VALSARTAN TEVA 40 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN TEVA 40 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......40 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé, ovale, jaune, avec une barre de cassure sur une face,de part et d’autre de laquelle sont gravés « V » et « 40 ».

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de6 à 18 ans.

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaquesympto­matique en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitementaddi­tionnel à un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pasêtre utilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d'un épisode d'hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements du post-infarctusdu myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l'acide acétylsalicyli­que,les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L'association avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) n'est pas recommandée (voirrubriques 4.1 et 5.1).

L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN TEVA est de 40 mg deux foispar jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois par jour, parpaliers d'au moins deux semaines, en fonction de la tolérance du patient. Uneréduction de la dose de diurétiques administrés simultanément doit êtreenvisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essaiscliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d’autres traitements del’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, duvalsartan et d’un bêtabloquant ou d’un diurétique épargneur de potassiumest déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La surveillance des patients atteints d’insuffisance cardiaque doittoujours comporter une exploration de la fonction rénale.

Populations particulières

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez lespersonnes âgées.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 mL/min (voir rubriques 4.4 et5.2). L’utilisation concomitante du valsartan avec l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (débitde filtration glomérulaire (DFG) < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.3,4.5 et 5.1).

L’utilisation concomitante du valsartan avec l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète (voir rubriques 4.3,4.5 et 5.1).

VALSARTAN TEVA est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints decholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose devalsartan ne doit pas dépasser 80 mg.

Population pédiatrique

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Lesdoses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans letableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Les données disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et5.2. Né­anmoins, l'efficacité et la sécurité d'emploi de VALSARTAN TEVA chezles enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 mL/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 mL/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Comme chez les adultes, VALSARTAN TEVA est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaireet chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).L'expérience clinique de l'utilisation de VALSARTAN TEVA chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

VALSARTAN TEVA n'est pas recommandé dans le traitement de l'insuffisance­cardiaqueou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de donnéesd'efficacité et de sécurité d'emploi.

VALSARTAN TEVA peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doit êtrepris avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de VALSARTAN TEVA à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN TEVAchez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 mL/min etchez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudencechez ces patients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez lespatients dont la clairance de la créatinine est > 10 mL/min (voir rubriques4.2 et 5­.2).

L’utilisation concomitante des ARA II – incluant le valsartan – oudes IEC avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentantune insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.3,4.5 et 5.1).

VALSARTAN TEVA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN TEVA chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez lespatients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolumique doit être corrigé avant le début d'un traitement par VALSARTANTEVA, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

L'innocuité de VALSARTAN TEVA n'a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del'artère rénale sur rein unique.

L'administration à court terme de VALSARTAN TEVA à douze patientsprésentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténoseunilatérale de l'artère rénale n'a pas entraîné de modificationsig­nificative de l'hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou del'urée plasmatique. Cependant, d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation de l'uréesanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténoseunilatérale de l'artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est doncrecommandé chez les patients traités par valsartan.

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN TEVAchez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN TEVA car leur système rénine-angiotensine n'estpas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIsoit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer le traitementchez les patientes qui envisagent une grossesse par un antihypertenseur ayant unprofil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic degrossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

L'association de captopril et de valsartan n'a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued'événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l'as­sociation de valsartan et d'un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez lespatients en post- infarctus du myocarde. L'évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN TEVA chez des patients après un infarctus dumyocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pressionartérielle. Cependant, un arrêt du traitement par VALSARTAN TEVA en raisond'une hypotension artérielle symptomatique persistante n'est généralement pasnécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voirrubrique 4.2).

