VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZYDUS FRANCE 160 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE 160 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........160,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés de couleur brune, de forme ovale, biconvexes, à bords biseautés,pelli­culés, gravés « 25 » en creux sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE, association à dose fixe, estindiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée par le valsartan ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE160 mg/25 mg est un comprimé pelliculé une fois par jour. Une titration de ladose de chaque composant est recommandée. Dans chaque cas, l'augmentation de ladose d'un composant à la dose immédiatement supérieure doit être surveilléeafin de réduire le risque d'hypotension et d'autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de lamonothérapie à l'association fixe peut-être envisagé chez les patients dontla pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie, à condition que la séquence detitration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE doitêtre évaluée après le début du traitement et si la pression artériellen'est toujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'undes composants jusqu'à une posologie maximale de 320 mg/ 25 mg.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines.

Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé en l'espace de4 semaines. Cependant, chez certains patients un traitement de 4 à8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de latitration de la dose.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE peut être pris pendant ou endehors des repas et doit être administré avec de l'eau.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale légère à modérée (Débit de FiltrationGlo­mérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et lespatients présentant une anurie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée,sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voirrubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose de l’hydrochlorot­hiazide n’estnécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée. En raison de la présence du valsartan,VAL­SARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatriques

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE n'est pas recommandé chez lesenfants de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant lasécurité et l'efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivésdes sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie ;

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique ;

· Association de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE à desmédicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG< 60 ml/min/1,73 m2) (voirrubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Valsartan

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce quipeut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuentl'ex­crétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les tauxd'électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à desintervalles appropriés.

Déplétion sodée et/ou volumique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUSFRANCE chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumiquesévère (par ex. chez les patients recevant des doses élevées dediurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant ledébut d'un traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère oud'autres pathologies accompagnées d'une stimulation du systèmerénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteints d'insuffisance­cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguëet/ou au décès. L’évaluation des patients souffrant d’insuffisance­cardiaque ou après un infarctus du myocarde doit toujours inclure uneévaluation de la fonction rénale. L'utilisation deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE chez les patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque chronique sévère n'a pas été établie.

Cependant, du fait de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE puisse également êtreassociée à une altération de la fonction rénale.VALSAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE ZYDUS FRANCE ne doit pas être administréchez ces patients.

Sténose de l'artère rénale

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE ne doit pas être utilisépour traiter l'hypertension chez les patients présentant une sténoseunilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artèrerénale sur rein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'uréesanguine et de la créatinine sérique chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE car leursystème rénine-angiotensine n'est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement lakaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administrationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE chez des patients présentantune insuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE chez les patients ayantrécemment subi une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE doit être utilisé avecprudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère àmodérée sans cholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Antécédent d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC.VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE doit immédiatement êtrearrêté chez les patients qui développent un angiœdème et ne doit pas êtreré-administré (voir rubrique 4.8).

Lupus érythémateux

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminéont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaired'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter letraitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité. Si laréintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé deprotéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Générales

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédentsd'hy­persensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensineII. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles deprésenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide.

Glaucome aigu à angle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, une sulfonamide, a été associé à une réactionidiosyn­cratique conduisant à une myopie transitoire aigüe et un glaucome aiguà angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’unediminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennentty­piquement dans les quelques heures à une semaine après l’initiation dumédicament. En l'absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peutprovoquer une perte de vision permanente.

Le traitement initial est d’interrompre l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent incluredes antécédents d’allergie à la sulfonamide ou à la pénicilline.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskirène, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Test antidopage

Ce médicament contient de l’hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'IEC,les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou les diurétiquesthi­azidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide. La clairance rénale dulithium étant réduite par les thiazides, le risque de toxicité du lithiumpeut sans doute être encore augmenté avec VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEZYDUS.. Si cette association est nécessaire, une surveillance stricte de lalithémie est recommandée.

Autres antihypertenseurs

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE peut majorer les effets desautres agents ayant des effets antihypertenseurs (par exemple guanéthidine,mét­hyldopa, vasodilatateurs, IEC, ARAII, bêta-bloquants, inhibiteurs calciqueset inhibiteurs directs de la rénine).

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification­clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leurutilisation.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

En cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effetantihy­pertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et del'hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE et d'AINS peut entraîner unedétérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Parconséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début detraitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARA II, les IEC, ou l’aliskirène

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La co-administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique duvalsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors de l’initiationou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Absence d'interaction

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan etl'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide. Ladigoxine et l'indométhacine pourraient interagir avec la composantehydrochlo­rothiazide de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE (voirinteractions liées à l'hydrochlorot­hiazide).

