VALSARTAN KRKA 40 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN KRKA 40 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....40 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : lactose (14,25 mg par comprimé)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé jaune-brun, rond, légèrement biconvexe, avec une barrede sécabilité sur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de6 à 18 ans.

Infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systoliqueasym­ptomatique du ventricule gauche après un infarctus du myocarde récent(12 heures à 10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique chez les patientsadultes lorsque les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ne sont pastolérés ou chez les patients intolérants aux béta-bloquants en associationavec des IEC lorsque les antagonistes des récepteurs des minéralocorti­coïdesne peuvent pas être utilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès 12 heures après un infarctus du myocarde. La posologie initialerecommandée est de 20 mg deux fois par jour, suivie d’une augmentationpro­gressive à 40 mg, 80 mg et 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines qui suivent. La dose de départ est fournie par le comprimé sécableà 40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines suivant le début du traitement et quela dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour soit atteinte dans undélai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En casd’hypotension artérielle symptomatique ou de dysfonctionnement rénal, uneréduction de la dose doit être envisagée.

Le valsartan peut être utilisé chez des patients recevant d’autrestraitements du post-infarctus du myocarde, par exemple des agentsthrombo­lytiques, l’acide acétylsalicylique, des bêtabloquants, des statineset des diurétiques. L’association avec les IEC n’est pas recommandée (voirrubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de la fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée est de 40 mg de valsartan deux fois parjour, progressivement augmentée à 80 mg et 160 mg deux fois par jour parpaliers d’au moins deux semaines, jusqu’à la dose la plus élevéesupportée par le patient. Une réduction de la dose de diurétiquesad­ministrés simultanément doit être envisagée. La dose quotidienne maximaleadministrée au cours des essais cliniques est de 320 mg en dosesfractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d’autres traitements del’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, duvalsartan et d’un bêtabloquant ou d’un diurétique épargneur de potassiumn’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients ayant une insuffisance cardiaque doit toujourscomporter une exploration de la fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et5.2). L'utilisation concomitante de valsartan avec l'aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (débitde filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (voirrubrique 4.3).

Diabète sucré

L'utilisation concomitante de valsartan avec l'aliskiren est contre-indiquéechez les patients présentant un diabète sucré (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Le valsartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints decholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doit pas dépasser80 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère àmodérée sans cholestase.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Lesdoses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans letableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Enfants âgés de moins de 6 ans

Les données disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et5.2. Né­anmoins, l'efficacité et la sécurité d'emploi du VALSARTAN KRKA chezles enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, le valsartan est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaireet chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

L'expérience clinique de l'utilisation de le valsartan chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

Le valsartan n'est pas recommandé dans traitement de l'insuffisance­cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de donnéesd'efficacité et de sécurité d'emploi.

Le valsartan peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doit êtrepris avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de VALSARTAN KRKA à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts de sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.)n’est pas recommandée. Une surveillance du potassium sera mise en œuvre sinécessaire.

Altération de la fonction rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité du valsartan chezles patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez lespatients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez cespatients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dontla clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2).L'utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II(ARAII) comme le valsartan ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (DFG) <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Le valsartan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Déplétion sodique et/ou volumique

Chez les patients présentant une déplétion sodique et/ou volumiquesévère, par exemple ceux recevant des doses élevées de diurétiques, unehypotension artérielle symptomatique peut survenir dans de rares cas aprèsl’instauration du traitement par valsartan. La déplétion sodique et/ouvolumique doit être corrigée avant le début du traitement par valsartan, parexemple en réduisant la dose de diurétiques.

Sténose de l’artère rénale

Chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénalesou une sténose de l’artère d’un seul rein, l’innocuité du valsartann’a pas été établie.

L’administration à court terme de valsartan à douze patients présentantune hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale d’uneartère rénale n’a pas entraîné de modification significative del’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ni de l’uréeplasmatique.

