VELETRI 0,5 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VELETRI 0,5 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 0,5 mg d'époprosténol sous forme d’époprosénol­sodique (0,531 mg)

1 ml de solution reconstituée contient 0,1 mg d'époprosténol (sous formed'époprosténol sodique) (0,5 mg d’époprosténol dans 5 ml desolvant).

Chaque flacon de solvant contient 100 ml d’eau pour préparationsin­jectables

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion : Poudre de couleur blanc àblanc-cassé

Solvant pour usage parentéral : Solution limpide et incolore

Pour le pH de la solution diluée voir rubrique 4.4.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VELETRI est indiqué dans :

· L’Hypertension artérielle pulmonaire

VELETRI est indiqué dans le traitement de l’hypertension artériellepul­monaire (HTAP) (HTAP idiopathique ou héritable et HTAP associée à uneconnectivite) chez les patients en classe fonctionnelle III-IV (OMS) pouraméliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).

· La dialyse rénale

VELETRI est indiqué pour une utilisation au cours de l’hémodialyse, ensituation d’urgence, lorsque l’utilisation de l’héparine comporte unrisque élevé de provoquer ou d’exacerber des saignements, ou lorsquel’héparine est contre-indiquée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle pulmonaire

VELETRI doit être administré uniquement en perfusion continue par voieintraveineuse.

Le traitement doit être uniquement initié et suivi par un médecinexpérimenté dans le traitement de l’hypertension pulmonaire.

Recherche de dose à l’initiation du traitement :

Le traitement doit être initié dans une structure hospitalière disposantd’un équipement de réanimation adapté.

L’initiation du traitement nécessite une étape d’augmentation­progressive de la dose, pouvant être réalisée par voie intraveineuse­périphérique ou centrale, afin de déterminer le débit de perfusion au longcours. La perfusion est débutée avec un débit de 2 nanogrammes/kg/min etaugmentée par paliers de 2 nanogrammes/kg/min séparés par un intervalleminimum de 15 minutes, jusqu’à l’observation d’une réponsehémody­namique optimale et/ou l’apparition d’effets pharmacologiqu­eslimitant l’augmentation de la dose.

Dans le cas où le débit initial de perfusion de 2 nanogrammes/kg/min­n’est pas toléré, une dose plus faible tolérée par le patient doit êtreidentifiée pour débuter le traitement.

Perfusion continue au long cours :

La perfusion continue au long cours de VELETRI doit être réalisée au moyend’un cathéter veineux central. Des perfusions par voie intraveineuse­périphérique peuvent être temporairement utilisées jusqu’à la mise enplace d’une voie d’abord centrale. Les perfusions au long cours serontdébutées avec un débit inférieur de 4 nanogrammes/kg/min au débit deperfusion maximal toléré déterminé lors de la phase de recherche de dose àl’initiation du traitement. Dans le cas où le débit de perfusion maximaltoléré est inférieur ou égal à 5 nanogrammes/kg/min, la perfusion au longcours doit être débutée à 1 nanogramme/kg/min.

Ajustements posologiques :

Les débits de perfusion au long cours seront modifiés en fonction de lapersistance, la récidive ou l’aggravation des symptômes d’hypertensio­nartérielle pulmonaire ou de la survenue d’effets indésirables liés à desdoses trop élevées de VELETRI.

En général, des augmentations de la dose utilisée à l’initiation dutraitement s’avèrent nécessaires au cours du temps. Les augmentations dedose doivent être envisagées si les symptômes d’hypertension artériellepul­monaire persistent, ou réapparaissent après une amélioration. Le débit deperfusion doit alors être augmenté par paliers de 1 à 2 nanogrammes/kg/min,en respectant un intervalle de temps suffisant d'au moins 15 minutes pourpermettre l'évaluation de la réponse clinique. Une fois le nouveau débit deperfusion ajusté, le patient devra être gardé en observation, soussurveillance pendant plusieurs heures de la pression artérielle en positiondebout et couchée et du rythme cardiaque afin de s’assurer de la bonnetolérance de la nouvelle dose.