L’association de valsartan et d’un IEC, augmente le risque d'effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), d’un bêtabloquant et devalsartan n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cetteassociation augmente le risque d’événements indésirables et est doncdéconseillée. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste del’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée.L’u­tilisation d’une telle association ne peut se faire que sous lasurveillance étroite d’un spécialiste et avec un contrôle étroit etfréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pressionartérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de VALSARTAN TEVA chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque induit généralement une légère diminution de la pressionartérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotensionsym­ptomatique permanente n’est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (par ex., des patients atteintsd’une insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par desinhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) a été associé à une oligurieet/ou une azotémie évolutive et dans de rares cas à une insuffisance rénaleaiguë et/ou au décès. Comme le valsartan est un antagoniste des récepteursde l’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisation de VALSARTANTEVA puisse être associée à une détérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitantechez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d'autres médicaments notamment des IEC. Le valsartan doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdèmeet ne doit pas être ré-administré.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Population pédiatrique

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 mL/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 mL/min (voirrubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement par valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonctionrénale. L’utilisation concomitante des ARA II – incluant le valsartan –ou des IEC avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentantune insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Comme chez les adultes, VALSARTAN TEVA est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaireet chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).L'expérience clinique de l'utilisation du valsartan chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie du valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'IEC.En raison de l'absence d'expérience sur l'administration concomitante devalsartan et de lithium, cette association est déconseillée. Si cetteassociation est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie estrecommandée.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium.

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS,cette association peut conduire à une augmentation du risqued'altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d'augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratationap­proprié du patient.

+ Autres

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec le valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan etl'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan etd'autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone etpouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d'ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II, cependant unrisque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moinsque le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitementalter­natif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

En raison de l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation deVALSARTAN TEVA au cours de l'allaitement, VALSARTAN TEVA est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle oufemelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dosecorrespond à 6 fois la dose recommandée chez l'Homme exprimée en mg/m2 (lescalculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids dupatient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de sensation d'étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, l’incidence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'aégalement montré aucune association avec le sexe, l'âge ou la race.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence,selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10 ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris des rapports isolés. Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables ont été classéspar ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence indéterminée ».

Population pédiatrique

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué au cours de deuxétudes cliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie d’unepériode ou d’une étude d’extension) et au cours d’une étude en ouvert.Ces études ont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de18 ans avec et sans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels560 patients ont reçu du valsartan. A l'exception de troublesgastro-intestinaux isolés (tels qu'une douleur abdominale, des nausées, desvomissements) et de sensations vertigineuses, aucune différence significativeen termes de type, fréquence ou sévérité des effets indésirables n'a étéidentifiée entre le profil de tolérance chez les patients pédiatriques âgésde 6 à moins de 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patientsadultes.

Une analyse combinée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de6 à 17 ans) recevant soit du valsartan en monothérapie [n = 483] soit untraitement antihypertenseur combiné comprenant du valsartan [n = 77] a étéeffectuée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) présentaient une MRC (DFG àl’inclusion : < 90 mL/min/1,73 m2). Au total, 45 (8,0 %) patients ontquitté l’étude en raison d'événements indésirables. Au total, 111(19,8 %) patients ont présenté un effet indésirable (EI) ; céphalées(5,4 %), sensations vertigineuses (2,3 %) et hyperkaliémie (2,3 %) étantles plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EI les plusfréquents étaient l’hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée (7,1 %),l’augmen­tation de la créatinine sanguine (5,9 %) et l’hypotension(4,7 %). Chez les patients ne présentant pas de MRC, les effets indésirablesles plus fréquents ont été : céphalées (5,1 %) et sensations vertigineuses(2,7 %). Des EI ont été observés plus fréquemment chez les patientsrecevant du valsartan en association avec d'autres médicamentsan­tihypertenseurs que du valsartan seul.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par valsartan pendantune année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des casisolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n'a pasété établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgés de1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques oude décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L'hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants etadolescents âgés de 6 à 18 ans présentant une maladie rénale chroniquesous-jacente.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec le valsartan peut se manifester par une hypotensionim­portante pouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, uncollapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l'angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 libre, ce quisemble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agoniste partiellesur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dontl'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudeinternati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire gauche (se manifestant par une fraction d'éjection≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl'échocardio­graphie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitementa été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avantmortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la« mortalité toutes causes confondues » après infarctus du myocarde. Lepourcentage de « mortalité toutes causes confondues » a été semblable dansl'ensemble des groupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %),et valsartan + captopril (19,3 %). L'association de valsartan et de captopriln'a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopriladministré seul. Il n'y a pas eu de différence entre le valsartan et lecaptopril sur la « mortalité toutes causes confondues » sur la base del'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de lapathologie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace surl'allongement du délai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de lamortalité cardiovasculaire, le taux d'hospitalisation pour insuffisancecar­diaque, la récidive d'infarctus du myocarde, l'arrêt cardiaque ressuscitéet l'accident vasculaire cérébral non fatal (critère d'évaluation compositesecon­daire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l'évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traitéspar captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ousur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquantsont été administrés concomitamment à l'association valsartan + captopril, auvalsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalitéa été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, cequi suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette populations'est maintenu pendant cette étude.

