VANCOMYCINE MYLAN 125 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VANCOMYCINE VIATRIS 125 mg, poudre pour solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 125 mg de chlorhydrate de vancomycine équivalant à125 000 UI de vancomycine.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Administration intraveineuse

La vancomycine est indiquée pour tous les groupes d'âges pour le traitementdes infections suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)

· Infections des os et des articulations

· Pneumonies communautaires (PC)

· Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sousventilation mécanique (PAVM)

· Endocardites infectieuses

· Méningites bactériennes aiguës

· Bactériémies associées ou suspectées d’être associées à l’unedes infections listées ci-dessus.

La vancomycine est également indiquée dans tous les groupes d'âges enprophylaxie péri-opératoire anti-bactérienne chez les patients présentant unrisque élevé de développer une endocardite bactérienne lors d'intervention­schirurgicales majeures.

Administration intra-péritonéale

La vancomycine est indiquée dans tous les groupes d'âges pour le traitementpar voie intra-péritonéale de péritonite associée à une dialyse (voirrubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Si nécessaire, la vancomycine doit être administrée en association àd'autres antibiotiques.

Administration intraveineuse

La dose initiale est à adapter au poids corporel total. Il est attendu queles adaptations des doses suivantes soient basées sur les concentration­ssériques afin d'atteindre les concentrations thérapeutiques cibles. Lafonction rénale doit être prise en considération pour les doses ultérieureset l'intervalle d'administration.

Patients âgés de 12 ans et plus

La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel toutes les8 à 12 h (ne pas dépasser 2 g par dose).

Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie, une dosecharge de 25–30 mg/kg de poids corporel peut être envisagée afin d’obtenirrapidement les concentrations plasmatiques résiduelles cibles devancomycine.

Nourrissons et enfants âgés entre un mois et moins de 12 ans :

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/kg de poids corporel toutes les6 heures (voir rubrique 4.4).

Nouveau-nés à terme (depuis la naissance jusqu'à 27 jours d'âgepost-natal) et nouveau-nés prématurés (depuis la naissance jusqu'à 27 joursaprès la date de naissance attendue)

Pour établir le schéma d’administration chez les nouveau-nés, l'avisd'un médecin expérimenté dans la prise en charge des nouveau-nés devraitêtre requis. Des schémas d’administration de la vancomycine chez lesnouveau-nés sont proposés dans le tableau suivant : (voir rubrique 4.4)

APM : âge post-menstruel [(temps écoulé entre le premier jour desdernières menstruations et la naissance (âge gestationnel) plus le tempsécoulé après la naissance (âge post-natal)].

Prophylaxie péri-opératoire contre l'endocardite bactérienne dans tous lesgroupes d'âges.

La dose recommandée est une dose initiale de 15 mg/kg avant l'inductionanes­thésique. En fonction de la durée de l'intervention chirurgicale, unedeuxième dose de vancomycine peut être nécessaire.

Durée du traitement

Des durées de traitement sont proposées dans le tableau ci-après. Danstous les cas, la durée du traitement devrait être adaptée au type et à lasévérité de l'infection et à la réponse clinique du patient.

<em>Continuer jusqu'à ce que le débridement ne soit plus nécessaire,que le patient soit amélioré au plan clinique et qu’il ne soit plus fébriledepuis 48 à 72 heures. </em>

Des traitements de suppression par voie orale de plus longue durée par desantibiotiques appropriés doivent être envisagés pour les infections surprothèses articulaires.

La durée et la nécessité d’une association thérapeutique sontbasées sur le type de valve et le type de bactérie.

Populations particulières

Personnes âgées

Des doses d’entretien plus basses pourraient être requises en raison de ladiminution de la fonction rénale liée à l'âge.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes et pédiatriques avec insuffisance rénale, ilconvient de considérer d'administrer une dose initiale suivie d’unesurveillance des taux plasmatiques résiduels de vancomycine, plutôt que derecourir à un schéma d’administration planifié, en particulier chez lespatients avec insuffisance rénale sévère ou chez ceux qui bénéficientd’un traitement de substitution rénale (RRT), en raison de plusieurs facteursvariables qui peuvent affecter leurs taux de vancomycine.

Chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée, la doseinitiale ne doit pas être diminuée. Chez les patients avec insuffisancerénale sévère, il est préférable de prolonger l'intervalle d'administrati­onplutôt que d'administrer des doses journalières plus faibles.

L'administration concomitante de médicaments qui pourraient réduire laclairance de la vancomycine et/ou potentialiser ses effets indésirables doitêtre prise en considération (voir rubrique 4.4).

La vancomycine est peu dialysable par hémodialyse intermittente. Cependant,l'u­tilisation de membranes à haute perméabilité et d’un traitement continude substitution rénale (CRRT) augmente la clairance de la vancomycine etgénéralement demande une dose de remplacement (habituellement après laséance d'hémodialyse en cas d'hémodialyse intermittente).

Adultes

Les adaptations de dose chez les patients adultes peuvent être basées surle débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formulesuivante :

Hommes : [poids (kg) x 140 – âge (ans)] / 72 x créatinine plasmatique(mg/dl)

Femmes : 0.85 x valeur calculée selon la formule ci-dessus.

La dose initiale habituelle pour les patients adultes est de 15 à 20 mg/kgpouvant être administrée toutes les 24 heures chez les patients avec uneclairance de la créatinine entre 20 et 49 mL/min. Chez les patients avecinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de20 mL/min) ou chez ceux en traitement de substitution rénale, les tempsd’adminis­tration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieuresdé­pendent principalement de la modalité du RRT et il est attendu qu’ilssoient basés sur les taux sériques résiduels de vancomycine et sur lafonction rénale résiduelle (voir rubrique 4.4).

Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre lesrésultats des taux de vancomycine avant d'administrer la dose suivante.

Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie et eninsuffisance rénale, il est attendu que la dose de charge initiale (25 à30 mg/kg) ne soit pas diminuée.

Population pédiatrique

Les adaptations de dose chez les patients pédiatriques âgés d'1 an etplus, peuvent être basés sur le débit de filtration glomérulaire estimé(eGFR) selon la formule de Schwartz révisée :

eGFR (mL/min/1,73m2) = (taille cm x 0,413) / créatinine plasmatique(mg/dl)

eGFR (mL/min/1,73m2) = (taille cm x 36,2/ créatinine plasmatique(µmol/L)

Pour les nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an, l'avis d'unexpert devrait être sollicité car la formule révisée de Schwartz ne peut pasleur être appliquée.

Des recommandations orientant sur les doses pour la population pédiatriquesont présentées dans le tableau ci-après en suivant les mêmes principes quepour les patients adultes.

Les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les dosesultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attenduqu’ils soient basés sur les taux sériques de vancomycine obtenus avantl'adminis­tration d'une nouvelle dose et sur la fonction rénale résiduelle.Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultatsdes taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.

Insuffisance hépatique :

Il n'est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients insuffisantshé­patiques.

Grossesse

Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pouratteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.6).

Patients obèses

Chez les patients obèses, la dose initiale devrait être adaptéeindivi­duellement selon le poids corporel total, comme chez les patientsnon-obèses

Administration intra-péritonéale

Péritonite associée à la dialyse péritonéale

Adultes

Administration intermittente : la dose recommandée est de 15–30 mg/kg dansl’échange long, tous les 5–7 jours.

Perfusion continue : dose de charge de 30 mg/kg suivie d'une dosed’entretien de 1.5 mg/kg/poche dans tous les échanges.

Population pédiatrique

Administration intermittente : dose initiale de 30 mg/kg dans l’échangelong, suivie de 15 mg/kg tous les 3–5 jours pendant l’échange long(l’adminis­tration de la deuxième dose devrait être basée sur les tauxplasmatiques obtenus 2–4 jours après la dose initiale, voirrubrique 4.4).

Perfusion continue : dose de charge de 1000 mg/L par litre de dialysat,suivie de 25 mg/L (après 3–6 h de la dose de charge) dans tous leséchanges.

Des doses additionnelles pourraient être nécessaires chez les patients endialyse péritonéale automatisée (APD) car les échanges rapides lors de l'APDpeuvent conduire à un intervalle inadapté pour atteindre les tauxthérapeutiques de vancomycine qui est administrée par voie intra-péritonéalein­termittente.