Lors de la perfusion au long cours, la survenue d’événementsphar­macologiques dose-dépendants similaires à ceux observés lors de la phasede recherche de dose peut nécessiter une diminution du débit de perfusion,mais les effets indésirables peuvent parfois aussi disparaitre sans ajustementposo­logique. La diminution de doses doit se faire de façon progressive parpaliers de 2 nanogrammes/kg/min en respectant un intervalle minimum de15 minutes. Elle sera poursuivie jusqu’à disparition des effetsindésirables qui limitent la dose. L’interruption brutale de la perfusion deVELETRI ou des diminutions brusques et importantes du débit de perfusiondoivent absolument être évitées car elles entraînent un risque d’effetrebond dont l’évolution peut être fatale (voir rubrique 4.4). Sauf dans lessituations menaçant le pronostic vital à court terme (ex : perte deconnaissance, collapsus, etc..), le débit de perfusion de VELETRI doit êtreajusté uniquement sous le contrôle d’un médecin.

Dialyse rénale

VELETRI est destiné à la perfusion continue uniquement, soit par voieintravasculaire soit dans le circuit d’alimentation en sang de l’appareil dedialyse.

Le schéma posologique de perfusion suivant s’est avéré efficace chezl’adulte :

· Avant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min par voie intraveineuse pendant15 minutes

· Pendant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min dans la ligne artérielle dudialyseur

La perfusion doit être arrêtée à la fin de la dialyse.

La dose recommandée pour la dialyse rénale ne pourra être dépassée quesi la pression artérielle du patient est attentivement surveillée.

Sujets âgés

Aucune information spécifique concernant l’utilisation de VELETRI chez lespatients de plus de 65 ans dans le cadre d’une dialyse rénale ou d’unehypertension artérielle pulmonaire n’est disponible. Une prudenceparti­culière est recommandée chez les patients âgés, en raison de lafréquence plus élevée de dysfonctionnement hépatique, rénal (dans le cas del’hypertension artérielle pulmonaire) ou cardiaque et de pathologies outraitements médicamenteux associés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VELETRI chez les enfants âgés de moinsde 18 ans n’ont pas encore été établies.

L’administration à long terme de VELETRI doit être effectuée enperfusion intraveineuse par l'intermédiaire d'un cathéter veineux centralrelié à une pompe à perfusion ambulatoire. Le patient doit être parfaitementformé sur tous les points relatifs à l'entretien du cathéter veineux central,à la préparation aseptique de la solution de VELETRI destinée à êtreinjectée, à la préparation et au remplacement de la cassette de la pompe àperfusion et de l'ensemble de la tubulure de perfusion.

Les pompes à perfusion ambulatoire appropriées pour être utilisées pourl’adminis­tration de VELETRI sont citées à la rubrique 6.6.

Réduction du risque d’infections liées au cathéter

La plus grande attention doit être portée aux recommandations figurant àla rubrique 4.4 ci-après et aux suivantes visant à diminuer le risqued'infections sur cathéter.

Il convient de se conformer aux recommandations destinées aux professionnelsde santé établies pour la réalisation des soins chez les sujets porteurs d'uncathéter central.

Seules des tubulures de perfusion munies d'un filtre de 0,22 micron placéesentre la pompe à perfusion et le cathéter central doivent être utilisées. Ilest recommandé d’utiliser des filtres avec une membrane hydrophile enpolyéther sulfone. La tubulure de perfusion et le filtre doivent être changésau moins toutes les 48 heures (voir rubrique 6.6.).

Préparation de la solution de VELETRI pour injection intraveineuse :

La solution reconstituée doit être visualisée avant d'être diluée. Ellene doit pas être administrée en cas de décoloration ou de présence departicules.

La solution reconstituée, doit être immédiatement diluée jusqu’àobtention de la concentration finale.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

VELETRI ne doit pas être administré par injection en bolus.

4.3. Contre-indications

VELETRI est contre-indiqué chez les patients :

· ayant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· ayant une insuffisance cardiaque congestive due à une dysfonctionsévère du ventricule gauche.

