VALSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZYDUS 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS 80 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..80,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS, association à dose fixe, estindiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée par le valsartan ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS80 mg/12,5 mg est un comprimé pelliculé une fois par jour. Une titration dela dose de chaque composant est recommandée. Dans chaque cas, l'augmentation dela dose d'un composant à la dose immédiatement supérieure doit êtresurveillée afin de réduire le risque d'hypotension et d'autres effetsindésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de lamonothérapie à l'association fixe peut-être envisagé chez les patients dontla pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie, à condition que la séquence detitration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS doit êtreévaluée après le début du traitement et si la pression artérielle n'esttoujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'un descomposants jusqu'à une posologie maximale de 320 mg/25 mg.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines. Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé enl'espace de 4 semaines. Cependant, chez certains patients un traitement de4 à 8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors dela titration de la dose.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS peut être pris pendant ou en dehorsdes repas et doit être administré avec de l'eau.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale légère à modérée (Débit de FiltrationGlo­mérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS est contre-indiqué chez les patientsatteints d'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et les patientsprésentant une anurie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée,sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voirrubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose de l’hydrochlorot­hiazide n’estnécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée. En raison de la présence du valsartan,VAL­SARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZYDUS est contre-indiqué chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une cirrhose biliaireet une cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatriques

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS n'est pas recommandé chez lesenfants de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant lasécurité et l'efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivésdes sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie.

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique.

· Association de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Valsartan

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce quipeut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuentl'ex­crétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les tauxd'électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à desintervalles appropriés.

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUSchez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère(par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Undéficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d'untraitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS.

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteints d'insuffisance­cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguëet/ou décès. L’évaluation des patients souffrant d’insuffisance cardiaqueou après un infarctus du myocarde doit toujours inclure une évaluation de lafonction rénale. L'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS chezles patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère n'a pas étéétablie.

Cependant, du fait de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS puisse également être associée àune altération de la fonction rénale. VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUSne doit pas être administré chez ces patients.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS ne doit pas être utilisé pourtraiter l'hypertension chez les patients présentant une sténose unilatéraleou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale surrein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique chez ces patients.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS car leur systèmerénine-angiotensine n'est pas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement lakaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administrationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS chez des patients présentant uneinsuffisance rénale.

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS chez les patients ayant récemment subiune transplantation rénale.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS doit être utilisé avec prudencechez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sanscholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2). Dans la mesure où l’altérationmineure de l’équilibre hydroélectrolytique peut précipiter un comahépatique, les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudencechez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou ayant une pathologiehépatique progressive.

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC.VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS doit immédiatement être arrêté chezles patients qui développent un angiœdème et ne doit pas être réadministré(voir rubrique 4.8).

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminéont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide.

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaired'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter letraitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité. Si laréintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé deprotéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, le traitement antihypertenseur doit êtremodifié chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicamentayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédentsd'hy­persensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensineII. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles deprésenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide.

L’hydrochlorot­hiazide, une sulfonamide, a été associé à une réactionidiosyn­cratique conduisant à une myopie transitoire aigüe et un glaucome aiguà angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’unediminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennentty­piquement dans les quelques heures à une semaine après l’initiation dumédicament. En l'absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peutprovoquer une perte de vision permanente.

Le traitement initial est d’interrompre l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent incluredes antécédents d’allergie à la sulfonamide ou à la pénicilline.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC), d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d’exposition à l’hydrochlorot­hiazide a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’hydrochlorot­hiazide pourraientcon­stituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’hydrochlorot­hiazide doivent être informés durisque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pourdétecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésioncutanée suspecte. Des mesures préventives possibles, telles qu’uneexposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, uneprotection adéquate, devraient être conseillées aux patients afin deminimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectesdoivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examenhistologique des biopsies. L’utilisation d’hydrochlorot­hiazide peutégalement devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présentéun CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante delithium avec les IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II oules diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide. La clairancerénale du lithium étant réduite par les diurétiques thiazidiques, le risquede toxicité du lithium peut sans doute être encore augmenté avecVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS . Si cette association est nécessaire,une surveillance attentive de la lithémie est recommandée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Autres antihypertenseurs

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS peut majorer les effets des autresagents ayant des effets antihypertenseurs (par exemple guanéthidine,mét­hyldopa, vasodilatateurs, IEC, ARAII, bêta‑bloquants, inhibiteurscal­ciques et inhibiteurs directs de la rénine).

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification­clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leurutilisation.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

En cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effetantihy­pertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et del'hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS et d'AINS peut entraîner unedétérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Parconséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début detraitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren est associé à une fréquenceplus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro indiquent que le valsartan est unsubstrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1/ OATP1B3 et dutransporteur hépatique d’efflux MRP2. La conséquence clinique de cettedonnée n’est pas connue. La co-administration des inhibiteurs du transporteurd’in­flux (rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ritonavir)peut augmenter l’exposition systémique du valsartan. Une attentionappropriée doit être apportée lors de l’initiation ou de l’arrêt d’untraitement concomitant avec de tels médicaments.