L'étude Val-HeFT était une étude clinique multicentrique, randomisée,con­trôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m2. Lestraitements à l'inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de valsartandans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critèresprincipaux d'évaluation : la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu'au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée àl'insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite ressuscitée,hos­pitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d'agentsinotro­piques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère « mortalité toutes causes confondues » a été similaire (p =NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d'IEC. Dans ce sous-groupe depatients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan parrapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu'uneréduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalitéet de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d'insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l'attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l'entrée et à la sortie de l'étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fraction d'éjectionet une diminution significative du DTDVG entre l'inclusion et la fin del'étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

Population pédiatrique

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans et 165 patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans.Les troubles urinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose-dépendante.

Globalement, les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire etélevée) ont diminué significativement la pression artérielle systoliqueres­pectivement de 8, 10, 12 mm Hg par rapport à l'état initial. Les patientsont été re-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose devalsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la dose intermédiaire et élevée de valsartan, la pressionartérielle systolique au creux de l'effet a été diminuée de –4 et –7mm Hg par rapport à celle des patients ayant reçu le placebo. Chez lespatients qui continuaient à recevoir la faible dose de valsartan, la pressionartérielle systolique au creux de l'effet était similaire à celle observéechez les patients ayant reçu le placebo. Globalement, une efficacitéanti­hypertensive dose-dépendante du valsartan a été observée dans tous lessous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul'énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité < 0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l'énalapril.

Dans une troisième étude clinique en ouvert, impliquant 150 patientspé­diatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PAsystolique ≥ 95e percentile établi selon l'âge, le sexe et la taille) ontreçu du valsartan pendant 18 mois afin d’évaluer l'innocuité et latolérance.

Sur les 150 patients participant à cette étude, 41 patients ontégalement reçu un traitement antihypertenseur concomitant. Les patients ontreçu les doses établies en fonction de leurs catégories de poids pour lesdoses initiales et d'entretien. Les patients pesant un poids ≥ 18 à <35 kg, ≥ 35 à < 80 kg et ≥ 80 à < 160 kg ont reçu 40 mg,80 mg et 160 mg, et les doses ont été titrées respectivement à 80 mg,160 mg et 320 mg après une semaine. La moitié des patients inclus (50,0 %,n = 75) présentaient une MRC avec 29,3 % (44) des patients présentant une MRCde stade 2 (DFG 60 – 89 mL/min/1,73 m2) ou de stade 3 (DFG 30–59mL/min/1,73 m2). Les réductions moyennes de la pression artérielle systoliqueétaient de 14,9 mmHg chez tous les patients (133,5 mmHg à l’inclusion), de18,4 mmHg chez les patients présentant une MRC (131,9 mm Hg à l’inclusion)et de 11,5 mmHg chez les patients ne présentant pas de MRC (135,1 mmHg àl’inclusion). Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle global dela PA (PA systolique et diastolique < 95e percentile) était légèrementplus élevé dans le groupe MRC (79,5 %) que dans le groupe non MRC(72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n'aété inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité duvalsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une dose-réponse n'apas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées devalsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la PA maisla dose-réponse n'a pas atteint la signification statistique et la différenceentre les traitements par rapport au placebo était non significative. En raisonde ces résultats, le valsartan n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge(voir rubrique 4.8).

L'Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire del'obligation de soumettre les résultats des études de valsartan dansl'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance­cardiaque. Voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans lapopulation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'ASC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'ASC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus.

