VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 160 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....160 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rouge, de forme ronde convexe, gravé « VH » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 160 mg/12,5 mg, association à dosefixe, est indiqué chez les patients dont la tension artérielle n’est passuffisamment contrôlée avec le valsartan ou l’hydrochlorot­hiazide enmonothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA160 mg/12,5 mg est d’un comprimé pelliculé une fois par jour. Unetitration de la dose de chaque composant est recommandée. Dans chaque cas,l’augmentation de la dose d’un composant à la dose immédiatementsu­périeure doit être surveillée afin de réduire le risque d’hypotension etd’autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de lamonothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patientsdont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par levalsartan ou l’hydrochlorot­hiazide en monothérapie, à condition que laséquence de titration recommandée de la dose de chaque composant soitsuivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA doit êtreévaluée après le début du traitement et si la pression artérielle n’esttoujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l’un descomposants jusqu’à une posologie maximale de 320 mg/25 mg.

L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de2 semaines.

Chez la plupart des patients, l’effet maximal est observé en l’espace de4 semaines. Cependant, chez certains patients, un traitement de 4 à8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de latitration de la dose.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA peut être pris pendant ou en dehorsdes repas et doit être administré avec de l’eau.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (Débit de FiltrationGlo­mérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA est contre-indiqué chez les patientsatteints d’insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et les patientsprésentant une anurie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). L'utilisation­concomitante de valsartan et d'aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diabète

L'utilisation concomitante de valsartan et d'aliskiren est contre-indiquéechez les patients atteints de diabète (voir rubriques 4.3 et 5.1).

Insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modéréesans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voirrubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose de l’hydrochlorot­hiazide n’estnécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée. En raison de la présence du valsartan,VAL­SARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA est contre-indiqué chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique sévère ou présentant une cirrhosebiliaire et une cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le patient âgé.

Population pédiatrique

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA n’est pas recommandé chez lesenfants de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant lasécurité et l’efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivésdes sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie.

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique.

· L’association de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA à desmédicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Valsartan

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d’hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L’administration de diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, augmentent l’excrétion urinaire du magnésium, cequi peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiquesdi­minuent l’excrétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les tauxd’électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à desintervalles appropriés.

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVAchez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère(par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Undéficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d’untraitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA.

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par inhibiteursde l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) a été associé à uneoligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à uneinsuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. L’évaluation des patientssouffrant d’insuffisance cardiaque ou après un infarctus du myocarde doittoujours inclure l’évaluation de la fonction rénale. L’utilisation deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA chez les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque chronique sévère n’a pas été établie.

Cependant, du fait de l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu quel’utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA puisse égalementêtre associée à une altération de la fonction rénale.VALSAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE TEVA ne doit pas être administré chez cespatients.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA ne doit pas être utilisé pourtraiter l’hypertension chez les patients présentant une sténose unilatéraleou bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère rénale surrein unique, compte tenu de l’augmentation possible de l’urée sanguine etde la créatinine sérique chez ces patients.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA car leur systèmerénine-angiotensine n’est pas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement lakaliémie, la créatininémie et le taux d’acide urique en casd’administration de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA chez des patientsprésentant une insuffisance rénale. L'utilisation concomitante d'ARA II, ycompris de valsartan, ou d'IEC avec l'aliskiren est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,7­3 m²)(voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.1).

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA chez les patients ayant récemment subiune transplantation rénale.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA doit être utilisé avec prudence chezles patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sanscholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les diurétiques thiazidiques doiventêtre utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique ou présentant une maladie hépatique progressive car desmodifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuventdéclencher un coma hépatique.

Un angiœdème, incluant un gonflement du larynx et de la glotte, entraînantune obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement du visage, des lèvres,du pharynx et/ou de la langue a été rapporté chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments incluant des IEC.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA doit immédiatement être arrêtéchez les patients qui développent un angiœdème etVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA ne doit pas être réadministré (voirrubrique 4.8).