VELETRI ne doit pas être utilisé en traitement au long cours chez lespatients ayant présenté un œdème pulmonaire pendant la phase de recherche dedose à l’initiation du traitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pH de la solution diluée “prête-à-l’emploi” diminue lorsque ladilution augmente ; ainsi il varie d'une valeur de 12,0 pour une concentrationde 90 000ng/mL à 11,7 pour une concentration de 45 000 ng/ml et à11,0 pour une concentration de 3 000ng/ml. Par conséquent, l’administrati­onintraveineu­se périphérique doit être limitée aux durées les plus courtes eten utilisant seulement des solutions de faibles concentrations.

En raison du pH élevé (basique) des solutions destinées à êtreinjectées, la prudence est de rigueur afin d'éviter l’extravasation au coursde l’administration et le risque consécutif de lésions tissulaires.

VELETRI exerce un effet vasodilatateur pulmonaire et systémique puissant.Les effets cardiovasculaires survenant pendant la perfusion disparaissent dansles 30 minutes suivant l’arrêt de l’administration.

VELETRI est un puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire ; parconséquent, un risque accru de complications hémorragiques doit être pris encompte, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque desaignements (voir rubrique 4.5).

La survenue d’une hypotension excessive pendant l’administration deVELETRI nécessite une réduction de la dose ou l’arrêt de la perfusion.L’hy­potension en cas de surdosage peut être importante et entraîner uneperte de connaissance (voir rubrique 4.9).

La pression artérielle et le rythme cardiaque doivent être surveilléspendant l’administration de VELETRI.

En fonction du rythme cardiaque initial du patient, et de la vitessed’admi­nistration, l'administration de VELETRI peut entraîner soit uneaugmentation soit une diminution de la fréquence cardiaque.

Les effets de VELETRI sur le rythme cardiaque peuvent être masqués parl’utilisation concomitante de médicaments ayant une activitécardi­ovasculaire.

La plus grande prudence est recommandée chez les patients ayant unecoronaropathie.

Des augmentations de la glycémie ont été rapportées (voirrubrique 4.8).

Le solvant ne contient aucun conservateur ; par conséquent, les flacons nedoivent être utilisés qu’une seule fois avant d’être éliminés.

Hypertension artérielle pulmonaire

L'apparition d'un œdème pulmonaire pendant la phase d'augmentation de doseà l'initiation du traitement chez un patient présentant une hypertensionpul­monaire, doit faire évoquer l'existence d'une maladie veino-occlusivepulmonaire sous-jacente. VELETRI ne doit pas être utilisé en traitement aulong cours chez les patients ayant présenté un œdème pulmonaire pendant laphase d’initiation du traitement (voir rubrique 4.3).

Sauf dans les situations menaçant le pronostic vital à court terme,l’arrêt ou l’interruption brutale de la perfusion d’époprosténol­doivent être évités. L’interruption brutale de la perfusiond’épo­prosténol peut entraîner un effet rebond de l’hypertensio­nartérielle pulmonaire se traduisant par des sensations vertigineuses, uneasthénie, une aggravation de la dyspnée, et dont l’issue peut être fatale(voir rubrique 4.2).

VELETRI est injecté en continu par l'intermédiaire d'un cathéter veineuxcentral à demeure relié à une petite pompe à perfusion ambulatoire. Ainsi,le traitement par VELETRI nécessite une implication du patient dans lareconstitution aseptique de la solution pour perfusion, l'administration de lasolution pour perfusion, l’entretien du cathéter veineux central à demeurece qui nécessite une éducation importante et continue du patient.

La préparation de la solution pour perfusion et l’entretien du cathéterdoivent être effectuée dans le respect des règles strictes d’asepsie. Touteinterruption, aussi brève soit-elle, de l’administration de VELETRI peutentraîner une détérioration symptomatique rapide. La décisiond’entre­prendre un traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire parVELETRI doit prendre en compte la bonne compréhension du patient quant à laprobabilité élevée de devoir maintenir le traitement par VELETRI pendant unelongue période, voire plusieurs années ; l’aptitude du patient à accepteret prendre soin d’un cathéter intraveineux à demeure et d’une pompe pourperfusion doit donc être soigneusement évaluée.

