VALGANCICLOVIR ZENTIVA 450 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALGANCICLOVIR ZENTIVA 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 496,3 mg de chlorhydrate devalganciclovir équivalent à 450 mg de valganciclovir

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale (approximativement 16,83 × 7,95 mm),biconvexe, de couleur rose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VALGANCICLOVIR ZENTIVA est indiqué dans le traitement d'attaque et letraitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez lespatients adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

VALGANCICLOVIR ZENTIVA est indiqué dans la prévention des infections à CMVchez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayantbénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneurCMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Attention – Il est essentiel d'observer strictement les recommandation­sposologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par levalganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut àun traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologierecom­mandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR­ZENTIVA 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours; les comprimés doiventêtre pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement d'attaqueprolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voirrubrique 4.4).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV

En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant unerétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR ZENTIVA 450 mg) une fois parjour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec desaliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont larétinite s'aggrave. Toutefois, la possibilité d'une résistance virale aumédicament devra être envisagée.

La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au caspar cas.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du valganciclovir dans le traitement de larétinite à CMV n'ont pas été établies au cours d'études cliniquesadéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organessolides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR ZENTIVA 450 mg) une fois parjour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant latransplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après latransplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de

900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR ZENTIVA 450 mg) une fois parjour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant latransplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Lorsque cela est possible, les comprimés doivent être administrés pendantun repas.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide, dès la naissance,qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienneunique recommandée de valganciclovir est calculée en fonction de la surfacecorporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (CICr), calculée avec laformule de Schwartz (CICrS), selon l'équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 x SC x CICrS (voir la formule de la surfacecorporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine deSchwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de150 ml/min/1,73 m2 doit être utilisée dans l'équation :

où k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour lesgarçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patientsâgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l'adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzyma­tiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peutégalement être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poidsà la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne uniquerecommandée en mg (7 x SC x CICrS) doit être administrée dans les 10 jourssuivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après latransplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d'organe solide autre que le rein, ladose quotidienne unique recommandée en mg (7 x SC x CICrS) doit êtreadministrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivrejusqu'à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l'incrément de 25 mgle plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solutionbuvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permetd'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, lescomprimés pelliculés de valganciclovir peuvent être utilisés si la dosecalculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosagesdisponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d'avaler descomprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement etde prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puisd'adapter la posologie en conséquence au cours de la période deprophylaxie.

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d’organesolide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient et de sasurface corporelle.

Patients âgés :

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cettepopulation. Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de plus de65 ans. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge,VALGANCIC­LOVIR ZENTIVA doit être administré aux patients âgés avec uneattention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voir le tableauci-dessous) (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doiventêtre étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenueà partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formulesuivante :

Chez la femme= 0,85 x la valeur chez l'homme

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (CICr < 10 ml/min), il n'est paspossible de recommander une posologie. De ce fait, VALGANCICLOVIR ZENTIVA nedevra pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

La sécurité et l'efficacité des comprimés pelliculés de valganciclovirn'ont pas été établies chez l'insuffisant hépatique (voirrubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine aucours du traitement par VALGANCICLOVIR ZENTIVA, l'administration de facteurs decroissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement doivent êtreenvisagées (voir rubrique 4.4).

VALGANCICLOVIR ZENTIVA est administré par voie orale et doit, dans la mesuredu possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les patients qui ne sont pas en mesure d’avaler des comprimés,Val­ganciclovir en poudre pour suspension buvable est disponible et peut êtreutilisé (se référer au résumé caractéristique du produitcorres­pondant.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer lemédicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Le valganciclovirétant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl'homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation decomprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des compriméscassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laverabondamment au savon et à l'eau ; rincer les yeux abondamment à l'eau stérileou à l'eau courante en l'absence d'eau stérile.

4.3. Contre-indications

VALGANCICLOVIR ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipientslistés dans la rubrique 6.1.

VALGANCICLOVIR ZENTIVA est contre-indiqué durant l'allaitement; (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique de ganciclovir et decelle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. VALGANCICLOVIR ZENTIVA doit êtreprescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibili­téconnue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives levalaciclovir ou le famciclovir).

Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité etcontraception

Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doiventêtre avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chezl'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, carcinogène,ainsi qu'un agent altérant la fertilité. VALGANCICLOVIR ZENTIVA doit doncêtre considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl'homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et descancers (voir rubrique 5.3). D’après des études cliniques et non cliniques,il est également probable que VALGANCICLOVIR ZENTIVA provoque une inhibitiontem­poraire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréerdoivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode decontraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours aprèsl’arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessitéd'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant letraitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il estcertain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6,4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.