Surveillance des concentrations sériques de vancomycine :

La fréquence du suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drugmonitoring, TDM) doit être individualisée selon la situation clinique et laréponse au traitement, variant entre un prélèvement par jour qui pourraitêtre requis chez certains patients instables au plan hémodynamique à au moinsune fois par semaine chez les patients stables répondant au traitement. Chezles patients à fonction rénale normale, il est attendu que la concentration­sérique de vancomycine soit mesurée le deuxième jour de traitement,im­médiatement avant la dose suivante.

Chez les patients en hémodialyse intermittente, les taux de vancomycinede­vraient être généralement obtenus avant le début de la séanced'hémodi­alyse.

Après administration orale, il est attendu que la surveillance desconcentrations sériques de vancomycine soit effectuée chez les patientsprésentant des maladies inflammatoires intestinales (voir rubrique 4.4).

Il est attendu que les taux sanguins thérapeutiques résiduels devancomycine soient de 10–20 mg/l, dépendant du site de l'infection et de lasensibilité du pathogène. Des taux résiduels de 15–20 mg/l sontgénéralement recommandés par les laboratoires cliniques pour mieux couvrirles pathogènes classés comme sensibles avec CMI ≥1 mg/L (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Des méthodes basées sur des modèles peuvent être utiles dans laprédiction des doses individuelles requises pour obtenir une ASC appropriée.L'ap­proche modélisée peut être utilisée pour calculer la dose initialeindivi­duelle ainsi que pour les adaptations de doses basées sur les résultatsdu TDM (voir rubrique 5.1).

Administration intraveineuse

La vancomycine par voie intraveineuse est généralement administrée enperfusion intermittente et les recommandations de doses présentées dans cetterubrique correspondent à ce type d'administration.

La vancomycine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuselente d'une durée d'au moins une heure ou à une vitesse maximale de 10 mg/min(choisir la modalité la plus longue) et suffisamment diluée (au moins 100 mLpar 500 mg ou au moins 200 mL par 1000 mg) (voir rubrique 4.4).

Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent aussi recevoir unesolution de 500 mg/50 mL ou 1000 mg/100 mL, malgré le risque accru desurvenue d'effets indésirables liés à la perfusion avec ces concentrationsplus élevées.

Pour des informations sur la préparation de la solution, voir larubrique 6.6.

La perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, p. ex., chez lespatients ayant une clairance de vancomycine instable.

Administration intra-péritonéale

Il est attendu que les antibiotiques administrés par voieintra-péritonéale soient ajoutés au dialysat en utilisant une méthodestérile.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire enraison du risque de nécrose au niveau du site d'administration.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois d’issue fatalepeuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactionsd'hy­persensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêtéimmédiatement et les mesures d'urgence appropriées doivent êtreinstaurées.

Chez les patients traités par vancomycine sur une longue période ou avecd'autres médicaments qui peuvent causer une neutropénie ou une agranulocytose,le taux des leucocytes doit être contrôlé à intervalles réguliers. Il estattendu que tous les patients traités par la vancomycine fassent l’objetpériodi­quement d’un bilan hématologique, d’analyses d'urines, de tests dela fonction rénale et hépatique.

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant des réactions allergiques à la teicoplanine, car des réactionsd'hy­persensibilité croisée, incluant des chocs anaphylactiques d’issuefatale, peuvent survenir.

Spectre d'activité antibactérienne

La vancomycine a un spectre d'activité antibactérienne limitée à desbactéries à Gram positif. L’utilisation de la vancomycine en monothérapien'est pas adaptée au traitement de certains types d'infections sauf si lepathogène identifié est déjà connu comme étant sensible, ou s’il y a uneforte suspicion que le(s) pathogène(s) le(s) plus suspecté(s) soi(en)tsensible(s) à la vancomycine.

L’utilisation appropriée de la vancomycine doit tenir compte du spectred'activité antibactérienne, du profil de sécurité d’emploi et de lapertinence du traitement antibiotique avec la situation du patient.