Dialyse rénale

L’effet hypotenseur de VELETRI peut être exacerbé pendant la dialyserénale par l’utilisation d’un tampon à base d’acétate dans le bain dedialyse.

Au cours de la dialyse rénale avec VELETRI, il convient de s’assurer, quele débit cardiaque augmente plus que le minimum nécessaire de sorte quel’apport en oxygène des tissus périphériques ne soit pas diminué.

VELETRI n’est pas un anticoagulant usuel. L’époprosténol a étéutilisé avec succès à la place de l’héparine dans la dialyse rénale.Cependant, pour une faible proportion de dialyses, une coagulation s’estproduite dans le circuit de dialyse, nécessitant l’arrêt de celle-ci.Lorsque l’époprosténol est utilisé seul, des mesures telles que le temps decoagulation activé sur sang total peuvent ne pas être fiables.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c'est-à-dire qu'il est essentiellement „sans sodium“.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsque VELETRI est administré à des patients recevant des anticoagulantscon­comitants, une surveillance de la coagulation selon les modalités courantesest préconisée.

Les effets vasodilatateurs de VELETRI peuvent être augmentés parl’utilisation concomitante d’autres vasodilatateurs et réciproquement.

Comme cela a été rapporté avec d’autres analogues des prostaglandines,VE­LETRI peut réduire l’efficacité thrombolytique de l’activateurtis­sulaire du plasminogène (t-PA) en augmentant la clairance hépatiquedu t-PA.

Lorsque les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d’autresmédicaments ayant un effet sur l’agrégation plaquettaire sont utilisés defaçon concomitante, VELETRI peut augmenter le risque potentiel desaignement.

Une élévation des concentrations de digoxine peut apparaître aprèsl’initiation d’un traitement par VELETRI chez des patients traités pardigoxine. Bien que pouvant n’être que transitoires, ces augmentations peuventavoir un retentissement cliniquement significatif chez des patientsprédisposés à la toxicité de la digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation de l’époprosténol chez la femme enceintesont limitées.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères sur les fonctions de reproduction (voirrubrique 5.3).

Compte tenu de l’absence d’alternative médicamenteuse,l’é­poprosténol peut être utilisé chez les femmes choisissant de poursuivreleur grossesse en dépit du risque connu d’aggravation possible del’hypertension artérielle pulmonaire pendant la grossesse.

L’excrétion de l’époprosténol ou de ses métabolites dans le laitmaternel n’est pas connue. Un risque pour l’enfant allaité ne peut êtreexclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement parVELETRI.

Il n’y a aucune donnée sur l’effet de l’époprosténol sur lafertilité humaine. Les études de reproduction chez l’animal n’ont pasmontré d’effet sur la fertilité chez les animaux traités (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’hypertension artérielle pulmonaire elle-même ainsi que ses traitementspeuvent avoir un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

Il n’y a pas de données sur l’effet de VELETRI utilisé dans le cadred’une dialyse rénale sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe et parfréquence. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définiescomme suit : très fréquent ≥ 1/10 (≥ 10 %) ; fréquent ≥ 1/100 et <1/10 (≥ 1 % et < 10 %) ; peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100 (≥0,1 % et < 1 %) ; rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 (≥ 0,01 % et <0,1 %) ; très rare < 1/10 000 (< 0,01 %) et fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La principale manifestation d’un surdosage en époprosténol est unehypotension.

En général, les événements observés après un surdosage de VELETRIconsistent en une amplification des effets pharmacologiques du médicament (ex :hypotension et complications de l’hypotension).

En cas de surdosage, réduire la dose ou arrêter la perfusion et instaurerdes mesures appropriées si nécessaire ; par exemple, remplissage vasculaireet/ou ajustement du débit de la pompe.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antithrombotiques ; Inhibiteurs del’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC :B01AC09.

Le pH de VELETRI est plus élevé que celui des autres spécialitéscon­tenant de l’époprosténol.