Absence d'interaction

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan etl'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide. Ladigoxine et l'indométacine pourraient interagir avec la composantehydrochlo­rothiazide de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS (voirinteractions liées à l'hydrochlorot­hiazide).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Médicaments agissant sur la kaliémie

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorot­hiazide peut être augmentépar l’utilisation concomitante des diurétiques kaliurétiques, descorticoïdes, des laxatifs, de l’ACTH, de l’amphotéricine, de lacarbénoxolone, de la pénicilline G, de l’acide salicylique et sesdérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l’association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments quipourraient induire des torsades de pointe, en particulier avec desantiarythmiques de classe Ia et de classe III et avec certainsantip­sychotiques.

Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être accentué parl’utilisation concomitante des médicaments, tels que les antidépresseurs,les antipsychotiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandéesi ces médicaments doivent être administrés au long cours.

Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites parles thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmiescar­diaques induites par les digitaliques. (voir rubrique 4.4).

Sels de calcium et vitamine D

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peutmajorer l'élévation de la calcémie. L’utilisation concomitante desdiurétiques thiazidiques avec des sels de calcium peut induire unehypercalcémie chez les patients prédisposés à l’hypercalcémie (parexemple l’hyperparathy­roïdie, les maladies cancéreuses ou liées à lavitamine-D) par augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie du médicament antidiabétique. Lametformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidoselactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant dudiazoxide.

Médicaments antigoutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazole peut être nécessaire. L'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilitégastrique

Les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du faitapparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitessede vidange gastrique. A l’inverse, les médicaments prokinétiques, tels quele cisapride pourraient diminuer la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques.

Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Résines échangeuses d'ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant l’échelonnement des prises del’hydrochlo­rothiazide et de la résine, de façon à ce quel’hydrochlo­rothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4–6 h aprèsl’adminis­tration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

Agents cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemplecyclop­hosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l’action des myorelaxants comme les dérivés du curare.

Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction del’activité du système nerveux central sympathique ou par effetvasodilatateur direct) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante de la méthyldopa et del'hydrochlo­rothiazide.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration dedoses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l'administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Valsartan

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque avec les inhibiteurs des récepteurs àl'angiotensine II (ARAII), cependant un risque similaire pourrait exister pourcette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré commeessentiel, le traitement antihypertenseur doit être modifié chez les patientesqui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillésatten­tivement sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, notamment pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les étudesanimales sont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrièreplacen­taire. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique del'hydrochlo­rothiazide, son utilisation pendant le 2ème et le 3ème trimestrede grossesse peut diminuer la perfusion fœtoplacentaire et entraîner deseffets fœtaux et néonataux tels qu'ictère, déséquilibres électrolytiqueset thrombopénie

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au coursde l'allaitement. L'hydrochlorot­hiazide passe dans le lait maternel. Parconséquent, l'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS pendantl'alla­itement est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autrestraitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a étéréalisée. Une prudence particulière devra être observée chez lesconducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risqueoccasionnel de sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et lesanomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu'avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul maisqui n'ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir aucours du traitement par l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Evènements indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composantspeuvent être des effets indésirables potentiels deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS également, même s'ils n'ont pas étéobservés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur lemarché.

Tableau 2. Fréquence des effets secondaires avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets secondaires avec hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est largement prescrit depuis de nombreuses années,souvent à des doses supérieures à celles administrées avecVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS. Les effets indésirables ci-dessous ontété rapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques, ycompris l'hydrochlorot­hiazide, en monothérapie :

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : d’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide et le CPNM a été observée(voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômessuivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothi­azide: nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiqu­esaccompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de saforte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorot­hiazideest dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II ETDIURETIQUES Code ATC :C09DA03

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg(14­,9/11,3 mmHg) par rapport à l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg(5,2/2­,9 mmHg) et à l'hydrochlorot­hiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). De plus,le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique< 90 mmHg ou réduction = 10 mmHg) a été significativement plus élevéavec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (60 %) qu'avecl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg (25 %) et l'hydrochlorot­hiazide 25 mg(27 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 80 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) parrapport au valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) et au valsartan 160 mg(6,5/6,­2 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (51 %) qu'avec le valsartan 80 mg(36 %) et le valsartan 160 mg (37 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) par rapport auplacebo (1,9/4,1 mmHg) et à l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg)et au valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). De plus, le pourcentage de patientsprésentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ouréduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (64 %) qu'avec leplacebo (29 %) et l'hydrochlorot­hiazide (41 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide, l'effethypoka­liémiant de l'hydrochlorot­hiazide a été atténué par l'effetd'épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Valsartan