Toutefois, d’autres agents agissant sur le système rénine-angiotensinesont susceptibles de provoquer une augmentation de l’urée sanguine et de lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale del’artère rénale. Une surveillance de la fonction rénale est doncrecommandée chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’existe actuellement aucune expérience sur l’innocuité du valsartanchez les patients ayant récemment subi une greffe de rein.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par valsartan, car leur système rénine-angiotensine n’est pasactivé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. Sauf si la poursuite du traitementpar ARAII est considérée comme essentielle, il est recommandé, chez lespatientes envisageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agentantihyper­tenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Infarctus du myocarde récent

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire ; au contraire, le risque d’effet indésirable aété augmenté par comparaison avec l’administration de chacun destraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l’as­sociation de valsartan avec un IEC n’est pas recommandée.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’instauration dutraitement chez les patients en post-infarctus du myocarde. L’évaluation despatients après un infarctus du myocarde doit toujours comporter une explorationde la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de valsartan chez des patients après un infarctus dumyocarde entraîne souvent une certaine baisse de la pression artérielle, maisl’arrêt du traitement en raison d’une hypotension artérielle symptomatique­persistante n’est généralement pas nécessaire à condition de respecter lesinstructions posologiques (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

L’association de VALSARTAN KRKA et d’un IEC, augmente le risque d'effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), d’un bêtabloquant et deVALSARTAN KRKA n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1).Cette association augmente le risque d’effets indésirables et est doncdéconseillée. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste del’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée.L’u­tilisation d’une telle association ne peut se faire que sous lasurveillance étroite d’un spécialiste et avec un contrôle étroit etfréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pressionartérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation du VALSARTAN KRKA chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque induit généralement une légère diminution de la pressionartérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotensionsym­ptomatique permanente n’est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. des patients atteintsd’une insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie évolutive et dans de rares cas une insuffisance rénale aiguë et/oule décès. Comme le valsartan est un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisation du VALSARATANKRKA puisse être associée à une détérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitantechez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Antécédent d'angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d'autres médicaments notamment des IEC. VALSARTAN KRKA doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdèmeet ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (voirrubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonctionrénale. L'utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARAII) comme le valsartan ou d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC) avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (DFG)< 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, le valsartan est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaireet chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).L'expérience clinique de l'utilisation du valsartan chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec les antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), les inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC) ou l’aliskiren :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été signalées lors de l’administration concomitanted’IEC. En raison de l’absence d’expérience sur l’administrati­onconcomitante de valsartan et de lithium, cette association n’est pasrecommandée. Si elle s’avère nécessaire, une surveillance stricte des tauxsériques de lithium est recommandée.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsde sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d’accroîtreles taux de potassium

Si un médicament agissant sur les taux de potassium est considéré commenécessaire en association avec le valsartan, une surveillance des tauxplasmatiques de potassium est conseillée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS nonsélectifs

Lors de l’administration simultanée d’antagonistes de l’angiotensineII et d’AINS, une atténuation de l’effet antihypertenseur est possible. Enoutre, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS peut conduire à une augmentation du risque d’aggravation de lafonction rénale et à une augmentation du potassium sérique. Par conséquent,une surveillance de la fonction rénale est recommandée au début dutraitement, de même qu’une hydratation adéquate du patient.

+ Transporteurs

Des données in vitro indiquent que le valsartan est un substrat destransporteurs d'absorption hépatiques OATP1B1/OATP1B3 et des transporteursd'ef­flux hépatiques MRP2. La pertinence clinique de cette observation n'est pasconnue. La co-administration avec des inhibiteurs des transporteurs d'absorption(par exemple, la rifampicine, la ciclosporine) ou avec des inhibiteurs destransporteurs d'efflux (par exemple le ritonavir) peut augmenter l'expositionsys­témique au valsartan. La prudence est de mise lors de l'initiation ou de lafin d'un traitement concomitant avec de tels médicaments.

+ Autres

Dans les études d’interactions médicamenteuses avec le valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartanet l’une quelconque des substances suivantes : cimétidine, warfarine,furo­sémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide,amlodipi­ne, glibenclamide.

