VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 160 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 160 mg de valsartan et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté. Chaque comprimécontient 103,900 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rougeâtre, ovale, biconvexe (16,1 × 7,6 mm), gravé« VH2 » sur une face et « M » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA, association à dose fixe, estindiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée par le valsartan ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMAest un comprimé pelliculé une fois par jour. Une titration de la dose dechaque composant est recommandée. Dans chaque cas, l'augmentation de la dosed'un composant à la dose immédiatement supérieure doit être surveillée afinde réduire le risque d'hypotension et d'autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de lamonothérapie à l'association fixe peut être envisagé chez les patients dontla pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie, à condition que la séquence detitration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doitêtre évaluée après le début du traitement et si la pression artériellen'est toujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'undes composants jusqu'à une posologie maximale de VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHI­AZIDEMYLAN PHARMA de 320 mg/25 mg.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines.

Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé en l'espace de4 semaines. Cependant, chez certains patients, un traitement de 4 à8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de latitration de la dose.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtrationglo­mérulaire (DFG) ≥30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) etd’anurie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée,sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voirrubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose d’hydrochlorot­hiazide n’estnécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée. En raison de la présence du valsartan,VAL­SARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de cirrhose biliaire etde cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Population pédiatrique

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA n'est pas recommandé chez lesenfants de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant lasécurité et l'efficacité.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA peut être pris pendant ou endehors des repas et doit être administré avec de l'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivésdes sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),anurie.

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique.

· L’association de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Modifications des électrolytes sériques

Valsartan

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce quipeut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuentl'ex­crétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les tauxd'électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à desintervalles appropriés.

Déplétion sodée et/ou volumique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumiquesévère (p. ex., chez les patients recevant des doses élevées dediurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant ledébut d'un traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère oud'autres pathologies accompagnées d'une stimulation du systèmerénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (p. ex., patients atteints d'insuffisance­cardiaque congestive grave), le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguëet/ou au décès. L’évaluation des patients atteints de troubles cardiaquesou en post-infarctus du myocarde doit toujours comprendre une évaluation de lafonction rénale. L'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévèren'a pas été établie.

Cependant, du fait de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA puisse également êtreassociée à une altération de la fonction rénale.VALSAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être administréchez ces patients.

Sténose de l'artère rénale

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisépour traiter l'hypertension chez les patients présentant une sténoseunilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artèresur rein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'urée sanguine etde la créatinine sérique chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA car leursystème rénine-angiotensine n'est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min(voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement lakaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administrationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA chez des patients présentantune insuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA chez les patients ayantrécemment subi une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être utilisé avecprudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère àmodérée sans cholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les diurétiquesthi­azidiques doivent être administrés avec précaution chez les patientsprésentant des troubles de la fonction hépatiqueou une maladie évolutive dufoie car des altérations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuventdéclencher un coma hépatique.

Antécédents d’angio-œdème

Des angio-œdème, y compris un gonflement du larynx et de la glotte,entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement du visage,des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez despatients traités par le valsartan. Certains de ces patients ont eu desantécédents d’angio-œdème avec d’autres médicaments, y compris lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC).VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être immédiatementin­terrompu chez les patients qui développent des angio-œdème etVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA ne doit pas être ré-administré(voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lupus érythémateux

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminéont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaired'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter letraitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité pendant letraitement. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Générales

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédentsd'hy­persensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensineII. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles deprésenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfonamide, a été associé à une réactionidiosyn­crasique conduisant à un épanchement choroïdien avec anomalie du champvisuel, à une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennent typiquement dansles quelques heures à quelques semaines après l’initiation du traitement. Enl’absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut entraîner une pertede vision permanente.

Le traitement initial consiste à interrompre l’hydrochlorot­hiazide leplus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peuts’avérer nécessaire si la pression intra-oculaire reste incontrôlée. Desantécédents allergiques aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteursde risque dans le développement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC), d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren,n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

L’association de l’aliskiren et de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN PHARMA est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60ml/min/1,73 m2) (voir rubrique 4.3).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions liées à la fois au valsartan et à l'hydrochlorot­hiazide

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'IEC,d’ARA II ou de thiazide, notamment d'hydrochlorot­hiazide. Les thiazidesdiminuant la clairance rénale du lithium, le risque de toxicité au lithium estsusceptible d’augmenter en cas de traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.. Si cette association est nécessaire, unesurveillance stricte de la lithémie est recommandée.