Comparée à d’autres solutions pour injection d’époprosténol contenantde la glycine comme agent tampon, la solution de VELETRI contient de laL-arginine dont le pouvoir tampon est beaucoup plus faible. Ainsi, lesvariations de pH sont plus larges lors des dilutions de VELETRI qu'avec lesautres spécialités à base d'époprosténol. Le pH de VELETRI diminue avec ladilution de la solution avec des pH de 12 à la concentration de90 000 ng/ml, de 11,7 à la concentration de 45 000ng/ml et de 11,0 à laconcentration de 3 000 ng/ml.

Les études décrites ci-après à la rubrique « Effets pharmacodynamiques» ont été réalisées avec une solution d’époprosténol contenant de laglycine comme agent tampon et avec un pH compris entre 10,3 et 10,8(spécialité Flolan®).

L’époprosténol sodique, le sel monosodique de l’époprosténol, est uneprostaglandine naturellement présente dans l’organisme et produite au niveaude la paroi interne des vaisseaux sanguins (intima). L’époprosténol estl’inhibiteur le plus puissant de l’agrégation plaquettaire connu à cejour. Il est également un vasodilatateur puissant.

L’activité de l’époprosténol s’exerce principalement par lastimulation de l’adénylate cyclase, qui conduit à des augmentations del’adénosine 3’-5’ monophosphate cyclique (AMPc) intracellulaire. Unestimulation séquentielle de l’adénylate cyclase, suivie de l’activation dela phosphodiestérase, a été observée au niveau des plaquettes, chezl’homme. Des niveaux élevés d’AMPc régulent les concentration­sintracellula­ires de calcium en stimulant l’élimination du calcium ;l’agrégation plaquettaire est ainsi inhibée par la réduction de calciumintracy­toplasmique, qui interfère ainsi sur la morphologie, l’agrégation etla sécrétion plaquettaire.

Une perfusion de 4 nanogrammes/kg/min pendant 30 minutes n’a pasentraîné d’effet significatif sur le rythme cardiaque ou sur la pressionartérielle, mais des bouffées vasomotrices au niveau du visage peuventsurvenir à cette dose.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des perfusions intraveineuses d’époprosténol d’une durée allantjusqu’à 15 minutes ont montré des augmentations dose-dépendantes del’index cardiaque (IC) et du volume d’éjection systolique, ainsi que desdiminutions dose-dépendantes de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), dela résistance pulmonaire totale et de la pression artérielle systémiquemoyenne (PASm). Les effets de l’époprosténol sur la pression artériellepul­monaire moyenne (PAPm) chez les patients atteints d’HTAP idiopathique ouhéritable se sont révélés variables et mineurs.

Dialyse rénale

Les effets de l’époprosténol sur l’agrégation plaquettaire sontdose-dépendants lorsqu’il est administré entre 2 et 16 nanogrammes/kg/min­par voie intraveineuse. Une inhibition significative de l’agrégation induitepar l’adénosine diphosphate est observée à des doses égales ousupérieures à 4 nanogrammes/kg/min.

Il a été montré que les effets sur les plaquettes disparaissent dans les2 heures suivant l’arrêt de la perfusion et que les modificationshé­modynamiques dues à l’époprosténol reviennent à la situation initialedans les 10 minutes suivant la fin d’une perfusion de 60 minutes à une dosecomprise entre 1 et 16 nanogrammes/kg/min.

Des doses circulantes supérieures d’époprosténol(20 na­nogrammes/kg/min) dispersent les agrégats plaquettaires circulants etaugmentent jusqu’à un facteur 2 le temps de saignement cutané.

L’époprosténol potentialise l’activité anticoagulante de l’héparined’environ 50 %, réduisant potentiellement la libération du facteurneutralisant de l’héparine.