Myélosuppression

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, unepancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d’origine centrale,de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par levalganciclovir (et par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra êtreentrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes est inférieur à 25 000/µl, oula valeur de l'hémoglobine est inférieure à 8 g/dl (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

VALGANCICLOVIR ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez les patientsayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'originemédi­camenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombredes plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se renddans l'établissement où il a été greffé. Chez les patients développant uneleucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractèresévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs decroissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voirrubrique 4.2).

Différence de biodisponibilité avec ganciclovir par voie orale

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mgde valganciclovir est d'environ 60 % comparée à environ 6 % aprèsadministration orale de 1 000 mg de ganciclovir (en gélules). Une expositionexcessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvantmenacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusementles posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors dupassage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez lespatients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car VALGANCICLOVIR­ZENTIVA ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'uncomprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir àVALGANCICLOVIR ZENTIVA doivent être avertis du risque de surdosage s'ilsprennent un nombre de comprimés de VALGANCICLOVIR ZENTIVA supérieur au nombreprescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

VALGANCICLOVIR ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les patients soushémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation avec d’autres médicaments

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant del'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. VALGANCICLOVIR ZENTIVA ne doit pasêtre utilisé en même temps que l'imipénèmeci­lastatine sauf si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par VALGANCICLOVIR ZENTIVA et par (a) ladidanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple lazidovudine), ou © des substances modifiant la fonction rénale, l'apparition designes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voirrubrique 4.5).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprop­hylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans larubrique 5.1, n'a pas inclus de patients ayant bénéficié d'une greffe depoumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patientstransplan­tés reste limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovirn'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largementmétabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avecle ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions pharmacocinétiques

+ Probénécide

L’administration de probénécide avec du ganciclovir oral a entrainé unediminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir(20%) entrainant une augmentation cliniquement significative de l’expositionau ganciclovir (40%). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanismed’in­teraction impliquant une compétition pour la sécrétion tubulairerénale. Par conséquent, les patients traités par probénécide etvalganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne lessignes de toxicité liés au ganciclovir.

+ Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmentéen cas d’administration concomitante de ganciclovir intraveineux. À des dosesintraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de ladidanosine allant de 38 % à 67 % a été observée, confirmant uneinteraction pharmacocinétique durant l’administration concomitante de cesmédicaments. Aucun effet significatif sur les concentrations du ganciclovirn’a été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés en cequi concerne les signes liés à la toxicité de la didanosine comme lapancréatite (voir rubrique 4.4).

+ Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactionsphar­macocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

+ lmipénème-cilastatine

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant duganciclovir et de l'imipénème-cilastatine de façon concomitante, uneinteraction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut êtreécartée. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façonconcomitante sauf si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus(voir rubrique 4.4).

+ Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire uneneutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients nepourront pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (voirrubrique 4.4).

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir/val­ganciclovir estadministré de façon concomitante avec d'autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine,di­danosine, stavudine), ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofoviret adéfovir), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus,my­cophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine,vin­blastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents antiinfectieux(tri­méthoprime/sul­famide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine,pen­tamidine). Par conséquent ces médicaments ne doivent seulement êtreconsidérés pour une utilisation concomitante avec le valganciclovir si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informéesde la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients desexe masculins doivent être informés de la nécessité d’utiliser uneméthode de contraception mécanique et pendant au moins 90 jours après letraitement par valganciclovir, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pasexposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).

La sécurité d’emploi de VALGANCICLOVIR ZENTIVA chez la femme enceinten’a pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traversefacilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'actionpharma­cologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec leganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3), il existe unrisque théorique de tératogénicité chez l'homme.

VALGANCICLOVIR ZENTIVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, saufsi les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespo­tentiels pour le foetus.

Chez l’être humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion deganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l'éventualité d'une excrétiondu ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirablesgraves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des données chez l’animalindiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. Enconséquence, l’allaitement maternel doit être interrompu durant letraitement par valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant valganciclovir dans le cadre d’une prophylaxie des infectionsà CMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir sur laspermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité desspermatozoïdes mesurés à la fin du traitement.

Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l’arrêt duvalganciclovir, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes­retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins nontraités.