Des cas d’exacerbation ou d’activation d’un lupus érythémateuxdis­séminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide.

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d’acide urique. Il peut être nécessaired’adapter la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l’absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’arrêterle traitement en cas de survenue d’une réaction de photosensibilité. Si laréintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé deprotéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientesqui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédentsd’hy­persensibilité à d’autres antagonistes des récepteurs àl’angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plussusceptibles de présenter des réactions d’hypersensibilité àl’hydrochlorot­hiazide.

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, a été associé à une réactionidiosyn­cratique conduisant à un épanchement choroïdien avec anomalie du champvisuel, à une myopie transitoire aigüe et un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent typiquement dans lesquelques heures à quelques semaines après l’instauration du médicament. Enl'absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut provoquer uneperte de vision permanente.

Le traitement initial est d’interrompre l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent incluredes antécédents d’allergie au sulfamide ou à la pénicilline.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Association déconseillée

+ Lithium

Des augmentations réversibles de la concentration en lithium sérique et desa toxicité ont été signalées lors de l'administration concomitante delithium et d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou dethiazides, y compris l'hydrochlorot­hiazide. La clairance rénale du lithiumétant réduite par les thiazides, on peut penser que le risque de toxicité dulithium sera encore augmenté par l'administration deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA. Si cette association s'avèrenécessaire, il est recommandé de surveiller attentivement les taux sériquesde lithium.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Autres antihypertenseurs

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA peut majorer les effets des autresagents ayant des effets antihypertenseurs (par ex. guanéthidine, méthyldopa,va­sodilatateurs, IEC, ARA II bêta-bloquants, inhibiteurs calciques etinhibiteurs directs de la rénine).

+ Amines pressives (par ex. noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification­clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leurutilisation.

+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour) etles AINS non sélectifs

En cas d’administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l’effetantihy­pertenseur des antagonistes de l’angiotensine II et del’hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA et d’AINS peut entraîner unedétérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Parconséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début detraitement et de maintenir un état d’hydratation approprié du patient.

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avecles ARA II, les IEC ou l'aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

L'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine(ARA II), y compris le valsartan, ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine (IEC) avec l'aliskiren est contre-indiquée chez les patientsdiabétiques ou insuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Transporteurs

Les données in vitro indiquent que le valsartan est un substrat dutransporteur d’absorption hépatique OATP1B1/OATP1B3 et du transporteurd’ef­flux hépatique MRP2. La pertinence clinique de cette observation n’estpas connue. La co-administration d’inhibiteurs du transporteur d’absorption(par ex. rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (par ex.ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique au valsartan. Il estnécessaire de prendre les mesures appropriées lors de l’instauration ou del’arrêt du traitement concomitant avec de tels médicaments.

+ Absence d’interaction

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartanet l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide. La digoxine et l’indométacine pourraient interagir avec lecomposant hydrochlorothiazide de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA (voirinteractions liées à l’hydrochlorot­hiazide).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments agissant sur la kaliémie

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorot­hiazide peut être augmentépar l’administration concomitante des diurétiques kaliurétiques,cor­ticoïdes, laxatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G,acide salicylique et ses dérivés

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l’association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

+ Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution en association avec des médicaments qui pourraiententraîner des torsades de pointe, en particulier avec des antiarythmiques declasse Ia, des antiarythmiques de classe III et avec certainsantip­sychotiques.

+ Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémiant des diurétiques peut être accentué parl’utilisation concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, lesantipsycho­tiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandée sices médicaments doivent être administrés au long cours.

+ Digitaliques

Des effets indésirables d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie induitespar les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l’apparition d’arythmiescar­diaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de calcium et vitamine D

L’administration de diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium, peutmajorer l’élévation de la calcémie. L’utilisation concomitante desdiurétiques thiazidiques avec des sels de calcium peut induire unehypercalcémie chez les patients prédisposés à l’hypercalcémie (par ex.hyperparat­hyroïdie, maladies cancéreuses ou liées à la vitamine D) paraugmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.

+ Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent affecter la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d’adapter la posologie du médicamentanti­diabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risqued’acidose lactique induite par l’éventuelle insuffisance rénalefonctionnelle liée à l’hydrochlorot­hiazide.

+ Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d’hyperglycémie peut être majoré en cas d’administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l’effet hyperglycémiant dudiazoxide.

+ Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone etallopurinol)

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l’hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued’acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazone peut être nécessaire. L’incidence de réactionsd’hy­persensibilité à l’allopurinol peut être majorée en casd’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide.

+ Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilitégastrique

Les agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du faitapparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitessede vidange gastrique. À l’inverse, les médicaments prokinétiques, tels quele cisapride pourraient diminuer la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques.

+ Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d’effets indésirables de l’amantadine.

+ Résines échangeuses d’ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant, l’échelonnement des prises del’hydrochlo­rothiazide et de la résine, de façon à ce quel’hydrochlo­rothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4–6 h aprèsl’adminis­tration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

+ Agents cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l’excrétion rénale des agents cytotoxiques (par ex.cyclophospha­mide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l’action des myorelaxants comme les dérivés du curare.

+ Ciclosporine

Le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont un effet hypotenseur (par ex. par réduction de l’activitédu système nerveux central sympathique ou par effet vasodilatateur direct) peutpotentialiser l’hypotension orthostatique.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés chez despatients recevant de façon concomitante de la méthyldopa et del’hydrochlo­rothiazide.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d’insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d’administrationde doses élevées d’un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l’administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

VALSARTAN

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voirrubrique 4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquée aux deuxième ettroisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nesont pas concluantes. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques contrôlées concernant l’utilisation des inhibiteurs desrécepteurs à l’angiotensine II (ARA II) au 1er trimestre de la grossesse.Cepen­dant, un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cetteclasse. À moins que le traitement par ARA II ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse demodifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit êtrearrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, notamment pendant le premier trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse labarrière placentaire. Sur la base du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation pendant le deuxième et le troisièmetrimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’ictère, déséquilibresé­lectrolytiques et thrombopénie.

Aucune information n’est disponible sur l’utilisation de valsartan aucours de l’allaitement. L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le laitmaternel. Par conséquent, l’utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DETEVA pendant l’allaitement est déconseillée. Il est préférabled’u­tiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel desensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et lesanomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu’avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul maisqui n’ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir aucours du traitement par l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec l’un descomposants peuvent être des effets indésirables potentiels deValsartan/Hy­drochlorothia­zide Teva également, même s’ils n’ont pas étéobservés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur lemarché.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets indésirables avec hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est largement prescrit depuis de nombreusesannées, souvent à des doses supérieures à celles administrées avecValsartan/Hy­drochlorothia­zide Teva. Les effets indésirables ci-dessous ontété rapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques, ycompris l’hydrochlorot­hiazide, en monothérapie :

Description des effets indésirables sélectionnés

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômessuivants peuvent survenir du fait du surdosage à l’hydrochlorot­hiazide :nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiqu­esaccompagnés d’arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de saforte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l’hydrochlorot­hiazideest dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents agissant sur le systèmerénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques,val­sartan et diurétiques, Code ATC : C09DA03