Ototoxicité

L'ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente (voir rubrique 4.8)a été rapportée chez des patients avec antécédents de surdité, qui ontreçu des doses intraveineuses excessives, ou qui reçoivent un traitementcon­comitant avec une autre substance active ototoxique comme un aminoglycoside.La vancomycine doit être également évitée chez les patients avecantécédents de perte de l'audition. La surdité peut être précédée par desacouphènes. L'expérience avec d'autres antibiotiques suggère que la surditépuisse être évolutive malgré l'arrêt du traitement. Pour réduire le risqued'ototo­xicité, les taux sanguins doivent être contrôlés régulièrement etun contrôle régulier de la fonction auditive est recommandé.

Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux lésionsauditives. Il est attendu que les fonctions auditive et vestibulaire soientsurveillées pendant et après le traitement, et que l'usage concomitant ouséquentiel avec d'autres substances ototoxiques soit évité.

Réactions liées à la perfusion

L’administration rapide en bolus (p.ex. en quelques minutes) peut êtreassociée à une hypotension importante (y compris avec un choc et rarement unarrêt cardiaque), des réactions de type histaminique et une éruptionmaculo-papuleuse ou érythémateuse (“syndrome de l’homme rouge” ou“syndrome du cou rouge”). La vancomycine doit être perfusée lentement sousforme d’une solution diluée (2,5 à 5,0 mg/mL), à une vitesse nedépassant pas 10 mg/min et sur une période d’au moins 60 minutes, afind’éviter des réactions liées aux perfusions rapides. L’arrêt de laperfusion entraine généralement la disparition rapide de ces réactions.

La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, éruptionséryt­hémateuses brusques, érythème, urticaire et prurit) augmente en casd’administration concomitante d’anesthésiques (voir rubrique 4.5). Cesréactions peuvent être réduites en administrant la vancomycine en perfusionsur au moins 60 minutes, avant l’induction anesthésique.

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris syndromede Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) etpustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager lepronostic vital ou être mortelles, ont été rapportées en association avec untraitement avec la vancomycine (voir rubrique 4.8). La plupart de ces réactionssont survenues en quelques jours et jusqu'à huit semaines après le début dutraitement par la vancomycine.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signeset des symptômes et doivent être étroitement surveillés en cas de réactionscutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactionsappa­raissent, la vancomycine doit être arrêtée immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé un SCARavec l'utilisation de la vancomycine, le traitement par la vancomycine ne doità aucun moment être redémarré.

Réactions liées au site d’administration

Une douleur et une thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreuxpatients recevant de la vancomycine administrée par voie intraveineuse et ellessont parfois sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébi­tepeuvent être réduites en administrant lentement le médicament sous forme desolution diluée (voir rubrique 4.2) et en variant régulièrement les sites deperfusion.

L’efficacité et la sécurité de la vancomycine n’a pas été établiepour les voies d’administration intrathécale, intra-lombaire etintra-ventriculaire.

L’administration de vancomycine par injection intra-péritonéale pendantune dialyse péritonéale continue ambulatoire a été associée à un syndromede péritonite chimique.

Nephrotoxicité

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patientsinsuf­fisants rénaux, incluant les patients anuriques, car le risque dedévelopper des effets toxiques est beaucoup plus élevé en présence deconcentrations sanguines élevées et prolongées. Le risque de toxicité estplus élevé en cas de fortes concentrations sanguines ou de traitementprolongé.

Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué en casde traitement à doses élevées et d’utilisation prolongée, en particulierchez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une altération del’audition, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de substancesnép­hrotoxiques ou ototoxiques, respectivement (voir rubriques4.2 et 4­.5).

Affections oculaires

La vancomycine n'est pas autorisée pour une utilisation intracamérulaire ouintravitréenne, y compris en prophylaxie de l'endophtalmie. Des vasculitesréti­niennes occlusives hémorragiques (HORV), incluant une perte permanente dela vision, ont été observées dans des cas individuels à la suite del'utilisation intracamérulaire ou intravitréenne de vancomycine pendant ouaprès une chirurgie de la cataracte.