+ Autres antihypertenseurs

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA peut majorer les effets desautres agents ayant des effets antihypertenseurs (par exemple, guanéthidine,mét­hyldopa, vasodilatateurs, IEC, ARA II, bêta-bloquants, inhibiteurscal­ciques, inhibiteurs directs de la rénine [IDR]).

+ Amines pressives (par exemple, noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La pertinenceclinique de cet effet est incertaine et n’est pas suffisante pour exclure leurutilisation.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour) et lesAINS non sélectifs

En cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effetantihy­pertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et del'hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA et d'AINS peut entraîner unedétérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Parconséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début detraitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Interactions liées au valsartan

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avecles IECA, les ARA II ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,d’an­tagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro ont montré que le valsartan est unsubstrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1/OATP1B3 et dutransporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinence clinique de cesrésultats est inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurs dutransporteur d’influx (p. ex., rifampicine, ciclosporine) ou du transporteurd’ef­flux (p. ex., ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique duvalsartan. Une attention particulière doit être portée lors de l’initiationou en fin de traitement concomitant avec ce type de médicaments.

+ Absence d'interaction

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan etl'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

La digoxine et l'indométhacine pourraient interagir avec le composanthydrochlo­rothiazide de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA (voirrubrique Interactions liées à l'hydrochlorot­hiazide).

Interactions liées à l'hydrochlorot­hiazide

+ Médicaments affectant le taux de potassium sérique

L’effet hypokaliémant de l’hydrochlorot­hiazide peut être augmenté encas d’association avec des diurétiques kaliurétiques, corticoïdes,la­xatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G, acidesalicylique et dérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

+ Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

· Anti-arythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide)

· Anti-arythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide)

· Certains neuroleptiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

· Autres (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycinei.v., halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine i.v.)

Du fait du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution en association avec des médicaments qui pourraiententraîner des torsades de pointe, en particulier les anti-arythmiques de classeIa et classe III et certains antipsychotiques.

+ Médicaments affectant la natrémie

L’hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être aggravée parl’administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseur­s,antipsychoti­ques, anti-épileptiques, etc. Une prudence s’impose en casd’administration prolongée de ce type de médicaments.

+ Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites parles thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmiescar­diaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de calcium et vitamine D

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peutmajorer l'élévation de la calcémie. L’utilisation concomitante dediurétiques de type thiazidique avec des sels de calcium peut entraîner unehypercalcémie chez les patients présentant une prédisposition àl’hypercalcémie (p. ex., hyperparathyroïdie, cancer ou pathologies induitespar la vitamine D) en augmentant la réabsorption tubulaire de calcium.

+ Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent affecter la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie du médicamentanti­diabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risqued'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelleliée à l'hydrochlorot­hiazide.

+ Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant dudiazoxide.

+ Médicaments antigoutteux (probénécide, sulfinpyrazone etallopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazone peut être nécessaire. L'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

+ Anticholinergiques (par exemple, atropine, bipéridène) et autresmédicaments affectant la motilité gastrique

Les agents anticholinergiques peuvent augmenter la biodisponibilité desdiurétiques thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la motilitégastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. À l’inverse, il estprévu que les substances procinétiques telles que le cisapride peuventdiminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

+ Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

+ Résines échangeuses d’ions

L'absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant, échelonner les prises d’hydrochlorot­hiazide et derésines de façon à ce que l’hydrochlorot­hiazide soit administré au moins4 heures avant ou de 4 à 6 heures après l’administration de résinespourrait potentiellement minimiser cette interaction.

+ Agents cytotoxiques (par exemple, cyclophosamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurseffets myélosuppresseurs.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l'action des relaxants musculaires tels que les dérivés ducurare.

+ Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont également un effet hypotenseur (p. ex., par réduction del’activité du système nerveux central sympathique ou par effetvasodilatateur direct) peut potentialiser une hypotension orthostatique.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante de la méthyldopa et del'hydrochlo­rothiazide.

+ Carbamazépine

Les patients recevant de façon concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et dela carbamazépine peuvent développer une hyponatrémie. Ces patients doiventdonc être avertis de la possibilité de réactions d'hyponatrémie et êtresurveillés en conséquence.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration dedoses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l'administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Valsartan

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant le risquelié à l'utilisation des inhibiteurs des récepteurs à l'angiotensine II(ARAII), cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pourcette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2e trimestre de la grossesse, ilest recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au coursde l'allaitement.

L'hydrochlorot­hiazide passe dans le lait maternel.