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n’étaient pas suffisamment contrôlés parl’hydrochlo­rothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) par rapport à l’hydrochlorot­hiazide 25 mg(5,6/2,1 m­mHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA < 140/90 mmHg ou réduction de la PAS ≥ 20 mmHg ouréduction de la PAD ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (50 %) qu’avecl’hydrochlo­rothiazide 25 mg (25 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n’étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 160 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) par rapport auvalsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). La différence dans les réductions de la PAentre les doses 160/25 mg et 160/12,5 mg a également atteint lasignificativité statistique. De plus, le pourcentage de patients présentantune réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (68 %) et 160/12,5 mg (62 %)qu’avec le valsartan 160 mg (49 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) et 160/25 mg(22,5/15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et aux monothérapies­respectives, c’est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg­),hydrochlorot­hiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) et valsartan 160 mg(12,1/9­,4 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (81 %) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (76 %) qu’avec le placebo(29 %) et les monothérapies respectives, c’est-à-dire hydrochlorothi­azide12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazide 25 mg (54 %) et valsartan 160 mg(59 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d’hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide, l’effethypoka­liémiant de l’hydrochlorot­hiazide a été atténué par l’effetd’épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avecl’hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement au long courspar l’hydrochlorot­hiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste spécifique durécepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manière sélective lerécepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensine II.L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine II secondaireau blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l’effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour le valsartandont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l’importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p < 0,05).

L’administration de valsartan à des patients hypertendus diminue lapression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez laplupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heuresaprès administration d’une dose orale unique, la réduction maximale de lapression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L’effetantihy­pertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del’administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielleavec toute dose est généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintientlors du traitement à long terme. L’association de valsartan etd’hydrochlo­rothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire etsignificative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement par valsartan n’a pas été associéeà un rebond de l’hypertension ou à d’autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été démontré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaired’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 μg/min ; amlodipine : 55,4 μg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 μmol/l). À24 semaines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 μg/min ;IC à 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d’environ 3 %(-1,7 μg/min ; IC à 95 % : –5,6 à 14,9) pour l’amlodipine en dépitd’une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 μg/min ; 20–700 μg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 μmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L’objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l’EUAchez les patients hypertendus diabétiques de type 2. À 30 semaines, lepourcentage de variation de l’EUA était significativement réduit de 36 %par rapport à l’inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 % : 31 à 54 %). Il aété conclu que 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductionscli­niquement pertinentes de l’EUA chez les patients hypertendus diabétiquesde type 2.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étudea été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo. De même, les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotensionet l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Le tube contourné distal du rein est le site d’action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu’un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl’action diurétique des thiazidiques et l’inhibition du transport du NaCldans les tubes contournés distaux. On pense que le mode d’action desthiazidiques est l’inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être parcompétition pour le site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes deréabsorption des électrolytes : directement en augmentant l’excrétion desodium et de chlorure en quantités sensiblement égales et indirectement enréduisant le volume plasmatique par cette action diurétique, avec, parconséquent, une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP), de lasécrétion d’aldostérone et de la perte de potassium urinaire et unediminution du potassium sérique. L’angiotensine II étant responsable du lienrénine-aldostérone, la diminution de la kaliémie est moins prononcée en casde co-administration de valsartan que celle qui est observée avecl’hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE.

Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a étéobservée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une associationpossible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 casde cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population,à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Unerelation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1(intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9(3,0–4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7(5,7–10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voiraussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La disponibilité systémique de l’hydrochlorot­hiazide est diminuéed’environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan.L’ad­ministration concomitante d’hydrochlorot­hiazide ne modifie passignificati­vement la cinétique du valsartan. Cette interaction observée n’apas d’effet sur l’administration du valsartan et del’hydrochlo­rothiazide en association, puisque les études cliniquescontrôlées ont montré un effet antihypertenseur net, supérieur à celuiobtenu avec l’une des deux substances actives administrées en monothérapieou avec le placebo.

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l’ASC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d’environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré aucours d’un repas mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures aprèsla prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réductionde l’ASC n’est pas associée à une diminution cliniquement significative del’effet thérapeutique, c’est pourquoi le valsartan peut être pris pendantou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’ASC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Élimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Après administration d’une dose orale, l’hydrochlorot­hiazide estabsorbé rapidement (Tmax d’environ 2 heures). L’augmentation de l’ASCmoyenne est linéaire et dose-proportionnelle dans l’intervallet­hérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide est de 70 %.

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.

