VALGANCICLOVIR ACCORD 450 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALGANCICLOVIR ACCORD 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 496,3 mg de chlorhydrate devalganciclovir équivalent à 450 mg de valganciclovir (sous formede base).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale, biconvexe, de couleur rose, avec lamention « J » sur une face et la mention « 156 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VALGANCICLOVIR ACCORD est indiqué dans le traitement d’attaque et letraitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez lespatients adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

VALGANCICLOVIR ACCORD est indiqué en traitement prophylactique desinfections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans)CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d’organe solide àpartir d’un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Attention – Il est essentiel d’observer strictement les recommandation­sposologiques afin d’éviter un surdosage ; voir rubriques 4.4 et 4.9.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par levalganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut àun traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement d’attaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologierecom­mandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVI­RACCORD dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimésdoivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitementd’attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voirrubrique 4.4).

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV

En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentantune rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR ACCORD dosés à 450 mg) unefois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possibleavec des aliments. Le traitement d’attaque peut être répété chez lespatients dont la rétinite s’aggrave. Toutefois, la possibilité d’unerésistance virale au médicament devra être envisagée.

La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au caspar cas.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de VALGANCICLOVIR ACCORD dans le traitementde la rétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’étudescliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organessolides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR ACCORD dosés à 450 mg) unefois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant latransplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après latransplantation (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR ACCORDdosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être débuté dansles 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci.

Lorsque cela est possible, les comprimés doivent être administrés pendantun repas.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance,qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienneunique recommandée de VALGANCICLOVIR ACCORD est calculée en fonction de lasurface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculéeavec la formule de Schwartz (ClCrS), selon l’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de lasurface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatininede Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/mn/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/mn/1,7­3 m²doit être utilisée dans l’équation :

SC Mosteller (m2) =

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour lesgarçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patientsâgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzyma­tiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peutégalement être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poidsà la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne uniquerecommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 joursaprès la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein,la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit êtreadministrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivrejusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculéedépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. Lasolution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permetd’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, lescomprimés pelliculés de VALGANCICLOVIR ACCORD peuvent être utilisés si ladose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosagesdisponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d’avaler descomprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement etde prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puisd’adapter la posologie en conséquence au cours de la période deprophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d’organesolide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient et de sasurface corporelle.

Patients âgés

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cettepopulation. Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de plus de65 ans. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge,VALGANCIC­LOVIR ACCORD doit être administré aux patients âgés avec uneattention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voir le tableauci-dessous) (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doiventêtre étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenueà partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formulesuivante :

Chez l’homme = [(140 – âge [ans]) x (poids corporel [kg])] / [72 x(0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])]

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l’homme

Patients hémodialysés

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n’est paspossible de recommander une posologie. De ce fait, VALGANCICLOVIR ACCORD450 mg, comprimé pelliculé ne devra pas être utilisé chez ces patients(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de VALGANCICLOVIR ACCORD comprimés n’ontpas été établies chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine aucours du traitement par VALGANCICLOVIR ACCORD, l’administration de facteurs decroissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement doiventêtre envisagées (voir rubrique 4.4).

VALGANCICLOVIR ACCORD est administré par voie orale et doit, dans la mesuredu possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les enfants qui ne sont pas en mesure d’avaler les compriméspelli­culés, VALGANCICLOVIR ACCORD poudre pour solution buvable peut êtreadministré.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. VALGANCICLOVIR ACCORDétant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl’homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation decomprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des compriméscassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laverabondamment au savon et à l’eau ; rincer les yeux abondamment à l’eaustérile ou à l’eau courante en l’absence d’eau stérile.

4.3. Contre-indications

VALGANCICLOVIR ACCORD est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

VALGANCICLOVIR ACCORD est contre-indiqué durant l’allaitement (voir larubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et decelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. VALGANCICLOVIR ACCORD doit doncêtre prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibili­téconnue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives levalaciclovir ou le famciclovir).