L'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA pendantl'alla­itement est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autrestraitements ayant un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas étéétudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteursde véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnelde sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et lesanomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu'avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul, maisqui n'ont pas été observés dans les études cliniques, peuvent survenir aucours du traitement par valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare(≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composantspeuvent être des effets indésirables potentiels deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA également, même s'ils n'ont pasété observés dans les études cliniques ou dans la période suivant la misesur le marché.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets indésirables avec hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est largement prescrite depuis de nombreuses années,souvent à des doses supérieures à celles administrées avecVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA. Les effets indésirablesci-dessous ont été rapportés chez des patients traités par des diurétiquesthi­azidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, en monothérapie:

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômessuivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothi­azide: nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiqu­esaccompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes, la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale. En cas d'hypotension, le patient doit être placé enposition couchée et une supplémentation hydrosodée doit être administréera­pidement. Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raisonde sa forte liaison aux protéines plasmatiques, tandis quel'hydrochlo­rothiazide est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l'angiotensine II etdiurétiques, valsartan et diurétiques, code ATC : C09DA03.

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg(1­2,4/7,5 mmHg) par rapport à l'hydrochlorot­hiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg).De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA<140/90 mmHg ou réduction de la PAS ≥20 mmHg ou réduction de la PAD ≥10mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (50 %) qu'avecl'hydrochlo­rothiazide 25 mg (25 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 160 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) par rapport auvalsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). La différence dans les réductions de la PAentre les doses 160/25 mg et 160/12,5 mg a également atteint lasignificativité statistique. De plus, le pourcentage de patients présentantune réponse tensionnelle (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg)a été significativement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (68 %) et 160/12,5 mg (62 %)qu'avec le valsartan 160 mg (49 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) et 160/25 mg(22,5/15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et aux monothérapies­respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg­),hydrochlorot­hiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) et valsartan 160 mg(12,1/9­,4 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (81 %) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (76 %) qu'avec le placebo (29 %)et les monothérapies respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg(41 %), hydrochlorothiazide 25 mg (54 %) et valsartan 160 mg (59 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide, l'effethypoka­liémant de l'hydrochlorot­hiazide a été atténué par l'effetd'épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques du valsartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Valsartan

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélectivesur le sous-type de récepteur AT1, responsable des effets connus del'angiotensine II. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensineII secondaire au blocage du récepteur AT1 par le valsartan pourrait stimuler lerécepteur AT2 non bloqué, ce qui semble compenser l'effet durécepteur AT1.

Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise enévidence pour le valsartan dont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoupplus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT. Le valsartan ne selie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dontl'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.2

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré quel'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05)sous valsartan que sous inhibiteur de l’ECA (2,6 % contre 7,9 %respecti­vement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients ayant desantécédents de toux sèche sous inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparuechez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétiquethi­azidique contre 68,5 % de ceux sous inhibiteur de l’ECA (p <0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupartdes patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures aprèsadministration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pressionartérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertense­urpersiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administrati­onrépétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute doseest généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors dutraitement à long terme. L'association à de l'hydrochlorot­hiazide permetd'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pressionartérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée àun rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie <120 µmol/l). À24 semaines, l'EUA était abaissée (p <0,001) de 42 % (-24,2 µg/min ; IC95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 µg/min ; IC 95 % : –5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'unebaisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étude DROP(Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité duvalsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20–700µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne= 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont ététraités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminerla dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chez les patientshypertendus diabétiques de type 2. À 30 semaines, le pourcentage devariation de l'EUA était significativement réduit de 36 % par rapport àl'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), et de 44 %sous valsartan 320 mg (IC à 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : Double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hydrochlorothiazide

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dansles tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiquesest l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pourle site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption desélectrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorureen quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volumeplasmatique par cette action diurétique, avec, par conséquent, uneaugmentation de l'activité rénine plasmatique , de la sécrétiond'al­dostérone et de la perte de potassium urinaire et une diminution dupotassium sérique. L'angiotensine II étant responsable du lienrénine-aldostérone, la diminution de la kaliémie est moins prononcée en casde co-administration de valsartan que celle qui est observée avecl'hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a étéassociée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

La disponibilité systémique de l'hydrochlorot­hiazide est diminuéed'environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan. L'administrati­onconcomitante d'hydrochlorot­hiazide ne modifie pas significativement lacinétique du valsartan. Cette interaction observée n'a pas d'effet surl'administration du valsartan et de l'hydrochlorot­hiazide en association,puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effet antihypertense­urnet, supérieur à celui obtenu avec une des deux substances activesadministrées en monothérapie ou avec le placebo.