Lors d’études pratiquées chez l’animal, le ganciclovir a altéré lafertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’ilinhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez lasouris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquementap­propriées.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire oupermanente de la spermatogenèse chez l’homme (voir section 4.4 et 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Des effets indésirables comme des crises d’épilepsie, desétourdissements, et une confusion ont été rapportés lors d'un traitement parvalganciclovir et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuventaffecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notammentl'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Le Valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesim­putables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effetsindésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaientdéjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effetsindésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (laformulation par voie orale n’est plus disponible) ou avec le valganciclovirsont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/gan­ciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques,no­tamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients (n=1704) recevant un traitementd’en­tretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de laréaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont lesfréquences sont tirées de l’expérience post-AMM. Les effets indésirablessont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC). Les catégories defréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1000 à< 1 /100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérent entreles populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantésà l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapportéchez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a desdifférences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir estassocié à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovirin­traveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN < 500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonction­nements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffe d’organe.

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de donnéespost-AMM

Un décollement de la rétine a été rapporté uniquement chez les patientsVIH traités avec du valganciclovir pour une rétinite à CMV.

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaîthabitu­ellement durant la première ou la deuxième semaine du traitementd’in­duction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalisehabi­tuellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou uneréduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantmettre en jeu le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effetsindésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemmentobservés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitementpar valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement parvalganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovirou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantati­on,l’incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%,alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jouraprès la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère étaitde 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, uneaugmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois parvalganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l’insuffisance rénale estune caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffed’organe solide.

Le profil global de sécurité d’emploi de VALGANCICLOVIR ZENTIVA estresté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jourschez des patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas deleucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieuredans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, del’anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans lesdeux bras.

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semainesà 16 ans) ayant reçu une greffe d'organe solide et étant à risque dedévelopper une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant uneinfection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), ladurée de l'exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants :diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d'organe solide, le profil desécurité d'emploi chez les enfants était globalement similaire à celui desadultes. Les cas de neutropénie ont également été rapportés avec uneincidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez desenfants ayant reçu une greffe d'organe solide par rapport aux adultes, maisaucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirablesin­fectieux n'a été observée dans la population pédiatrique. Un risque plusélevé de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons justifie unesurveillance plus étroite de la numération globulaire au sein de ces groupesd’âge (voir section 4.4).

Chez les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein, l'expositionpro­longée au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'a pas été associée à uneaugmentation globale de l'incidence des événements indésirables. L'incidencedes neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] <500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié d'une greffede rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traitéspendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMVtraités avec du valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d'emploisemble être conforme au profil de sécurité d'emploi connu du valgancicloviret du ganciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On peut s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduirepar une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur lemarché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté.La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événementsindé­sirables suivants :

· toxicité hématologique : dépression médullaire dont pancytopénie,a­plasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie ;

· hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique ;

· néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, élévation de lacréatinine ;

· toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée,vomis­sements ;

· neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie.

L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques enpermettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patientsayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour usage systémique,in­hibiteurs nucléotides et nucléosides, inhibiteurs de la transcriptase­inverse exclus, code ATC: J05AB14

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo. Les virus humainssensibles comprennent le cytomégalovirus humain (HCMV), les Herpesvirus simplex1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7,HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virusde l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure sous l'influence de kinases cellulaires conduitau ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulai­relent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dansdes cellules infectées par le HSV et le HCMV, avec des demi-vies respectives de18 heures et de 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovirex­tracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinasevirale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dansles cellules infectées par le virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l'incorporation dudésoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par I'ADN polymérase virale, et (b)incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêtde l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la Cl50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,5 µg/ml).

L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV:

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque soit parle valganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovirin­traveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avecprogression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine étaitcomparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatéechez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d'entretien par valganciclovir à la dose de 900 mg une fois parjour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de larétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d'attaque et un traitement d'entretien par valganciclovir et de 219(125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du gancicloviroral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMVou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers moissuivant la transplantation était de 12,1% dans le bras valganciclovir (n = 239)et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité descas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours aprèstransplan­tation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans lebras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aiguau cours des six premiers mois était de 29,7% chez les patients randomisésdans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avecune incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% despatients dans chacun des bras. Une étude clinique contrôlée versus placebo,en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe derein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et lasécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie avec levalganciclovir de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Lespatients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés devalganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant latransplantation et soit jusqu'à 200 jours après celle-ci, soit jusqu'à100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 moisA

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par unemaladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvéecliniqu­ement. Les patients ont été considérés atteints de la maladie à CMVs’il n’y avait pas eu d’évaluation à 52 semaines et pour ceux sansconfirmation de maladie à CMV avant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patientsdans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans lebras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes detraitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par valganciclovir de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvépar biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de surviedu greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2% (160/163) pour unedurée de prophylaxie de 100 jours et 98,1% (152/155) pour une durée deprophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ontété rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu'à24 mois après la transplantation. L'incidence d'un rejet aigu prouvé parbiopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2% (28/163) pour unedurée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour une durée deprophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à200 jours.