Avant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patientsdoivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les étudeschez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène,car­cinogène, ainsi qu’un agent altérant la fertilité. VALGANCICLOVIR ACCORDdoit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogènechez l’homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitaleset des cancers (voir rubrique 5.3). D’après des études cliniques et noncliniques, il est également probable que VALGANCICLOVIR ACCORD provoque uneinhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âgede procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser uneméthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins30 jours après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés dela nécessité d’avoir recours à une méthode de contraception mécaniquedurant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, saufs’il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voirrubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, unepancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale,de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités parVALGANCICLOVIR ACCORD (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra êtreentrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou lavaleur de l’hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

VALGANCICLOVIR ACCORD 450 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avecprudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou desantécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez lespatients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombredes plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se renddans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développantune leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie decaractère sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteursde croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voirrubrique 4.2).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mgde valganciclovir est d’environ 60 % comparée à environ 6 % aprèsadministration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une expositionexcessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvantmenacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusementles posologies recommandées lors de l’instauration du traitement, lors dupassage du traitement d’attaque au traitement d’entretien, ainsi que chezles patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, carVALGANCICLOVIR ACCORD ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur labase d’un comprimé pour une gélule.

Les patients passant des gélules de ganciclovir à VALGANCICLOVIR ACCORDdoivent être avertis du risque de surdosage s’ils prennent un nombre decomprimés de VALGANCICLOVIR ACCORD supérieur au nombre prescrit (voirrubriques 4.2 et 4.9).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

VALGANCICLOVIR ACCORD ne doit pas être utilisé chez les patients soushémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant del’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. VALGANCICLOVIR ACCORD ne doit pasêtre utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par VALGANCICLOVIR ACCORD et par (a) ladidanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple lazidovudine), ou © des substances modifiant la fonction rénale, la recherche designes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voirrubrique 4.5).

L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprop­hylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans larubrique 5.1 n’a pas inclus de patients ayant bénéficié d’une greffe depoumon ou d’intestin. Par conséquent, l’expérience chez ces patientstransplan­tés reste limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec VALGANCICLOVI­RACCORD n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largementmétabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avecle ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions pharmacocinétiques

+ Probénécide

L’administration de probénécide avec du ganciclovir oral a entrainé unediminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir(20%) entrainant une augmentation cliniquement significative de l’expositionau ganciclovir (40%). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanismed’in­teraction impliquant une compétition pour la sécrétion tubulairerénale. Par conséquent, les patients traités par probénécide etvalganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne lessignes de toxicité liés au ganciclovir.

+ Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmentéen cas d’administration concomitante de ganciclovir intraveineux. À des dosesintraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de ladidanosine allant de 38 % à 67 % a été observée, confirmant uneinteraction pharmacocinétique durant l’administration concomitante de cesmédicaments. Aucun effet significatif sur les concentrations du ganciclovirn’a été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés en cequi concerne les signes liés à la toxicité de la didanosine comme lapancréatite (voir rubrique 4.4).

+ Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactionsphar­macocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

+ Imipénème-cilastatine

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant duganciclovir et de l’imipénème-cilastatine de façon concomitante, uneinteraction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut pas êtreécartée. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façonconcomitante sauf si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus(voir rubrique 4.4).

+Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induireune neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients nepourront pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (voirrubrique 4.4)

+Interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir/val­ganciclovir estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine,di­danosine, stavudine), ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofoviret adéfovir), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus,my­cophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine,vin­blastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents antiinfectieux(tri­méthoprime/sul­famide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine,pen­tamidine). Par conséquent, ces médicaments doivent seulement êtreconsidérés pour une utilisation concomitante avec le valganciclovir si lesbénéfices attendus dépassent les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informéesde la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients desexe masculin doivent être informés de la nécessité d’utiliser uneméthode de contraception mécanique et pendant au moins 90 jours après letraitement par valganciclovir, sauf s’il est certain que la partenaire n’estpas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).