Valsartan

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'ASC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'ASC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'ASC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti-exponentielle (t1/2α <1 h et t1/2ß d'environ 9 heures). L'excrétiondu valsartan se fait principalement dans les fèces (environ 83 % de la dose)mais également dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sousforme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatiquedu valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Après administration d'une dose orale, l'hydrochlorot­hiazide est absorbéerapidement (Tmax d'environ 2 heures). L’augmentation de l’ASC moyenne estlinéaire et dose-proportionnelle dans l’intervalle thérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussion clinique. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l'hydrochlorot­hiazide est de 70 %.

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.L'hydrochlo­rothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorot­hiazides'accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration représentantenviron 3 fois la concentration plasmatique.

L’hydrochlorot­hiazide est majoritairement excrétée sous formeinchangée. L’hydrochlorot­hiazide est éliminée du plasma avec une demi-vied’environ 6 à 15 heures en phase terminale d’élimination. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée lorsd’une administration répétée et l’accumulation est minime en cas de prisequotidienne. Plus de 95 % de la dose absorbée sont excrétés sous formeinchangée dans les urines. La clairance rénale implique une filtration passiveet une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Populations particulières

Patients âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition systémique au valsartanlégèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sanstoutefois que cela ait une signification clinique. Des données limitéessemblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorot­hiazide estdiminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à desvolontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

À la posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayantun débit de filtration glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (DFG <30 ml/ml) et chez les patients sousdialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il nepeut pas être éliminé par dialyse, tandis que l'hydrochlorot­hiazide estdialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic plasmatique moyen et l’ASC del’hydrochlo­rothiazide sont augmentés et le taux d’excrétion urinaire estdiminué. Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère àmodérée, une augmentation de 3 fois de l’ASC de l’hydrochlorot­hiazide aété observée. Une augmentation de 8 fois de l’ASC a été observée chezles patients présentant une insuffisance rénale sévère.L’hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

La clairance rénale de l'hydrochlorot­hiazide implique une filtrationpassive et une sécrétion active dans les tubules rénaux. Comme il peut êtreattendu pour un composé éliminé presque exclusivement par voie rénale, lafonction rénale a un effet notable sur la cinétique de l'hydrochlorot­hiazide(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n=6) à modérée (n=5), l'exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patientsatteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Lapharmacocinétique de l'hydrochlorot­hiazide n'est pas significative­mentmodifiée en cas d'hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlo­rothiazideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de donnéesexcluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'Homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dansles études de toxicité chronique ont été causées par le composantvalsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué deslésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez le rat et de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'unealtération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme(DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. Chez leouistiti, elles représentent respectivement 0,3 et 1,2 fois la dose maximalerecommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur unebase mg/m2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100+31 mg/kg/jour chez le rat et 30+9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et 12 foisla dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, ellesreprésentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandéechez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2(les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30+9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de600+188 mg/­kg/jour chez le rat et à partir de 30+9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2.

Chez le rat, elles représentent respectivement 18 et 73 fois la dosemaximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2 (les calculs supposent une dose oralede 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jourd'hy­drochlorothia­zide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition parl'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les inhibiteurs del’ECA. Ces données ne semblent pas pertinentes en cas d'administration dedoses thérapeutiques de valsartan chez l'Homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiquesou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'apas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant,ces études ont été conduites séparément avec le valsartan etl'hydrochlo­rothiazide et elles n'ont pas révélé de signes demutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'Homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparablesont été observés avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide chez lerat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II)menées avec le valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin n'ontpas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à latoxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium/lau­rilsulfate desodium, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactosemonohydraté, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon : 3 ans.

Après première ouverture du flacon : 100 jours, conserver le flaconsoigneu­sement fermé.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

56, 98, 100, 200, 250 ou 500 comprimés en flacon (PEHD), avec un bouchonà vis (PP).

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes forméesà froid (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Conditionnement multiple contenant 98 comprimés (2 boîtes de49 comprimés).

28 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/Alu­minium) (avec indication des jours).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 036 7 0 : 7 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 037 3 1 : 10 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 039 6 0 : 14 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 040 4 2 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 041 0 3 : 30 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 042 7 1 : 56 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 043 3 2 : 60 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 045 6 1 : 84 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 046 2 2 : 90 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 047 9 0 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium) en conditionnement calendaire

· 34009 583 213 6 8 : 98 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 550 584 3 4 : 98 comprimés sous plaquettes en conditionnemen­tmultiple (2 boîtes de 49 comprimés).

· 34009 300 188 8 0 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 214 2 9 : 98 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 215 9 7 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 216 5 8 : 200 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 217 1 9 : 250 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 218 8 7 : 500 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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