La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ;il se lie principalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'ASC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2β d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 L/h et sa clairance rénale de 0,62 L/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Chez les patients insuffisants cardiaques :

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d'élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l'ASC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire etsont presque proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques(40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d'accumulation moyen estd'environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration oraleest d'environ 4,5 L/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparentechez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Personnes âgées

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Insuffisance rénale

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 mL/min). Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité duvalsartan chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 mL/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée.

Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante. Un doublement del'exposition (ASC) a été observé chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains.Cependant, aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques devalsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique n'a été observée. Levalsartan n'a pas été étudié chez des patients atteints de dysfonctionne­menthépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 mL/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 mL/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, n'ont pas révélé de risque particulier pourl'Homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de croissance (décollement del'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'Homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l'administration chez le rat defortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l'apparition de signes probants d'altération del'hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulairerénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose maximalerecommandée chez l'humain sur la base de mg/m2 (les calculs supposent une doseorale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del'urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l'activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l'Homme.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveau-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) ont entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes.Les effets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologiqu­eexagéré attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistesde l'angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l'Homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l'étude valsartan ont été traités jusqu'au jour 70 et lasurvenue d'un effet sur la maturation rénale (4–6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctions rénales est unprocessus évolutif au cours de la première année de vie chez l'Homme. Ainsi,une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an ne peutêtre exclue, même si les données précliniques n'indiquent pas de problèmede sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (Type A),crospovidone, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium transparentes.

Boîte de 1, 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280 comprimés­pelliculés.

Conditionnements hospitaliers : 50, 56 (56 × 1), 98 (98 × 1) et 280(280 × 1) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 396 304–1 ou 34009 396 304 1 0 : 1 comprimé pelliculé sécablesous plaquette PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 305–8 ou 34009 396 305 8 8 : 7 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 306–4 ou 34009 396 306 4 9 : 14 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 307–0 ou 34009 396 307 0 0 : 15 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 308–7 ou 34009 396 308 7 8 : 28 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 309–3 ou 34009 396 309 3 9 : 30 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 310–1 ou 34009 396 310 1 1 : 56 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 311–8 ou 34009 396 311 8 9 : 60 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 312–4 ou 34009 396 312 4 0 : 84 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 313–0 ou 34009 396 313 0 1 : 90 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 314–7 ou 34009 396 314 7 9 : 98 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 315–3 ou 34009 396 315 3 0 : 100 comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 318–2 ou 34009 396 318 2 0 : 280 comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 396 337–7 ou 34009 396 337 7 0 : 1 comprimé pelliculé sécablesous plaquette PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 338–3 ou 34009 396 338 3 1 : 7 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 340–8 ou 34009 396 340 8 1 : 14 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 341–4 ou 34009 396 341 4 2 : 15 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 342–0 ou 34009 396 342 0 3 : 28 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 343–7 ou 34009 396 343 7 1 : 30 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 344–3 ou 34009 396 344 3 2 : 56 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 346–6 ou 34009 396 346 6 1 : 60 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 347–2 ou 34009 396 347 2 2 : 84 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 348–9 ou 34009 396 348 9 0 : 90 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 349–5 ou 34009 396 349 5 1 : 98 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 350–3 ou 34009 396 350 3 3 : 100 comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 396 352–6 ou 34009 396 352 6 2 : 280 comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 575 711–0 ou 34009 575 711 0 8 : 50 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 575 712–7 ou 34009 575 712 7 6 : 56 (56×1) comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 575 713–3 ou 34009 575 713 3 7 : 98 (98×1) comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 575 715–6 ou 34009 575 715 6 6 : 280 (280×1) comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

· 575 719–1 ou 34009 575 719 1 7 : 50 comprimés pelliculés sécablessous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 575 721–6 ou 34009 575 721 6 7 : 56 (56×1) comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 575 722–2 ou 34009 575 722 2 8 : 98 (98×1) comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

· 575 723–9 ou 34009 575 723 9 6 : 280 (280×1) comprimés pelliculéssécables sous plaquettes PVC/PVAC/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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