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolatscliniques, sept substitutions canoniques au niveau du gène UL97, M460V/I,H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, sont les substitutions associées à desrésistances les plus fréquemment rapportées. Les virus contenant desmutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandisque les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistantsau ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autresantiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %,12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement parle valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Etude de comparateur actif :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicionde maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 198 échantillons àJ100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistanceau ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovirdé­tectées dans les 103 échantillons testés (1,9%) des patients du brascomparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir,50 échan­tillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateurgan­ciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie àCMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ontété observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après latransplantation :

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de larésistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml)à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirméejusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients danschaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance auganciclovir.

Traitement de la rétinite à CMV :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis del'obligation d'effectuer des études avec le valganciclovir dans tous les soustypes de population pédiatrique dans le traitement de l'infection à CMV chezdes patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations surl'utilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation :

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase Il chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours selon un algorithme d'adaptation posologique pédiatrique(voir rubrique 4.2) permettant d'obtenir des expositions similaires à celles del'adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % descas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présencedu virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirablesob­servés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l'adulte (voirrubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficiéd'une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant duvalganciclovir une fois par jour jusqu'à 200 jours, selon l'algorithmepo­sologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV.Le suivi post thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique desdonneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l'inclusion a été lesuivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé(ND)/R+ dans 2% des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez troispatients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais nonconfirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Leseffets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenantchez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l'extrapolation des données d'efficacité desadultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandation­sposologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez despatients ayant bénéficié d'une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovirselon l'algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deuxjours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à cellesconstatées chez l'adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique aété de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observéau cours d'autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que lenombre de patients et l'exposition au valganciclovir aient été limités aucours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L'efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissonspré­sentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'unedose unique de valganciclovir (gamme posologique : 14–16–20 mg/kg/dose) ontété étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd'une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement oral parvalganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semainessui­vantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendantla période de suivi de l'étude. Dans la seconde étude, l'efficacité et latolérance d'un traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport àsix mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 joursprésentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous lesnourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines detraitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ourecevoir un placebo approprié afin de compléter les six mois detraitement.

Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indicationthé­rapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l'efficacité et la sécurité du valganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantésd'or­ganes solides

La proportionnalité de la dose par rapport à l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de dose de valganciclovir allant de 450 à 2625 mg n’a étédémontrée que chez le sujet s’étant alimenté.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovirest transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu duvalganciclovir par voie orale est d'environ 60 % pour l'ensemble despopulations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovirest similaire à celle obtenue après administration intraveineuse deganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, la biodisponibilité duganciclovir après une administration orale de 1000 mg (en gélules) est de6 à 8 %.

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L'exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif aprèsadministration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendantune semaine est la suivante :

L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression dela rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’expositionsys­témique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantésd'or­ganes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et devalganciclovir est la suivante

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patientsayant reçu une greffe de cœur, ou de rein ou de foie après administrationorale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologietenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de l'alimentation :

Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à ladose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la foispour I'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne duganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l'administration à jeun. Enoutre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovirdi­minuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Levalganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours desétudes cliniques. Il est par conséquent recommandé d'administrer­VALGANCICLOVIR ZENTIVA avec des aliments (voir rubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. Le volumede distribution (Vd) du ganciclovir à l'état d'équilibre aprèsadministration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour leganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poidscorporel avec des valeurs du volume de distribution à l’état d’équilibreallant de 0,54 à 0,87 L/kg.

Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien. La liaison auxprotéines plasmatiques était 1% à 2% pour des concentrations de ganciclovirde 0,5 et 51 µg/mL.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n'a été détecté. Le ganciclovir est peumétabolisé.

