pourla détection de l'acide ascorbique.

Taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) : Dans les étudespharmaco­cinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériquesde créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heuresaprès l‘administration de la dose de mesna étaient inférieures à cellesdes échantillons avant administration (de la dose). Bien que les donnéesdisponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, ilpourrait être occasionné par une interférence significative avec les testsenzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, laN-acétylcystéine). Le diagnostic d’une atteinte musculaire ne doit pas, enconséquence, être posé seulement sur le taux sérique de CPK mais sur unfaisceau d’arguments clinico-biologiques (voir rubrique 4.8. Effetsindésira­bles).

Usage gériatrique :

En général, le choix de la posologie chez les patients âgés doit êtrefait avec prudence, en reflétant la plus grande fréquence de diminution de lafonction hépatique, rénale ou cardiaque et d’une maladie concomitante oud’autres prises médicamenteuses. Le rapport d’oxazaphosphorines à mesnadevrait rester inchangé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des interactions physico-chimiques peuvent se produire en cas d'associationsdans le même flacon de perfusion (cf rubrique 6.2).

Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas affectés parl’administration de mesna.

Lors des essais cliniques, il a été démontré que le surdosage par mesnane diminue pas la toxicité aiguë, la toxicité subaiguë, l’activité surles leucocytes et l’efficacité immunosuppressive des oxazaphosphorines.

Les études chez l’animal avec l’ifosfamide et le cyclophosphamide surdes tumeurs variées, ont également démontré que le mesna n’interféraitpas avec leur activité antitumorale.

Le mesna n’affecte pas non plus l’efficacité d’autres anticancéreux­cytotoxiques (comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate ou lavincristine), ni l’effet thérapeutique d’autres médicaments tels que lesglucosides digitaliques.

L'alimentation n'influence pas l'absorption du mesna ni ne modifie sonélimination urinaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène du mesna.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du mesnachez la femme enceinte.

Le mesna est utilisé uniquement lors de traitement par oxazaphosphori­nes(cyclophos­phamide, ifosfamide), pour lesquels un effet tératogène et un effetfoetotoxique sont attendus.

S'il est indispensable d'administrer une oxazaphosphorine pendant lagrossesse, alors, le mesna doit lui être associé.

On ne sait pas si le mesna est excrété dans le lait maternel et iln’existe pas de données sur l’utilisation de mesna chez la femmeallaitante.

Le mesna est toujours utilisé en prévention de la toxicité urinaire lorsde traitements par oxazaphosphorines, durant lesquels l’allaitement estcontre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Il n’est pas attendu d’effetdélétère d’UROMITEXAN sur la conduite des véhicules et l’utilisation desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de mesnasont : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et anaphylaxie (voirrubrique 4.4 mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) associés àl'utilisation du mesna sont les suivants : maux de tête, réactions au site deperfusion, douleurs abdominales / coliques, étourdissements, léthargie /somnolence, pyrexie, éruption cutanée, diarrhées, nausées, bouffées dechaleur et syndrome grippal.

Comme mesna est administré en association avec de l’oxazaphosphorine ouavec des agents chimiothérape­utiques contenant des oxazaphosphorines, il estdifficile de distinguer les effets indésirables susceptibles d’êtreassociés à mesna de ceux causés par les cytostatiques administrés enmême temps.

Délai d'apparition : Certains sujets ont présenté des effets indésirablesdès la première exposition au mesna et d'autres après la deuxième ou latroisième exposition. En général, le spectre complet des symptômesprésentés par un sujet est développé sur une période de plusieursheures.

Expérience de la ré-exposition : Certains sujets n’ont pas d'autresréactions après leur effet indésirable initial tandis que d'autres ontprésenté une exacerbation des effets lors d'administrations de dosesrépétées.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmed'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peufréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), trèsrare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles), incluant des cas isolés. Ces fréquences, lorsqu’ellessont disponibles ont été déterminées dans des études de pharmacocinéti­queréalisées chez 86 volontaires sains et peuvent ne pas être représentativesde la fréquence chez des patients nécessitant ce traitement.

1Orale, rectale

2Incluant des réactions cutanées non prurigineuse, prurigineuse,é­rythémateuse, eczémateuse, exanthème maculo-papuleux.

**Muco-cutanées, muqueuses, buccales, vulvo-vaginales, ano-rectales

Réactions au site de perfusion

Chez certains sujets souffrant de réactions cutanées locales au site deperfusion, une exposition au mesna a entraîné un effet cutané dansd'autres zones.