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan etd'autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensine etpouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse(voir rubrique 4.4). L’utilisation d’ARAII est contre-indiquée auxdeuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques concernant le risque de malformation aprèsexposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse ne permettent pasde conclure ; toutefois, une petite augmentation du risque ne peut pas êtreexclue. Malgré l’absence de données épidémiologiques contrôlées sur lerisque associé aux ARAII, des risques similaires pourraient exister pour cetteclasse de médicaments. Sauf si la poursuite du traitement par ARAII estconsidérée comme essentielle, il est recommandé, chez les patientesenvi­sageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agentantihyper­tenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres dela grossesse est connue pour induire une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension artérielle,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de lagrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel(voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information sur son utilisation au cours del’allaitement, le valsartan n’est pas recommandé. Il est préférabled’u­tiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi,pendant l’allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou leprématuré.

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle oufemelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dosecorrespond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2 (lescalculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids dupatient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules n’ont pas étéétudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteursde véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnelde sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Lors des études contrôlées conduites chez des patients adultes atteintsd’hyper­tension artérielle, la fréquence globale des effets indésirables(EI) a été comparable à celle observée sous placebo ; elle est compatibleavec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n’a pas semblé êtreliée à la dose ni à la durée du traitement et n’a montré aucuneassociation avec le sexe, l’âge ou l’appartenance ethnique.

Les EI signalés lors des études cliniques, observés depuis la mise sur lemarché du valsartan et mis en évidence par les analyses biologiques sontrépertoriés ci-dessous, par classe de système d’organe.

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence,selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris desrapports isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Pour tous les EI signalés depuis la mise sur le marché ou indiqués par lesrésultats biologiques, aucune fréquence ne peut être appliquée ; ces EI sontdonc associés à la mention « fréquence inconnue ».

Hypertension artérielle

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période ouune étude de prolongation) et dans une étude en ouvert. Ces études incluaient711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans, avec ou sansmaladie rénale chronique (MRC), dont 560 patients ayant reçu du valsartan.A l'ex­ception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu'une douleurabdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges, aucune différencesig­nificative en termes de type, fréquence ou sévérité des effetsindésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérance chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celui précédemmentrap­porté chez les patients adultes.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par le valsartan pendantune année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des casisolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n'a pasété établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgés de1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques oude décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L'hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants etadolescents âgés de 6 à 18 ans présentant une maladie rénale chroniquesous-jacente.

Une analyse combinée a été réalisée sur 560 patients pédiatriquesat­teints d’hypertension (âgés de 6 à 17 ans) recevant soit du valsartanen monothérapie (n=483) soit une association d’anti-hypertenseurs incluant levaslartan (n=77). Sur les 560 patients, 85 (15,2 %) avaient une MRC (DFG debase < 90 ml/min/1,73 m2). 45 (8,0 %) patients ont quitté l’étude àcause d’effets secondaires. 111 patients (19,8 %) ont présenté un effetindésirable, les plus fréquents étant maux de tête (5,4 %),étourdis­sements (2,3 %) et hyperkaliémie (2,3 %). Chez les patients atteintsde MRC, les effets indésirables les plus fréquents étaient l’hyperkaliémi­e(12,9 %), les maux de tête (7,1 %), l’augmentation des créatinines du sang(5,9 %) et l’hypotension (4,7 %). Chez les patients sans MRC, les effetsindésirables les plus fréquents étaient les maux de tête (5,1 %) et lesétourdissements (2,7 %) Les effets indésirables étaient observés plusfréquemment chez les patients recevant du valsartan en association avecd’autres médicaments anti-hypertenseurs par rapport au valsartan seul.

Le profil de tolérance observé lors des études cliniques contrôlées chezles patients adultes en post-infarctus du myocarde et/ou présentant uneinsuffisance cardiaque diffère du profil global observé chez les patientshyper­tendus. Ceci est peut-être lié à la maladie sous-jacente despatients.

Les effets indésirables survenus chez des patients adultes ayant eu uninfarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque sontrépertoriés ci-dessous :

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage par valsartan peut conduire à une hypotension artériellemarquée, pouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, uncollapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension artérielle, le patient doit être placé en positioncouchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03.