La sécurité d’emploi de VALGANCICLOVIR ACCORD chez la femme enceinten’a pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traversefacilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’actionpharma­cologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec leganciclovir dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3), il existe unrisque théorique de tératogénicité chez l’homme.

VALGANCICLOVIR ACCORD ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, saufsi les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespo­tentiels pour le foetus.

Chez l’être humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion deganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l’éventualité d’uneexcrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactionsindé­sirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des donnéeschez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de ratesallaitantes. En conséquence, l’allaitement maternel doit être interrompudurant le traitement par valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant VALGANCICLOVIR ACCORD dans le cadre d’une prophylaxie desinfections à CMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovirsur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité desspermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble êtreréversible, et environ 6 mois après l’arrêt du VALGANCICLOVIR ACCORD, ladensité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveauxcomparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d’études pratiquées chez l’animal, le ganciclovir a altéré lafertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’ilinhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez lasouris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquementap­propriées.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire oupermanente de la spermatogenèse chez l’homme (voir sections4.4 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Des effets indésirables comme des crises d’épilepsie, desétourdissements et une confusion ont été rapportés lors d’un traitementpar VALGANCICLOVIR ACCORD et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effetspeuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notammentl’aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d’untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesim­putables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous leseffets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovi­ravaient déjà été observés avec le ganciclovir.

Par conséquent, les effets indésirables rapportés avec le ganciclovirin­traveineux ou oral (la formulation par voie orale n’est plus disponible) ouavec le valganciclovir sont inclus dans le tableau des effets indésirablesci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/gan­ciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques,no­tamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients (n=1704) recevant un traitementd’en­tretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de laréaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont lesfréquences sont tirées de l’expérience post-AMM. Les effets indésirablessont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC). Les catégories defréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1000 à< 1 /100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérent entreles populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantésà l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapportéchez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a desdifférences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir estassocié à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovirin­traveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonction­nements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffe d’organe.

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de donnéespost-AMM

Le détachement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patientsVIH traités pour une rétinite à CMV

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaîthabitu­ellement durant la première ou la deuxième semaine du traitementd’in­duction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalisehabi­tuellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou uneréduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantengager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effetsindésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemmentobservés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitementpar valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement parvalganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovirou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantati­on,l’incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%,alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jouraprès la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère étaitde 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, uneaugmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois parvalganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l’insuffisance rénale estune caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffed’organe solide.

Le profil global de sécurité d’emploi de VALGANCICLOVIR ACCORD est restésimilaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jours chezdes patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas deleucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieuredans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, del’anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans lesdeux bras.

VALGANCICLOVIR ACCORD a été étudié chez 179 enfants (âgés de3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant àrisque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentantune infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), ladurée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants :diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, globalement leprofil de sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui desadultes. Les cas de neutropénie ont également été rapportés avec uneincidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez desenfants ayant reçu une greffe d’organe solide par rapport aux adultes, maisaucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirablesin­fectieux n’a été observée dans la population pédiatrique. Un risque plusélevé de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons justifie unesurveillance plus étroite de la numération globulaire au sein de ces groupesd’âge (voir section 4.4).

Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’expositionpro­longée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée àune augmentation globale de l’incidence des événements indésirables.L’in­cidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles[NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traitéspendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de reintraités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMVtraités par VALGANCICLOVIR ACCORD. Cependant, le profil de sécuritéd’emploi semble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu duvalganciclovir et du ganciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On peut s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puisse setraduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur lemarché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n’a étérapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs desévénements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie,in­suffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie ;

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique ;

· Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, élévation de lacréatinine ;

· Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée,vomis­sements ;

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie.

L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques enpermettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patientsayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux pour usage systémique,in­hibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse code ATC :J05AB14

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), lesHerpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virusvaricelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure sous l’influence de kinases cellulairesconduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolismein­tracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis enévidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-viesrespectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination duganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendantede la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produitpréféren­tiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive del’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN parl’ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphatedans l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral oula limitant très fortement.