Médicaments agissant sur la kaliémie

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorot­hiazide peut être augmentépar l’utilisation concomitante des diurétiques kaliurétiques, descorticoïdes, des laxatifs, de l’ACTH, de l’amphotéricine, de lacarbénoxolone, de la pénicilline G, de l’acide salicylique et sesdérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l’association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments quipourraient induire des torsades de pointe, en particulier avec desantiarythmiques de classe Ia et de classe III et avec certainsantip­sychotiques.

Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être accentué parl’utilisation concomitante des médicaments, tels que les antidépresseurs,les antipsychotiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandéesi ces médicaments doivent être administrés au long cours.

Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites parles thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmiescar­diaques induites par les digitaliques (rubrique 4.4).

Sels de calcium et vitamine D

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peutmajorer l'élévation de la calcémie. L’utilisation concomitante desdiurétiques thiazidiques avec des sels de calcium peut induire unehypercalcémie chez les patients prédisposés à l’hypercalcémie (parexemple l’hyperparathy­roïdie, les maladies cancéreuses ou liés à lavitamine-D) par augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie du médicamentanti­diabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risqued'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelleliée à l'hydrochlorot­hiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant dudiazoxide.

Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazole peut être nécessaire. L'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilitégastrique

Les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du faitapparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitessede vidange gastrique. A l’inverse, les médicaments prokinétiques, tels quele cisapride pourraient diminuer la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques.

Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Résines échangeuses d'ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant l’échelonnement des prises del’hydrochlo­rothiazide et de la résine, de façon à ce quel’hydrochlo­rothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4–6 h aprèsl’adminis­tration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

Agents cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemplecyclop­hosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l’action des myorelaxants comme les dérivés du curare.

Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction del’activité du système nerveux central sympathique ou par effetvasodilatateur direct) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante de la méthyldopa et del'hydrochlo­rothiazide.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration dedoses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l'administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Valsartan

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des inhibiteurs desrécepteurs à l'angiotensine II (ARAII) au 1er trimestre de la grossesse,cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cetteclasse. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, notamment pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les étudesanimales sont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrièreplacen­taire. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique del'hydrochlo­rothiazide, son utilisation pendant le 2ème et le 3ème trimestrede grossesse peut diminuer la perfusion fœtoplacentaire et entraîner deseffets fœtaux et néonataux tels qu'ictère, déséquilibres électrolytiqueset thrombopénie

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au coursde l'allaitement. L'hydrochlorot­hiazide passe dans le lait maternel. Parconséquent, l'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCEpendant l'allaitement est déconseillée. Il est préférable d'utiliserd'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl'alla­itement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas étéétudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteursde véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnelde sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et lesanomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu'avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul maisqui n'ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir aucours du traitement par l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composantspeuvent être des effets indésirables potentiels deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE également, même s'ils n'ont pasété observés dans les études cliniques ou dans la période suivant la misesur le marché.

Tableau 2. Fréquence des effets secondaires avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets secondaires avec hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est largement prescrit depuis de nombreuses années,souvent à des doses supérieures à celles administrées avecVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE. Les effets indésirablesci-dessous ont été rapportés chez des patients traités par des diurétiquesthi­azidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, en monothérapie :

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômessuivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothi­azide: nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiqu­esaccompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de saforte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorot­hiazideest dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II ETDIURETIQUES, VALSARTAN ET DIURETIQUES

Code ATC :C09DA03

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n’étaient pas suffisamment contrôlés parl’hydrochlo­rothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) par rapport à l’hydrochlorot­hiazide 25 mg(5,6/2,1 m­mHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA < 140/90 mmHg ou réduction de la PAS ≥ 20 mmHg ouréduction de la PAD ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (50 %) qu’avecl’hydrochlo­rothiazide 25 mg (25 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n’étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 160 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl’association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) par rapport auvalsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). La différence dans les réductions de la PAentre les doses 160/25 mg et 160/12,5 mg a également atteint lasignificativité statistique. De plus, le pourcentage de patients présentantune réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (68 %) et 160/12,5 mg (62 %)qu’avec le valsartan 160 mg (49 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) et 160/25 mg(22,5/15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et aux monothérapies­respectives, c’est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg­),hydrochlorot­hiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) et valsartan 160 mg(12,1/9­,4 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (81 %) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (76 %) qu’avec le placebo(29 %) et les monothérapies respectives, c’est-à-dire hydrochlorothi­azide12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazide 25 mg (54 %) et valsartan 160 mg(59 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d’hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide, l’effethypoka­liémant de l’hydrochlorot­hiazide a été atténué par l’effetd’épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avecl’hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement au long courspar l’hydrochlorot­hiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Valsartan