Le valsartan est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur del’angiotensine II (Ang II) actif par voie orale. Il agit sélectivement sur lerécepteur de sous-type AT1, qui est responsable des actions connues del'angiotensine II. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'Ang IIfaisant suite au blocage du récepteur AT1 par le valsartan pourrait stimuler lerécepteur AT2 non bloqué, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1.Il n’a pas été mis en évidence de quelconque activité agoniste partiellesur le récepteur AT1 du valsartan, dont l’affinité est nettement supérieure(environ 20 000 fois) pour le récepteur AT1 comparativement au récepteurAT2. Le valsartan n’est pas connu pour se lier à ou bloquer un quelconqueautre récepteur hormonal ou canal ionique dont l'importance pour la régulationcar­diovasculaire est connue.

Le valsartan n'inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)(également appelée kinase II) qui convertit l'Ang I en Ang II et qui dégradela bradykinine. En l’absence d’effet sur l'ECA et de potentialisation de labradykinine ou de la substance P, il est peu probable que les antagonistes del’angiotensine II provoquent une toux. Les études cliniques comparant levalsartan avec un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche estsignificati­vement (p < 0,05) plus faible sous valsartan que sous IEC (2,6 %contre 7,9 % respectivement).

Lors d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux a été observée chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique, contre 68,5 %des sujets sous IEC (p < 0,05).

Infarctus du myocarde récent

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudemultinati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, menée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde et des signescliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou des signesde dysfonction systolique du ventricule gauche (se manifestant par une fractiond'éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl'échocardio­graphie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association des deux. La durée moyenne du traitement a été de deuxans. Le critère principal d'évaluation était le délai avant mortalité,toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril pour la réduction de lamortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. La mortalitétoutes causes confondues était similaire dans les groupes valsartan (19,9 %),captopril (19,5 %), et valsartan + captopril (19,3 %). L'association devalsartan et de captopril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire parrapport au captopril administré seul. Il n’a pas été observé dedifférence entre le valsartan et le captopril en ce qui concerne la mortalitétoutes causes confondues sur la base de l'âge, du sexe, de l'appartenance­ethnique, des traitements initiaux ou de la maladie sous-jacente. Le valsartan aégalement été efficace pour prolonger le délai avant mortalitécardi­ovasculaire et réduire la mortalité cardiovasculaire, leshospitalisations pour insuffisance cardiaque, les récidives d'infarctus dumyocarde, les arrêts cardiaques ressuscités et les accidents vasculairescé­rébraux non fatals (critère d'évaluation composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan est compatible avec l'évolutionclinique des patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde.En ce qui concerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sériquea été observé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, 4,8 % despatients traités par valsartan + captopril et 3,4 % des patients traités parcaptopril. Des arrêts du traitement dus à divers types de dysfonctionne­mentrénal ont été signalés chez 1,1 % des patients traités par valsartan,1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % de ceux traités parcaptopril. L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doitcomporter une exploration de la fonction rénale.

Il n'a pas été observé de différence de mortalité toutes causesconfondues, de mortalité cardiovasculaire ou de morbidité lorsque desbêtabloquants ont été administrés simultanément avec l'association­valsartan + captopril, le valsartan seul ou le captopril seul. Quel que soit letraitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patientstraités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu desbêtabloquants dans cette population s'est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L'étude Val-HeFT était une étude clinique multinationale, randomisée,con­trôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la NYHA, recevantles traitements habituels et présentant une FEVG < 40 % et un diamètretélédi­astolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m². Les traitementsinitiaux comportaient des IEC (93 %), des diurétiques (86 %), la digoxine(67 %) et des bêtabloquants (36%). La durée moyenne du suivi a été de prèsde deux ans. La dose quotidienne moyenne de valsartan dans l'étude Val-HeFT aété de 254 mg. L'étude comportait deux critères principaux d'évaluation :la mortalité toutes causes confondues (délai avant décès) et le critèrecomposite constitué de la mortalité et de la morbidité liée àl'insuffisance cardiaque (délai avant premier événement morbide), défini dela manière suivante : décès, mort subite ressuscitée, hospitalisation pourinsuffisance cardiaque ou administration d'agents inotropiques ouvasodilatateurs intraveineux pendant quatre heures ou plus sanshospitali­sation.

La mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS) dans lesgroupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéfice primaire a étéune réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) du risque de premièrehospi­talisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre 18,5 %). Desrésultats semblant favoriser le placebo (critère composite mortalité +morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan) ont étéobservés chez les patients recevant la triple association IEC, bêtabloquant etvalsartan.

Les bénéfices en termes de morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients ne recevant pas d'IEC (n = 366). Dans ce sous-groupe, ona observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 % : –6 % à58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan par rapport auplacebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo), ainsi qu'une réductionsigni­ficative de 44 % du risque composite de risque mortalité + morbidité(24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le risque composite de mortalité et demorbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 % à28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont présenté une amélioration significative, par rapport auplacebo, de la classe NYHA, ainsi que des signes et symptômes cardiaques, ycompris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Les patients traitéspar valsartan bénéficiaient d'une meilleure qualité de vie que ceux recevantle placebo, comme le montrait l’évolution des scores obtenus au questionnairede qualité de vie Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life entrel’inclusion et la fin de l'étude. Par rapport aux patients sous placebo, lespatients sous valsartan ont présenté une augmentation significative de lafraction d'éjection et une diminution significative du DTDVG entre l'inclusionet la fin de l'étude.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les troublesurinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement,les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l'état initial. Les patients ont été re-randomiséssoit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoirle placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet a été diminuée de –4 et –7 mm Hg par rapport à celledes patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 mg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul'énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité < 0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l'énalapril.

Dans une troisième étude clinique en ouvert, ayant inclus 150 patientspé­diatriques atteints d’hypertension âgés de 6 à 17 ans, les patientséligibles (pression artérielle systolique ≥ 95ème centile pour l’âge, lesexe et la taille) ont reçu du valsartan pendant 18 mois pour évaluer lasécurité et la tolérabilité. Sur les 150 patients ayant participé àl’étude, 41 patients ont également reçu un traitement concomitant avec desmédicaments anti-hypertenseurs. La posologie de chaque patient a étédéterminée en fonction de la catégorie de poids pour la dose initiale et lesdoses d’entretien. Les patients pesant de 18 à moins de 35 kg, ceux pesantde 35 à moins de 80 kg et ceux pesant de 80 à moins de 160 kg ont reçu40 mg, 80 mg et 160 mg, la posologie ayant été augmentée à 80 mg,160 mg et 320 mg respectivement après une semaine. La moitié des patients(50,0 %, n=75) avait une MRC, avec 29,3 % (44) des patients atteints de MRC destade 2 (DFG 60 – 89 ml/min/1,73 m2) ou stade 3 (DFG 30 –59 ml/min/1,73 m2). La diminution de la moyenne de la pression artériellesys­tolique était de 14,9 mmHg chez tous les patients (référence à133,5 mmHg), de 18,4 mmHg chez les patients atteints de MRC (référence à131,9 mmHg) et de 11,5 mmHg chez les patients sans MRC (référence à135,1 mmHg). Le pourcentage de patients dont la pression artérielle a étémaintenue (systolique et diastolique < 95ème centile) était légèrementsupérieur dans le groupe de patients atteints de MRC (79,5 %) comparé augroupe de patients sans MRC (72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n'aété inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité duvalsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une dose-réponse n'apas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées devalsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la PA maisla dose-réponse n'a pas atteint la signification statistique et la différenceentre les traitements par rapport au placebo était non significative. En raisonde ces résultats, le valsartan n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge(voir rubrique 4.8).

L'Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire del'obligation de soumettre les résultats des études du valsartan dansl'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance­cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent. Voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans lapopulation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints en 2 à 4 heures avec les comprimés et1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibilité absolue moyenneest de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et la solution buvable.Les aliments diminuent l’exposition au valsartan (telle qu'elle est mesuréepar l'ASC) d'environ 40 % et les pics plasmatiques (Cmax) d'environ 50 %, maisles concentrations plasmatiques du valsartan sont similaires à partir de8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.