Hypertension artérielle pulmonaire

L’effet de perfusions continues au long cours d’époprosténol chez despatients atteints d’HTAP idiopathique ou héritable a été étudié dans deuxétudes prospectives en ouvert, randomisées, d’une durée de 8 et12 semaines (respectivement n = 25 et n = 81) comparant l’époprosténo­lassocié à un traitement conventionnel et un traitement conventionnel seul. Letraitement conventionnel différait selon les patients et incluait certains oul’ensemble des traitements suivants : anticoagulants pour la quasi-totalitédes patients, vasodilatateurs oraux, diurétiques et digoxine chez la moitiévoire les deux tiers des patients et une oxygénothérapie pour environ lamoitié des patients. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle III ouIV (classification “New York Heart Association – NYHA”), à l’exceptionde 2 patients en classe fonctionnelle II. Etant donné leurs similitudes, lesrésultats des deux études décrites ci-après ont été regroupés. Lesvaleurs médianes à partir des résultats regroupés sur les tests de marche de6 minutes effectués à l’inclusion dans les groupes “traitementcon­ventionnel” et “époprosténol plus traitement conventionnel” étaientrespec­tivement de 266 mètres et 301 mètres.

Des améliorations par rapport aux valeurs d’inclusion de l’indexcardiaque (0,33 vs. –0,12 l/min/m2), du volume d’éjection systolique(6,01 vs­. –1,32 ml/battement), de la saturation en oxygène au niveauartériel (1,62 vs. –0,85 %), de la pression artérielle pulmonaire moyenne(-5,39 vs. 1,45 mm Hg), de la pression dans l’oreillette droite moyenne(-2,26 vs. 0,59 mm Hg), de la résistance pulmonaire totale (‑4,52 vs.1,41 u­nités Wood), de la résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 vs.1,27 unités Wood), et de la résistance vasculaire systémique (-4,31 vs.0,18 unités Wood) se sont révélées statistiquement différentes entre lespatients ayant reçu de l’époprosténol au long cours et ceux n’en ayantpas reçu. La pression artérielle systémique moyenne ne s’est pas révéléesignifi­cativement différente entre les deux groupes (-4,33 vs. –3,05 mmHg). Ces améliorations hémodynamiques semblent avoir persisté lorsquel’épopros­ténol était administré pendant au moins 36 mois dans une étudenon randomisée en ouvert.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans lacapacité à l’effort (p = 0,001), mesurée par un test de marche de6 minutes chez des patients recevant une perfusion continue d’époprosténo­lintraveineux associée un traitement conventionnel (n = 52) pendant 8 ou12 semaines comparativement à ceux recevant le traitement conventionnel seul(n = 54) (l’analyse combinée à la semaine 8 et à la semaine 12 a montrédes variations par rapport aux valeurs à l’inclusion – médiane :49 vs. –4 mètres ; moyenne : 55 vs –4 mètres). Des améliorations sontapparues dès la première semaine de traitement. A la fin de la période detraitement dans l’étude de 12 semaines, la survie était améliorée chezles patients en classe fonctionnelle NYHA III et IV. Huit des 40 patients(20 %) ayant reçu le traitement conventionnel seul sont décédés, alorsqu’aucun décès n’a été observé chez les 41 patients recevantl’épo­prosténol (p = 0,003).

Des perfusions continues au long cours d’époprosténol chez des patientsatteints d’une HTAP associée à une sclérodermie ont été étudiées dansune étude prospective en ouvert, randomisée, d’une durée de 12 semaines,com­parant l’époprosténol associé à un traitement conventionnel (n = 56)versus un traitement conventionnel seul (n = 55). Tous les patients étaient enclasse fonctionnelle NYHA III ou IV, à l’exception de 5 patients en classefonctionnelle II. Le traitement conventionnel différait selon les patients etincluait certains ou l’ensemble des traitements suivants : anticoagulants pourla quasi-totalité des patients, oxygénothérapie et diurétiques pour deuxtiers des patients, vasodilatateurs oraux pour 40 % des patients, et digoxinepour un tiers des patients. Le critère principal d’efficacité de l’étudeétait une amélioration du test de marche de 6 minutes. La valeur médiane àl’inclusion pour le groupe “traitement conventionnel” et le groupe“époprosténol plus traitement conventionnel” étaient respectivement de240 mètres et 270 mètres. Après 12 semaines de traitement, uneaugmentation statistiquement significative de l’index cardiaque, ainsi que desdiminutions statistiquement significatives de la PAPm, PADm (pression moyenne del’oreillette droite), RVP, and PASm ont été observées chez les patientsayant reçu de l’époprosténol au long cours comparativement à ceux n’enayant pas reçu.