Affections cutanées / muqueuses

Des cas de réactions cutanées et muqueuses ont été signalés aprèsl'adminis­tration du mesna à la fois par voie intraveineuse et orale. Cesréactions incluaient des éruptions cutanées, un prurit, des bouffées dechaleur, une irritation des muqueuses et une conjonctivite. Environ un quart dessujets ayant développé des réactions cutanées / muqueuses, ont présentéd'autres effets indésirables associés, incluant une dyspnée, une fièvre, desmaux de tête, des troubles gastro-intestinaux, une somnolence, un malaise, desmyalgies et des symptômes pseudo-grippaux.

Affections gastro-intestinales

Des cas d’affections gastro-intestinales chez des sujets sains ont étérapportés incluant nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales /coliques, douleurs épigastriques / brûlures, constipations, flatulences. Cesaffections ont été signalées après l'administration de mesna par voieintraveineuse et orale.

Effet In Vivo sur le nombre de lymphocytes

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains,l'adminis­tration de doses uniques de mesna a été très fréquemment associéeà une diminution rapide (dans les 24 heures) du nombre de lymphocytes.

Effet In Vivo sur les taux de phosphore sérique

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains,l'adminis­tration de mesna en dose unique ou sur plusieurs jours a étéassociée dans certains cas à des hausses modérées transitoires de laconcentration sérique de phosphore. Ces phénomènes doivent être considéréslors de l'interprétation des résultats des tests biologiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr).

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique d’UROMITEXAN. Le traitement serasymptomatique.

Le surdosage peut conduire aux symptômes suivants observés lors d’uneétude de tolérance chez des volontaires sains à une dose unique de 60–70mg/kg (4 à 7 g) : nausées, vomissements, colique, diarrhée, mal de tête,fatigue, douleurs articulaires et des membres, manque d’énergie commeépuisement et faiblesse, dépression, irritabilité, rash, bouffées dechaleurs, hypotension et tachycardie, bradycardie, fièvre et bronchospasme.

Un taux nettement accru de nausées, de vomissements et de diarrhées aégalement été rapporté chez les patients traités par l’oxazaphospho­rinerecevant plus de 80 mg de mesna/kg/jour par voie intraveineuse par rapport auxpatients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratationu­niquement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENTCYTOS­TATIQUE

Code ATC : V03AF01

Mécanisme d’action

Antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicaleformé au cours de la biotransformation des oxazaphosphorines. L'acroléine estbloquée sous forme d'un thio éther stable, soluble, rapidement et totalementéliminé par l'organisme.

L'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines n'est pas modifiée parl’UROMITEXAN 400 mg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, le mesna est rapidement transformé dansle plasma en dimesna, lequel est absorbé par le rein et réduit à son niveauen mesna par les systèmes thiol transférase et glutathion réductase. Le mesnaest rapidement éliminé dans les urines sous forme active. Sa demi-vie est del'ordre de 0,85 à 1,08 heure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Incompatibilités majeures :

Le mesna est incompatible in vitro avec le cisplatine, le carboplatine etavec les moutardes azotées.

Il est nécessaire de rincer la tubulure entre les deux produits.

Autres incompatibilités :

En raison d’interactions physico-chimiques, l’Uromitexan ne doit pasêtre associé dans la même perfusion aux produits suivants : érythromycine,o­xytétracycline, aminophylline, lipiodol, épirubicine. Il est nécessaire derincer la tubulure entre l’Uromitexan et ces produits.

Le mélange mesna et épirubicine conduit à l'inactivation de l'épirubicineet doit être évité.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Dès ouverture de l’ampoule, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Tout flacon entamé doit être utilisé dans les 5 jours.

La dilution dans les solutions pour perfusion doit être réaliséeextem­poranément. Toute solution non utilisée doit être jetée.

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utiliséeimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation, après dilution et avant utilisation, relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 8 heures.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 562 000–3 ou 34009 562 000 3 0: 4 ml en ampoule (verre); boîtede 5.

· 562 002–6 ou 34009 562 002 6 9: 4 ml en ampoule (verre); boîtede 10.

· 562 003–2 ou 34009 562 003 2 0: 4 ml en ampoule (verre): boîtede 15.

· 562 004–9 ou 34009 562 004 9 8: 4 ml en ampoule (verre); boîtede 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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