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartandont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupartdes patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures aprèsadministration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pressionartérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertense­urpersiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administrati­onrépétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute doseest généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors dutraitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorot­hiazidepermet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pressionartérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée àun rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 μg/min ; amlodipine : 55,4 μg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 μmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 μg/min; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 μg/min ; IC 95 % : –5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'unebaisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étude DROP(Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité duvalsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 μg/min ; 20–700μg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne= 80 μmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont ététraités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminerla dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chez les patientshypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, le pourcentage devariation de l'EUA était significativement réduit de 36 % par rapport àl'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), et de 44 %sous valsartan 320 mg (IC à 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : double-blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskirène à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskirène que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves (tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale) ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskirène que dans le groupeplacebo.

Hydrochlorothiazide

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dansles tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiquesest l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pourle site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption desélectrolytes: directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorureen quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volumeplasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentationde l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et dela perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique.L'angi­otensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminutionde la kaliémie est moins prononcée en cas de co-administration de valsartanque celle qui est observée avec l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La disponibilité systémique de l'hydrochlorot­hiazide est diminuéed'environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan. L'administrati­onconcomitante d'hydrochlorot­hiazide ne modifie pas significativement lacinétique du valsartan. Cette interaction observée n'a pas d'effet surl'administration du valsartan et de l'hydrochlorot­hiazide en association,puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effet antihypertense­urnet, supérieur à celui obtenu avec une des deux substances activesadministrées en monothérapie ou avec le placebo.

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Biotransformation

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Elimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2β d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Absorption

Après administration d'une dose orale, l'hydrochlorot­hiazide est absorbérapidement (Tmax d'environ 2 heures), L’augmentation de l’AUC moyenne estlinéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervalle thérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide est de 70%.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.

L'hydrochlorot­hiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorot­hiazides'accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration représentantenviron 3 fois la concentration plasmatique.

Elimination

L’hydrochlorot­hiazide est excrété principalement sous forme inchangée.L’é­limination de l’hydrochlorot­hiazide du plasma se fait avec unedemi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée après desadministrations répétées et l’accumulation est minime lorsque lemédicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée estexcrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale impliqueune filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartanlégèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sanstoutefois que cela ait une signification clinique.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique del'hydrochlo­rothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ouhypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

A la posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUSFRANCE, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayantun Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS FRANCE chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (DFG <30 ml/ml) et chez les patients sousdialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il nepeut pas être éliminé par dialyse, tandis que l'hydrochlorot­hiazide estdialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiqueset les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorot­hiazide sont augmentées et letaux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’AUC (x 3) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. Chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, une augmentation de l’AUC (x 8) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. L’hydrochlorot­hiazide estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l'exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patientsatteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Lapharmacocinétique de l'hydrochlorot­hiazide n'est pas significative­mentmodifiée en cas d'hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlo­rothiazideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de donnéesexcluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dansles études de toxicité chronique ont été causées par le composantvalsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué deslésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez le rat et de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'unealtération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme(DMRH) sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivemen­t0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartanet d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une doseorale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jourd'hy­drochlorothia­zide chez un patient de 60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chezle ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et12 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, ellesreprésentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandéechez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2.(Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 +188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représententres­pectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH)de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition parl'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Cesdonnées ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de dosesthérapeutiques de valsartan chez l'homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiquesou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'apas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant,ces études ont été conduites séparément avec le valsartan etl'hydrochlo­rothiazide et elles n'ont pas révélé de signes demutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparablesont été observés avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide chez lerat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II)menées avec le valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin n'ontpas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à latoxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre,hypro­mellose, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Opadry 03F565009 brun

Composition de l'Opadry 03F565009 brun : hypromellose, dioxyde de titane(E171), macrogol 4000, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

zydus France

ZAC LES HAUTES PATURES

parc d’activite des peupliers

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 489 8 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 490 0 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 490 1 0 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 490 2 7 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 490 3 4 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 490 4 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 490 5 8 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 490 8 9 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 490 9 6 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 491 0 2 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 491 1 9 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 491 2 6 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 556 9 3 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 550 557 0 9 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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