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,5 µg/ml).

L’effet antiviral clinique de valganciclovir a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque parvalganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux(5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progressionpho­tographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dansles deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patientssur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dansle groupe valganciclovir.

Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d’entretien par valganciclovir à la dose de 900 mg une foispar jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression dela rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d’attaque et un traitement d’entretien par valganciclovir et de219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du gancicloviroral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMVou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers moissuivant la transplantation était de 12,1% dans le bras valganciclovir (n = 239)et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité descas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours aprèstransplan­tation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans lebras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aiguau cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisésdans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avecune incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% despatients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a étéconduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque demaladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de laprolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèsla transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir lescomprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jourssuivant la transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soitjusqu’à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par unemaladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvéecliniqu­ement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sansévaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMVavant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patientsdans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans lebras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes detraitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par valganciclovir de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le tauxde survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2%(160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1% (152/155) pourune durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte degreffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 joursjusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2% (28/163)pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour unedurée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapportéjusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolatscliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q,C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors desmutations associées à la résistance au ganciclovir.

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants auganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau dugène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter unerésistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %,12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement parle valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Etude de comparateur actif :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicionde maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance auganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovirdé­tectées dans les 103 échantillons testés (1,9%) des patients du brascomparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir,50 échan­tillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateurgan­ciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie àCMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ontété observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après latransplantation :

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de larésistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml)à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirméejusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patientsdans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance auganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV :

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis del’obligation d’effectuer des études avec VALGANCICLOVIR ACCORD dans tousles sous types de population pédiatrique dans le traitement de l’infection àCMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informationssur l’utilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique pédiatrique(voir rubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositions similaires à cellesde l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % descas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présencedu virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirablesob­servés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voirrubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant duvalganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithmepo­sologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV.Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique desdonneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été lesuivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé(ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez troispatients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais nonconfirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Leseffets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenantchez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité desadultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandation­sposologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez despatients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovirselon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deuxjours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à cellesconstatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique aété de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observéau cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que lenombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités aucours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissonspré­sentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'unedose unique de valganciclovir (écart de doses : 14–16–20 mg/kg/dose) ontété étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral parvalganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semainessui­vantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendantla période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité etla tolérance d’un traitement par le valganciclovir de six semaines parrapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous lesnourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines detraitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ourecevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indicationthé­rapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité duvalganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantésd’or­ganes solides.

La proportionnalité de la dose par rapport à l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de dose de valganciclovir allant de 450 à 2625 mg n’a étédémontrée que chez le sujet s’étant alimenté.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique auvalganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovirissu d’une administration orale de valganciclovir est d’environ 60 % pourl’ensemble des populations de patients étudiées et l’expositionré­sultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administratio­nintraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, labiodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1000 mg (engélules) est de 6 à 8 %.

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L’exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif aprèsadministration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendantune semaine est la suivante :

L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression dela rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’expositionsys­témique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

L’exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantésd’or­ganes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et devalganciclovir est la suivante :

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patientsayant reçu une greffe de cœur, ou de rein ou de foie après administrationorale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologietenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de l’alimentation :

Lorsque le valganciclovir était administré en présence d’aliments à ladose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la foispour l’ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne duganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l’administration à jeun. Enoutre, les variations interindividuelles de l’exposition au ganciclovirdi­minuent lorsque VALGANCICLOVIR ACCORD est pris avec des aliments.VALGAN­CICLOVIR ACCORD a toujours été administré avec des aliments au coursdes études cliniques. Il est par conséquent recommandé d’administrer­VALGANCICLOVIR ACCORD avec des aliments (voir rubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. Le volumede distribution (Vd) du ganciclovir à l’état d’équilibre aprèsadministration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour leganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poidscorporel avec des valeurs du volume de distribution à l’état d’équilibreallant de 0,54 à 0,87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquidecéphalo­rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était 1% à 2% pourdes concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n’a été détecté. Le ganciclovir est peumétabolisé.