L’hydrochlorot­hiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 %à 70 %), essentiellement à l’albumine sérique. L’hydrochlorot­hiazides’accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration­représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété principalement sous forme inchangée.L’é­limination de l’hydrochlorot­hiazide du plasma se fait avec unedemi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée après desadministrations répétées et l’accumulation est minime lorsque lemédicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale impliqueune filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Patients âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartanlégèrement plus élevée que chez des patients jeunes a été constatée, sansque cela ait une signification clinique.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique del’hydrochlo­rothiazide est diminuée chez les patients âgés sains ouhypertendus par rapport à des volontaires sains et jeunes.

Insuffisance rénale

À la posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA,aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant undébit de filtration glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère (DFG < 30 ml/ml) et chez les patients sousdialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il nepeut pas être éliminé par dialyse, tandis que l’hydrochlorot­hiazide estdialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiqueset les valeurs de l’ASC de l’hydrochlorot­hiazide sont augmentés et letaux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’ASC (x 3) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. Chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, une augmentation de l’ASC (x 8) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. L’hydrochlorot­hiazide estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l’exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du valsartan chez lespatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3).La pharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas significative­mentmodifiée en cas d’hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l’association valsartan + hydrochlorothi­azideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études allant jusqu'à 6 mois. Il n’a pas été observé de donnéesexcluant l’utilisation de doses thérapeutiques chez l’Homme.

Il est très probable que les modifications produites par l’associationdans les études de toxicité chronique aient été causées par le composantvalsartan. L’organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L’association a provoquédes lésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del’urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez le rat et à partir de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti probablement du fait d’unealtération de l’hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme(DMRH) sur une base mg/m². Chez le ouistiti, elles représentent respectivemen­t0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme (DMRH) devalsartan et d’hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m². (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

L’administration de doses élevées de l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chezle ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et12 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme (DMRH) de valsartan etd’hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m². Chez le ouistiti, ellesreprésentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandéechez l’Homme (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorot­hiazide sur une basemg/m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l’association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 +188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme (DMRH) de valsartan etd’hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m². Chez le rat, elles représententres­pectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme(DMRH) de valsartan et d’hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m². (Lescalculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en associationavec 25 mg/jour d’hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l’inhibition parl’angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Cesdonnées ne semblent pas pertinentes en cas d’administration de dosesthérapeutiques de valsartan chez l’Homme.

Il n’a pas été mené d’études de mutagénicité, cassureschromo­somiques ou cancérogenèse avec l’association­valsartan-hydrochlorothiazide car il n’a pas été mis en évidenced’inte­ractions entre les deux substances. Cependant, ces études ont étéconduites séparément avec le valsartan et l’hydrochlorot­hiazide et ellesn’ont pas révélé de signes de mutagénicité, cassures chromosomiques oucancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles de valsartan (600 mg/kg/jou­r)durant les derniers jours de la gestation et la lactation ont entraîné unesurvie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de développement(dé­collement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez laprogéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jou­r)représentent environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme surla base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et unpatient de 60 kg). Des résultats comparables ont été observés avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin. Lesétudes de développement embryo-fœtal (segment II) menées avec levalsartan/hy­drochlorothia­zide chez le rat et le lapin n’ont pas révélé detératogénicité mais une fœtotoxicité associée à la toxicité maternelle aété observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (Type A),crospovidone, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate demagnésium.

Pelliculage

Opadry 03F25380 rouge (Hypromellose, macrogol, talc, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes transparentes en PVC/PE/PVDC/A­luminium

Présentations : 1, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés­pelliculés.

Conditionnement hospitalier : 50 (50 × 1) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GÉNÉRAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 025 5 4: 1 comprimé sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 396 026 1 5: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 396 027 8 3: 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 396 028 4 4: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 396 029 0 5: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 396 030 9 4: 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 396 031 5 5: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 396 032 1 6: 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 396 033 8 4: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 575 674 8 4: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 575 675 4 5: 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 575 676 0 6: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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