Sur 12 semaines, une différence statistiquement significative (p <0,001) dans les valeurs du test de marche de 6 minutes par rapport àl’inclusion a été observée dans le groupe “époprosténol plus traitementcon­ventionnel “, comparativement au groupe “traitement conventionnel seul“(médiane : 63,5 vs. –36,0 mètres ; moyenne :42,9 vs. –40,7 mètres).

Des améliorations ont été observées chez certains patients à la fin dela première semaine de traitement. Les augmentations de la capacité àl’effort ont été accompagnées d’améliorations statistiquemen­tsignificatives de la dyspnée, selon l’indice de dyspnée de Borg. A lasemaine 12, la classe fonctionnelle NYHA était améliorée chez 21 des51 patients (41 %) traités par l’époprosténol alors qu’aucuneaméli­oration n’a été observée chez les 48 patients recevant le traitementcon­ventionnel seul. Toutefois, dans les deux groupes de traitement, la classefonctionnelle n’a pas subi de modification pour un nombre plus élevé depatients (28/51 [55 %] avec l’époprosténol et 35/48 [73 %] avec letraitement conventionnel seul) ; une dégradation de la classe fonctionnelle aété observée chez 2/51 (4 %) patients traités par époprosténol et 13/48(27 %) patients sous traitement conventionnel seul.

Aucune différence statistique n’a été observée en termes de survie surla période de 12 semaines chez les patients atteints d’HTAP associée à unesclérodermie et traités par époprosténol, comparativement à ceux soustraitement conventionnel seul. A la fin de la période de traitement, le nombrede décès rapportés était de 4 sur 56 (7 %) pour les patients traités parépoprosténol, versus 5 sur 55 (9 %) pour les patients sous traitementcon­ventionnel se­ul.

Dialyse rénale

Six études contrôlées versus héparine et cinq études dans un contexted’urgence ont exploré, en utilisant plusieurs techniques, la place del’époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale. Lesprincipaux critères d’efficacité incluaient l’épuration de l’uréesanguine et de la créatinine, ainsi que l’élimination du fluide(ultrafil­tration) pendant la dialyse, et la coagulation dans le circuitextra-corporel.

Au cours des principales études contrôlées et des études dans un contexted’urgence, des cas de coagulation majeure (dialyse définitivement arrêtéeou nécessitant un remplacement de rein artificiel) sont survenus dansapproxima­tivement 9 % (n = 56) de toutes les dialyses avec époprosténol etdans moins de 1 % (n = 1) des dialyses avec héparine. La plupart des dialysesavec époprosténol (67 %) nécessitant le remplacement du rein artificiel ontété menées à terme par la suite sous époprosténol, sans coagulation.Tou­tefois, 9 dialyses sur 27 sous époprosténol ont échoué malgré demultiples tentatives.

Indépendamment des difficultés techniques, survenant rarement avec l’unou l’autre traitement, aucune coagulation majeure limitant la dialyse nes’est produite dans 93 % de toutes les dialyses avec l’époprosténol etdans 99 % de toutes les dialyses avec l’héparine.

Des coagulations mineures (suffisantes pour nécessiter une intervention,mais n’imposant ni l’arrêt permanent de la dialyse ni le changement du reinartificiel) ont été rapportées plus fréquemment au cours des dialyses avecl’époprosténol qu’avec les dialyses avec l’héparine. Aucune coagulationmineure n’a été rapportée dans le groupe des dialyses utilisantl’héparine versus 5 % (n = 32) dans le groupe des dialyses utilisantl’épo­prosténol.

Une coagulation visible (ne nécessitant pas d’intervention) a étérapportée dans 31 % des dialyses sous époprosténol et dans 5 % des dialysessous héparine.

Afin d’établir que les patients dialysés rénaux à risque accrud’hémorragie saignent moins fréquemment avec l’époprosténol qu’avecl’héparine, 2 études majeures prospectives et contrôlées ont étéréalisées. Chaque patient a été randomisé afin de bénéficier d’uneséquence de dialyses sous héparine ou époprosténol, à savoir jusqu’à6 dialyses par sujet dans une étude, et jusqu’à 3 dialyses par sujet dansl’autre étude.