Les recommandations actuelles de doses pour l’administration intraveineusedans la population pédiatrique, en particulier pour les enfants âgés de moinsde 12 ans, peuvent conduire à des taux subthérapeutiques de vancomycine chezun nombre important d’enfants. Cependant, la sécurité de doses élevées devancomycine n’a pas été complètement évaluée et des doses dépassant60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.

La vancomycine doit être utilisée avec une prudence particulière chez lesnouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, à cause de leurimmaturité rénale et de l’augmentation possible des concentrations sériquesde vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent parconséquent faire l’objet d’un suivi minutieux chez ces enfants.L’admi­nistration concomitante de vancomycine et d’anesthésiques a étéassociée à un érythème et des bouffées congestives de type histaminiquechez les enfants. De manière similaire, l’usage concomitant de médicamentsnép­hrotoxiques comme les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (p.ex.ibuprofène pour la fermeture du canal artériel persistant) oul’amphothéricine B est associé à un risque accru de néphrotoxicité (voirrubrique 4.5) et par conséquent un suivi plus fréquent des taux sériques devancomycine et de la fonction rénale est indiqué.

Pour le traitement intra-péritonéal d’une péritonite associée à unedialyse péritonéale (PDP) chez les enfants avec fonction rénale résiduelle,l’ad­ministration intermittente est indiquée uniquement quand les tauxsériques de vancomycine peuvent être contrôlés de manière appropriée.

Utilisation chez les personnes âgées

La diminution naturelle de la filtration glomérulaire liée à l’âge peutentrainer une augmentation des concentrations sériques de vancomycine si laposologie n’est pas adaptée (voir rubrique 4.2).

Interactions médicamenteuses avec les anesthésiques

La dépression myocardique induite par les anesthésiques peut être majoréepar la vancomycine. Pendant l’anesthésie, les doses doivent être biendiluées et administrées lentement sous surveillance cardiaque étroite. Ilconvient de ne pas procéder à des changements de position jusqu’à la fin dela perfusion pour permettre ensuite une adaptation posturale (voirrubrique 4.5).

Entérocolite pseudomembraneuse

En cas de diarrhée sévère persistante, la possibilité d’uneentérocolite pseudomembraneuse pouvant menacer le pronostic vital doit êtreprise en compte (voir rubrique 4.8). Les anti-diarrhéiques ne doivent pas êtreadministrés.

Surinfection

L’utilisation prolongée de vancomycine peut entraîner la prolifération­d’organismes non sensibles. Les patients doivent être attentivementsur­veillés. Des mesures appropriées doivent être prises en cas desurinfection au cours du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante ou séquentielle de vancomycine et d’autresmédicaments potentiellement ototoxiques ou néphrotoxiques peut accroîtrel’oto­toxicité ou la néphrotoxicité. Les médicaments néphrotoxiques­peuvent être des produits de contraste iodés, des aminosides, desorganoplatines, du méthotrexate à doses élevées, pipéracilline/ta­zobactamet certains médicaments antirétroviraux comme la pentamidine, le foscarmet,l’a­ciclovir, le ganciclovir, le famciclovir, le valaciclovir, levalganciclovir la ciclosporine, ou le tacrolimus (voir rubrique 4.4). Lesmédicaments ototoxiques peuvent être des aminosides, des organoplatines,cer­tains diurétiques. Une surveillance étroite du patient est nécessaire,par­ticulièrement en cas d’administration concomitante d’aminosides. La dosemaximale de vancomycine sera alors limitée à 500 mg toutes les 8 heures.

Il a été signalé que l’incidence des effets indésirables éventuels(par exemple hypotension, érubescence de la peau, érythème, urticaire,dépres­sion myocardique ou prurit) augmentait lorsque la vancomycine étaitadministrée conjointement à des anesthésiques. Pour éviter ces effetsindésirables, la vancomycine doit être administrée au moins 60 minutes avantl’induction de l’anesthésie (voir rubrique 4.4).

Si le chlorhydrate de vancomycine est administré pendant ou immédiatementaprès l’intervention chirurgicale, les effets des relaxants musculairescon­jointement administrés (notamment la succinylcholine), comme un blocageneuromus­culaire, peuvent être renforcés ou prolongés.