Après administration de valganciclovir par voie orale, le médicament estrapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de lacirculation systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaireactive. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % dela dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvéesous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantl’admi­nistration. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, laconcentration plasmatique maximale de ganciclovir après administration devalganciclovir décroit avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité d’emploi de phase IIchez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide(âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné unefois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenusont été similaires quel que soit l’organe transplanté, l’âge et ontété comparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétiquede population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. Laclairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle età la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez desenfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jourdurant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permisd’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultatsphar­macocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervallesde l’ASC0–24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, ycompris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax ontégalement été similaires dans toutes les tranches d’âge pédiatriquesin­férieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à unediminution des valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax dansl’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avecl’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour lesvaleurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, cesrésultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée parles changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à lacroissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation despropriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0–24h estimés par lemodèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeursmoyennes et l’écart type de l’ASC0–24h, de la Cmax, de la clairance et dela t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement auxvaleurs obtenues chez l’adulte :

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée eta été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans lasection 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administrationde valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux étudesmenées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infectioncongé­nitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nésâgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour.

Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose devalganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de sixsemaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre poursolution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveaux néset a permis d’atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une doseintraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ontreçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois parjour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pourcontinuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois.Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0–12h ont été inférieures parrapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente lesvaleurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types,compara­tivement aux données obtenues chez l’adulte:

GAN = Ganciclovir, IV, VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité oude donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrantd'in­fection congénitale à CMV.

Patients âgés

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovirn’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.2).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administrationd’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus enbonne santé ayant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administrati­ond’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de VALGANCICLOVIR ACCORDchez des patients ayant un degré d’insuffisance rénale variable :

L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentationco­rrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander uneposologie pour VALGANCICLOVIR ACCORD 450 mg, comprimé pelliculé. En effet, ladose individuelle de VALGANCICLOVIR ACCORD nécessaire pour ces patients estinférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, VALGANCICLOVIR ACCORD450 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez ces patients (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiéechez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étudeouverte croisée en quatre segments (n=28). La biodisponibilité du ganciclovirissu du valganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg devalganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximative­mentde 60%.

L’ASC0–24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg deganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de VALGANCICLOVIR ACCORD 450 mg, comprimépelliculé chez l’insuffisant hépatique n’ont pas été étudiées.L’in­suffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique duganciclovir puisqu’il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucunerecomman­dation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitementen prophylaxie par VALGANCICLOVIR ACCORD à la posologie de 900 mg/jour.L’étude a démontré que la mucoviscidose n’a pas d’influencesig­nificative sur l’exposition systémique au ganciclovir chez les patientsayant bénéficié d’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chezces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dansla prévention des infections à CMV chez les autres transplantés d’organessolides.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études de toléranceprécli­niques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a étéinduite à des niveaux d’exposition au ganciclovir comparables ou inférieursà ceux observés chez l’Homme ayant reçu la dose d’induction.

Ces résultats ont montré une toxicité au niveau des gonades (perte descellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence­cellulaire) qui étaient irréversibles : une myélotoxicité (anémie,neutro­pénie, lymphocytopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrosedes cellules de la muqueuse), qui elles, étaient réversibles.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin etclastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovirest un carcinogène potentiel.

D’autres études ont montré que le ganciclovir est tératogène,em­bryotoxique, inhibe la spermatogenèse (c’est-à-dire qu’il nuit à lafertilité masculine) et supprime la fertilité féminine.

Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dansle lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : povidone K30, crospovidone type A, cellulose microcristalline, acidestéarique.

Pelliculage (OPADRY rose 15B24005) : Hypromellose 3 cP, hypromellose 6 cP,dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172),polysor­bate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de températurede conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 ou 120 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

60 comprimés en Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avecfermeture de sécurité enfant en polypropylène. Un tampon de coton estinclus.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 353 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 700 6 2 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 504 5 2 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 504 6 9 : 120 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 700 7 9 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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