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartandont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupartdes patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures aprèsadministration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pressionartérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertense­urpersiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administrati­onrépétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute doseest généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors dutraitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorot­hiazidepermet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pressionartérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée àun rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 μmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 μg/min; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(‑1,7 μg/min ; IC 95 % : –5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépitd'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étudeDROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacitédu valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA =150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 μg/min ;20–700 μg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 μmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chezles patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % parrapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), etde 44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 % : 31 à 54 %). Il a été concluque 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : double-blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves (tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale) ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hydrochlorothiazide

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dansles tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiquesest l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pourle site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption desélectrolytes: directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorureen quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volumeplasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentationde l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et dela perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique.L'angi­otensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminutionde la kaliémie est moins prononcée en cas de co-administration de valsartanque celle qui est observée avec l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

Cancer de la peau non mélanome

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose- dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide etle CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et1­72 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevéed’hydrochlo­rothiazide (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée àun odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % :1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entra la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition àl’hydrochlorot­hiazide : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariésà 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégied’échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7‑10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

La disponibilité systémique de l'hydrochlorot­hiazide est diminuéed'environ 30 % en cas de co‑administration avec le valsartan.L'ad­ministration concomitante d'hydrochlorot­hiazide ne modifie passignificati­vement la cinétique du valsartan. Cette interaction observée n'apas d'effet sur l'administration du valsartan et de l'hydrochlorot­hiazide enassociation, puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effetantihyper­tenseur net, supérieur à celui obtenu avec une des deux substancesactives administrées en monothérapie ou avec le placebo.

Valsartan

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti-exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2β d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Après administration d'une dose orale, l'hydrochlorot­hiazide est absorbérapidement (Tmax d'environ 2 heures), L’augmentation de l’AUC moyenne estlinéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervalle thérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide est de 70 %.

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.

L'hydrochlorot­hiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorot­hiazides'accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration représentantenviron 3 fois la concentration plasmatique.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété principalement sous forme inchangée.L’é­limination de l’hydrochlorot­hiazide du plasma se fait avec unedemi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée après desadministrations répétées et l’accumulation est minime lorsque lemédicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée estexcrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale impliqueune filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Populations particulières

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartanlégèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sanstoutefois que cela ait une signification clinique.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique del'hydrochlo­rothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ouhypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

A la posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS,aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant un Débitde Filtration Glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (DFG <30 ml/ml) et chez les patients sousdialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il nepeut pas être éliminé par dialyse, tandis que l'hydrochlorot­hiazide estdialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiqueset les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorot­hiazide sont augmentées et letaux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’AUC (x 3) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. Chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, une augmentation de l’AUC (x 8) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. L’hydrochlorot­hiazide estcontre‑indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l'exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patientsatteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Lapharmacocinétique de l'hydrochlorot­hiazide n'est pas significative­mentmodifiée en cas d'hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlo­rothiazideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de donnéesexcluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dansles études de toxicité chronique ont été causées par le composantvalsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué deslésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez le rat et de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'unealtération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme(DMRH) sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivemen­t0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartanet d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une doseorale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jourd'hy­drochlorothia­zide chez un patient de 60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chezle ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et12 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, ellesreprésentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandéechez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2.(Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 +188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représententres­pectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH)de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition parl'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Cesdonnées ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de dosesthérapeutiques de valsartan chez l'homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiquesou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'apas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant,ces études ont été conduites séparément avec le valsartan etl'hydrochlo­rothiazide et elles n'ont pas révélé de signes demutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparablesont été observés avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide chez lerat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II)menées avec le valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin n'ontpas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à latoxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,povidone K29-K32, talc, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : Opadry II 85G34642 rose

Composition de l'Opadry II 85G34642 rose : alcool polyvinylique, talc,dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine (E322), oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

Plaquettes thermoformées : 30 mois

Flacon : 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées : à conserver à une température ne dépassantpas 30° C

Flacon : Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés en flacon (PE)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 399 172–9 ou 34009 399 172 9 0 : 28 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 399 173–5 ou 34009 399 173 5 1 : 30 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 399 174–1 ou 34009 399 174 1 2 : 50 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 399 175–8 ou 34009 399 175 8 0 : 56 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 399 176–4 ou 34009 399 176 4 1 : 84 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 399 177–0 ou 34009 399 177 0 2 : 90 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 576 473–6 ou 34009 576 473 6 0 : 98 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 399 178–7 ou 34009 399 178 7 0 : 28 comprimés pelliculés enflacon (PE).

· 399 179–3 ou 34009 399 179 3 1 : 30 comprimés pelliculés enflacon (PE).

· 399 180–1 ou 34009 399 180 1 3 : 50 comprimés pelliculés enflacon (PE).

· 399 181–8 ou 34009 399 181 8 1 : 56 comprimés pelliculés enflacon (PE).

· 399 182–4 ou 34009 399 182 4 2 : 84 comprimés pelliculés enflacon (PE).

· 399 183–0 ou 34009 399 183 0 3 : 90 comprimés pelliculés enflacon (PE).

· 576 474–2 ou 34009 576 474 2 1 : 98 comprimés pelliculés enflacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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