L’administration concomitante de vancomycine et de warfarine peut augmenterles effets de ces anticoagulants. De nombreux cas d'augmentation de l'activitédes anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant desantibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge etl'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans cescirconstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologieinfec­tieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Ilest recommandé de suivre l’INR fréquemment pendant et rapidement aprèsl’adminis­tration concomitante de vancomycine avec desanticoagulan­ts oraux.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bénéfice thérapeutique élevé de cette molécule justifie que sonutilisation puisse être envisagée si besoin au cours de la grossesse, quelqu'en soit le terme. Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effettératogène, cependant les données cliniques sont encore insuffisantes. Comptetenu de l'ototoxicité de la vancomycine, une évaluation de la fonctionauditive (oto émissions) du nouveau-né peut être réalisée en casd'utilisation pendant la grossesse.

Compte tenu du très faible passage de la vancomycine dans le lait et de safaible absorption digestive, l’utilisation de la vancomycine administrée parvoie injectable ou par voie orale est envisageable en cours d’allaitement sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La vancomycine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite, lesréactions pseudo-allergiques et une éruption érythémateuse brusque de lapartie supérieure du corps (« syndrome du cou rouge”) en relation avec desperfusions intraveineuses de vancomycine trop rapides.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), y compris le syndrome deStevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et unepustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enassociation avec un traitement par la vancomycine (voir rubrique 4.4).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésen ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables listés ci-après sont définis en utilisant laconvention suivante du dictionnaire MedDRA et des classes de systèmed’organes :

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée surbase des données disponibles).

1 Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plusaprès le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de25 g.

2 Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes y compris un wheezing peuvent survenir. Lesréactions disparaissent à l’arrêt de l’administration, généralemententre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement(voir rubriques 4.2 et 4.4). Une nécrose peut survenir après une injectionintra­musculaire.

3 Des acouphènes, qui peuvent précéder l'apparition d’une surdité,devraient être considérés comme une indication à arrêter le traitement.

4 L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayantreçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitementavec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceuxprésentant une altération pré-existante de la fonction rénale ou del'audition.

Le profil de sécurité est généralement cohérent entre les patientspédia­triques et les patients adultes. La néphrotoxicité a été décrite chezles enfants, généralement en association avec d’autres médicamentsnép­hrotoxiques tels que les aminoglycosides.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes sont une ototoxicité, un « syndrome del’homme rouge », et une insuffisance rénale avec une élévation desconcentrations sériques de créatinine et d’urée.

Mesures à appliquer en cas de surdosage

· Aucun antidote spécifique n’est connu.

· Il est nécessaire d’instaurer un traitement symptomatique pendant lemaintien de la fonction rénale.

La vancomycine est très faiblement éliminée du sang par hémodialyse oupar dialyse péritonéale. L’hémofiltration ou l’hémoperfusion par desrésines de polysulfone ont été utilisées pour réduire les concentration­ssériques de vancomycine.

Traitement symptomatique avec maintien de la filtration glomérulaire. Lavancomycine est difficilement éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

ANTIBIOTIQUE ANTIBACTERIEN DE LA FAMILLE DES GLYCOPEPTIDES (J:anti-infectieux), code ATC : J01XA01.

La vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique qui inhibe lasynthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec uneforte affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de laparoi cellulaire. Le médicament est bactéricide pour les micro-organismes endivision.

De surcroît, il bloque la perméabilité de la membrane de la cellulebactérienne et la synthèse d'ARN.

La vancomycine présente une activité non dépendante de la concentrationavec le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) de concentration divisée parla concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie cible commeprincipal paramètre prédictif d’efficacité. Sur la base de données invitro, de données chez l’animal et de données limitées chez l’homme, unrapport ASC/CMI de 400 a été établi comme étant la valeur cible PK/PD del’efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette cible lorsqueles CMI sont ≥ 1,0 mg/L, un schéma posologique se situant dans la fourchettesupé­rieure et des concentrations sériques minimales (15–20 mg/L) sontnécessaires (voir rubrique 4.2).