Après administration de valganciclovir par voie orale, le médicament estrapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de lacirculation systémique, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaireactive. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % dela dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvéesous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantl’admi­nistration. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, laconcentration plasmatique maximale de ganciclovir après administration devalganciclovir décroit avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase Il chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont étésimilaires quel que soit l'organe transplanté, l'âge et ont été comparablesà ceux obtenus chez l'adulte. Un modèle pharmacocinétique de population adémontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a étécorrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonctionrénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez desenfants ayant bénéficié d'une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jourdurant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permisd'estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultatsphar­macocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervallesde I'ASCo-24h ont été semblables dans toutes les tranches d'âge, y comprisles adultes. Les valeurs moyennes de I'ASCo-24h et de la Cmax ont égalementété similaires dans toutes les tranches d'âge pédiatriques inférieures à12 ans, bien qu'il ait été observé une tendance à une diminution desvaleurs moyennes de I'ASCo-24h et de la Cmax dans l'ensemble de la populationpédi­atrique, montrant une corrélation avec l'augmentation de l'âge. Cettetendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et dela demi-vie (t1/2). Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesureoù la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille etde la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela estindiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques depopulation.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASCo-24h estimés par lemodèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeursmoyennes et l'écart type de I'ASCo-24h, de la Cmax, de la clairance et de lat1/2 pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement auxvaleurs obtenues chez l'adulte :

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (CrCI) selon la formule de Schwartz modifiée eta été calculée en utilisant l'algorithme posologique présenté dans lasection 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administrationde valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux étudesmenées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infectioncongé­nitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nésâgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral,la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement aété de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour devalganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition auganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois parjour chez les nouveau-nés et a permis d'atteindre une exposition au ganciclovirsi­milaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ontreçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois parjour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pourcontinuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois.Cependant, les valeurs moyennes de I'ASCo-12h ont été inférieures par rapportà celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeursmoyennes de I'ASC, de la Cmax et de la t1/2, avec les écarts types,compara­tivement aux données obtenues chez l'adulte :

GAN = Ganciclovir, IV

VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité oude donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrantd'in­fection congénitale à CMV.

Patients âgés

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovirn’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.2).

Patients atteints d’nsuffisance rénale

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administrationd’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus enbonne santé ayant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administrati­ond’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de VALGANCICLOVIR ZENTIVAchez des patients ayant un degré d’insuffisance rénale variable :

L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentationco­rrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander uneposologie pour VALGANCICLOVIR ZENTIVA. En effet, la dose individuelle deVALGANCICLOVIR ZENTIVA nécessaire pour ces patients est inférieure au dosagedu comprimé (450 mg). De ce fait, VALGANCICLOVIR ZENTIVA ne doit pas êtreutilisé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiéechez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étudeouverte croisée en quatre segments (n=28). La biodisponibilité du ganciclovirissu du valganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg devalganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximativement de60%. L’ASC0–24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg deganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité de VALGANCICLOVIR ZENTIVA chezl’insuffisant hépatique n’ont pas été étudiées. L’insuffisance­hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovirpu­isqu’il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation­posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitementen prophylaxie par VALGANCICLOVIR ZENTIVA à la posologie de 900 mg/jour.L’étude a démontré que la mucoviscidose n’a pas d’influencesig­nificative sur l’exposition systémique au ganciclovir chez les patientsayant bénéficié d’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chezces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dansla prévention des infections à CMV chez les autres transplantés d’organessolides.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études de toléranceprécli­niques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a étéinduite à des niveaux d’exposition au ganciclovir comparables ou inférieursà ceux observés chez l’Homme ayant reçu la dose d’induction.

Ces résultats ont montré une toxicité au niveau des gonades (perte descellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence­cellulaire) qui étaient irréversibles : une myélotoxicité (anémie,neutro­pénie, lymphocytopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrosedes cellules de la muqueuse), qui elles, étaient réversibles.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin etclastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovirest un carcinogène potentiel.

D’autres études ont montré que le ganciclovir est tératogène,em­bryotoxique, inhibe la spermatogenèse (c’est-à-dire qu’il nuit à lafertilité masculine) et supprime la fertilité féminine.

Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dansle lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Povidone (K30), crospovidone (type A), cellulose microcristalline (Vivapurtype 101), acide stéarique 50.

Pelliculage

Hypromellose (3cP, 6 cP), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde defer rouge (E172), polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) muni d'un bouchonsécurité enfant à vis en polypropylène (PP) scellé par induction de chaleur(avec un film aluminium). Le bouchon à vis possède un systèmed'invi­olabilité.

1 Flacon de 60 comprimés pelliculés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 408 8 1 : Flacon (PEHD) de 60 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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