Toutefois, cette réduction de l'ASC n'est pas associée à une diminutioncli­niquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi levalsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas fortement biotransformé, dans la mesure où seulement20 % environ de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Unmétabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faiblesconcen­trations (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite estinactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan possède une cinétique de décroissance multiexponenti­elle(t1/2a < 1 h et t1/2β environ 9 h). Le valsartan est principalemen­téliminé par excrétion biliaire dans les fèces (environ 83 % de la dose) etpar voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellementsous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairanceplas­matique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan estde 6 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d'élimination du valsartan chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque sont similaires à ceux observés chez des volontairessains. Les valeurs de l'ASC et de la cmax du valsartan sont pratiquementpro­portionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques (de 40 à160 mg deux fois par jour). Le facteur d'accumulation moyen est d'environ1,7. La clairance apparente du valsartan après administration orale estd'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparente chezles patients présentant une insuffisance cardiaque

Sujets âgés

Une exposition systémique au valsartan quelque peu supérieure a étéobservée chez certains sujets âgés par comparaison avec les sujets jeunes ;toutefois, aucune signification clinique n’a été démontrée.

Insuffisance rénale

Comme pouvait le laisser prévoir une substance dont la clairance rénale nereprésente que 30 % de la clairance plasmatique totale, il n’a pas étéobservé de corrélation entre la fonction rénale et l’exposition systémiqueau valsartan. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessairechez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de lacréatinine > 10 ml/min). Il n’existe actuellement aucune expérience surl’innocuité du valsartan chez les patients dont la clairance de lacréatinine est < 10 ml/min ni chez les patients en dialyse ; pour cetteraison, le valsartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voirrubriques 4.2 et 4.4). La liaison du valsartan aux protéines plasmatiques estforte et il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l’exposition (ASC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée comparativement aux sujets sains. Toutefois, aucune corrélation n’aété observée entre la concentration plasmatique du valsartan et la gravitédu dysfonctionnement hépatique. Le valsartan n’a pas été étudié chez despatients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques provenant des études classiques de pharmacologiede sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité ou depotentiel cancérigène n’ont révélé aucun risque particulier pourl’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) administréesau cours des derniers jours de la gestation et de la lactation ont entraînéune survie et une prise de poids inférieurs, ainsi qu’un retard dedéveloppement (détachement de l’auricule et ouverture du conduit auditif)chez la descendance (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jou­r)représentent environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’homme surla base des mg/m2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et unpatient de 60 kg).

Dans les études non cliniques de sécurité, des doses élevées devalsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) ont provoqué chez le rat unediminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes de modification del’hémodynamique rénale (urée plasmatique légèrement augmentée, ethyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez lerat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme sur la base des mg/m² (les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Chez l’ouistiti, des doses similaires ont entraîné des modificationssi­milaires bien que plus sévères, en particulier au niveau rénal, où ellesont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation de l’urée et dela créatinine.

Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales a également étéobservée dans les deux espèces. Toutes les modifications ont étéconsidérées comme résultant de l’action pharmacologique du valsartan, quiproduit une hypotension artérielle prolongée, en particulier chezl’ouistiti. Aux doses thérapeutiques de valsartan chez l’homme,l’hyper­trophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble paspertinente.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveaux-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes del'angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l'homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l'étude valsartan ont été traités jusqu'au jour 70 et lasurvenue d'un effet sur la maturation rénale (4–6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctions rénales est unprocessus évolutif au cours de la première année de vie chez l'homme. Ainsi,une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an ne peutêtre exclue, même si les données précliniques n'indiquent pas de problèmede sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose­sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120 et 180 comprimés­pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 236 6 7 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 347 237 2 8 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 347 238 9 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 224 487 0 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 347 239 5 7 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 347 240 3 9 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 224 488 7 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 347 242 6 8 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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