La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez lesentérocoques et est basée sur l’acquisition de plusieurs complexes de gènesVan qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ouD-alanyl-D-sérine qui se lie faiblement à la vancomycine. Dans certains pays,une augmentation des cas de résistance est observée en particulier chez lesentérocoques ; des souches multi-résistantes d’Enterococcus faecium sontparticulière­ment préoccupantes.

Les gènes Van ont été rarement retrouvés chez Staphylococcus aureus, oùles modifications de la paroi cellulaire induisent une sensibilité„in­termédiaire“, qui est le plus souvent hétérogène. Aussi, des souchesde Staphylococcus résistantes à la méticilline (SARM) avec sensibilitédiminuée à la vancomycine ont été rapportées. La sensibilité diminuée oula résistance à la vancomycine pour Staphylococcus n'est pas encore bienélucidée. Plusieurs éléments génétiques et de nombreuses mutations sontnécessaires.

Il n'y a pas de résistance croisée entre la vancomycine et les autresclasses d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques­glycopeptides, comme la teicoplanine, peut apparaitre. Le développement derésistance secondaire en cours de traitement est rare.

L’association de la vancomycine à un antibiotique aminoglycoside a uneffet synergique sur de nombreuses souches de Staphylococcus aureus,strepto­coques de groupe D nonentérocoques, entérocoques et streptocoques dugroupe Viridans. L’association de la vancomycine à une céphalosporine a uneffet synergique sur certaines souches de Staphylococcus epidermidisré­sistantes à l’oxacilline, et l’association de la vancomycine à larifampicine a un effet synergique sur Staphylococcus epidermidis et un effetsynergique partiel sur certaines souches de Staphylococcus aureus. Comme lavancomycine en association avec une céphalosporine pourrait également avoir uneffet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et enassociation avec la rifampicine un effet antagoniste contre certaines souches deStaphylococcus aureus, il serait utile de réaliser préalablement un test desynergie

Il devrait être procédé à des prélèvements pour culture bactérienneafin d’isoler et d’identifier la bactérie causale et déterminer lasensibilité à la vancomycine.

Concentrations critiques

La vancomycine est active contre de bactéries à Gram positif, tels questaphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Lesbactéries à Gram négatifs sont résistantes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la résistance locale, notamment pour le traitementd'in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable de disposer d’unavis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament danscertaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence dela résistance locale. Cette information donne une orientation sur laprobabilité qu'un micro-organisme soit sensible à la vancomycine.

Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices établies parl’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sontcomme suit

1 Les S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/L pour la vancomycine sont àla limite de la distribution du type sauvage et il pourrait y avoir une moindreréponse clinique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitementd’in­fections systémiques.

Chez les patients à fonction rénale normale, les concentration­splasmatiques moyennes après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 1 gde vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, sont d’environ de 50–60mg/L, 20–25 mg/L et 5–10 mg/L, immédiatement, 2 heures et 11 heuresaprès la fin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenusaprès plusieurs doses sont similaires à ceux atteints après une doseunique.

Si la vancomycine est administrée par voie intra-péritonéale lors d’unedialyse péritonéale, environ 30–65% atteint le cycle systémique au coursdes 6 premières heures. Après administration intrapéritonéale de 30 mg/kg,des taux plasmatiques d’environ 10 mg/L sont atteints.

Le volume de distribution est environ de 60 L/1.73 m2 de surfacecorporelle. A des concentrations sériques de vancomycine de 10 mg/L à100 mg/L, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques est del’ordre de 30–55%, mesurée par ultra-filtration.

La vancomycine diffuse facilement au travers du placenta et est distribuéedans le sang ombilical. Dans le cas de méninges non inflammées, seules depetites quantités de vancomycine traversent la barrièrehémato-encéphalique.

Le médicament est faiblement métabolisé. Après administration­parentérale, la vancomycine est excrétée par voie rénale par filtrationglo­mérulaire presqu’entièrement sous forme de substance microbiologiqu­ementactive (approx. 75–90% dans les 24 heures).

La demi-vie d’élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chezles patients avec fonction rénale normale, et 2,2 à 3 heures chez lesenfants. La clairance plasmatique est de l’ordre de 0,058 L/kg/h et laclairance rénale de l’ordre de 0,048 L/kg/h. Dans les premières 24 heures,appro­ximativement 80% d’une dose administrée de vancomycine est excrétéedans l’urine par filtration glomérulaire. Le dysfonctionnement rénal retardel’élimi­nation de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-viemoyenne est de 7,5 jours. A cause de l’ototoxicité de la vancomycine, lasurveillance des concentrations plasmatiques est indiquée pendant letraitement.

L’excrétion biliaire est peu significative (moins de 5%d’une dose).

Même si la vancomycine n’est pas éliminée efficacement par hémodialyseou dialyse péritonéale, des cas d’augmentation de la clairance de lavancomycine avec l’hémoperfusion et l’hémofiltration ont étérapportés.

La concentration de vancomycine augmente en règle générale de manièrepropor­tionnelle à l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiquesob­tenues après l’administration de plusieurs doses sont similaires à cellesqui sont atteintes après administration d’une dose unique.

Insuffisance rénale

La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire.Chez les patients avec une défaillance de la fonction rénale, la demi-vied’élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairancecorporelle totale est diminuée. En conséquence, il est attendu que la doseoptimale soit calculée selon les recommandations posologiques mentionnées dansla rubrique 4.2. Posologie et mode d’administration.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vancomycine n’est pas modifiée chez lespatients avec insuffisance hépatique.

Femmes enceintes

Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pouratteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.6).

Patients avec excès pondéral

La distribution de la vancomycine peut être modifiée chez les patientsprésentant un excès pondéral en raison de l’augmentation du volume dedistribution, de la clairance rénale et des possibles changements dans laliaison aux protéines plasmatiques.

Chez ces sous-populations, les concentrations sériques de vancomycine ontété plus élevées que celles attendues chez les adultes sains de sexemasculin (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la vancomycine a montré une large variabilitéin­terindividuelle chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés àterme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume dedistribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L/kg, similaire auxvaleurs de chez l’adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et1,4 mL­/kg/min. La demi-vie varie entre 3,5 et 10 h et est plus longue quechez l’adulte, ce qui reflète les valeurs habituellement plus basses chez lenouveau-né.

Chez les nourrissons et enfants plus âgés, le volume de distribution varieentre 0,26–1,05 L/kg tandis que la clairance varie entre0,33–1,87 mL/kg/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'a pas été mis en évidence d'effet génotoxique lors de laréalisation des tests standards. Les études à long terme pour évaluer lepotentiel carcinogène de la vancomycine n'ont pas été effectuées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

La valeur du pH de la vancomycine est faible. Ceci peut entraîner uneinstabilité chimique ou physique en cas de mélange avec d’autres substances.Par conséquent, chaque solution parentérale doit, avant utilisation, êtreinspectée visuellement afin de déceler la présence d’une précipitation oud’une décoloration.

Traitement en association

En cas de traitement associant la vancomycine à d’autresantibi­otiques/agents chimiothérapiques, les préparations doivent êtreadministrées séparément.

Le mélange de solutions de vancomycine et de bêta-lactames s’estrévélé physiquement incompatibles. La probabilité d’une précipitationau­gmente avec des concentrations plus élevées de vancomycine. Il estrecommandé de rincer convenablement les lignes de perfusion entrel’adminis­tration de ces antibiotiques. Il est également recommandé de diluerles solutions de vancomycine à 5 mg/mL ou moins.

L’administration de vancomycine par injection intravitréenne n’est pasautorisée. Une précipitation a été observée après une injectionintra­vitréenne de vancomycine et de ceftazidime à l’aide de seringues etd’aiguilles séparées utilisées pour traiter une endophtalmite. Leprécipité dans le corps vitré s’est dissout complètement, mais lentement,sur une période de 2 mois au cours desquels l’acuité visuelle s’estégalement améliorée.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La solution reconstituée peut être conservée 72 heures à unetempérature comprise entre +2 et +8°C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25° C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) de 10 mL avec bouchon en bromobutyle et capsuled'aluminium à opercule plastique arrachable type flip-off. Boîte de 1 ou10 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 584 5 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 562 585 1 2 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière

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