Le risque de saignement a été défini comme suit :

· Risque très élevé – présence de saignement actif au moment où ladialyse est initiée.

· Risque élevé – sujet ayant eu, dans les 3 jours précédant ladialyse, un saignement actif se résorbant pendant la phase de pré-dialyse oupatient ayant eu une plaie chirurgicale ou traumatique dans les 3 joursprécédant la dialyse.

Douze patients à risque très élevé d’hémorragie ont reçu 35 dialysesavec l’époprosténol et 11 patients ont reçu 28 dialyses avecl’héparine au cours d’études contrôlées. Seize patients ont reçu24 dialyses avec l’époprosténol dans des études d’urgence.

Dans des études contrôlées, lorsque toutes les dialyses ont étécombinées pour chaque traitement (héparine ou époprosténol), des saignementsont été observés chez un plus grand nombre de patients dans le groupehéparine que dans le groupe époprosténol, le jour précédant la dialyse (n =13/17 vs. 8/23), le jour de la dialyse (n = 25/28 vs. 16/35) et le jour suivantla dialyse (n = 16/24 vs. 5/24).

Chez les patients pour lesquels les saignements ont perduré, l’évolutionde la sévérité des saignements a été évaluée. La sévérité dessaignements chez ces patients s’est révélée plus fréquemment amélioréeavec l’époprosténol, le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse(pré-dialyse : n = 4/8 ; dialyse : n = 6/16), qu’avec l’héparine(pré-dialyse : n = 4/13 ; dialyse : n = 4/25).

Toutefois, le contraire a été observé au cours des jours suivant ladialyse avec l’époprosténol (n = 1/5) comparativement à l’héparine (n =8/16). Une aggravation de la sévérité des saignements a été observéependant seulement un jour de dialyse avec l’époprosténol (n = 1/16) versus5 jours de dialyse (n = 5/25) et 2 jours de pré-dialyse (n = 2/13) avecl’héparine.

Les patients chez lesquels aucun saignement n’a clairement pu être mis enévidence juste avant leur première dialyse dans l’étude, mais qui ontsaigné dans les 3 jours auparavant ont été classés à haut risqued’hémorragie. Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses avec l’héparine et19 patients ont reçu 44 dialyses avec l’époprosténol au cours d’étudescontrôlées.

Lorsque toutes les dialyses ont été combinées, une légère majorité depatients traités par époprosténol ont saigné pendant la période depré-dialyse (n = 12/25 vs. 8/32), pendant la dialyse (23/44 vs. 15/51) etaprès la dialyse (8/34 vs. 5/44) comparativement aux patients du groupehéparine pendant les mêmes périodes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Du fait de son instabilité chimique, de son effet important et de sa courtedemi-vie, il n’a pas été identifié de méthode assez précise pour mesurerla quantité d’époprosténol dans les liquides biologiques.

L’époprosténol administré par voie intraveineuse est rapidementdistribué du sang aux tissus.

A une température et un pH physiologiques normaux, l’époprosténol sedégrade spontanément en 6‑oxo-prostaglandine F1 alpha, mais il subitégalement une dégradation enzymatique en d’autres produits.

Après administration d’époprosténol radio-marqué chez l’homme, aumoins 16 métabolites ont été retrouvés, dont 10 ont été identifiésstruc­turellement.

A la différence de beaucoup d’autres prostaglandines, l’époprosténoln’est pas métabolisé au niveau de la circulation pulmonaire.

La demi-vie de dégradation spontanée en 6-oxo-prostaglandine F1 alpha chezl’homme ne devrait pas excéder 6 minutes, et est probablement de l’ordrede 2 à 3 minutes, d’après les estimations faites à partir des résultatsin vitro des taux de dégradation de l’époprosténol sur sanghumain total.

Suite à l’administration d’époprosténol radio-marqué chez l’homme,les taux de radioactivité retrouvés dans les urines et les fèces étaientrespec­tivement de 82 % et 4 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, et des fonctions de reproduction et de développementem­bryofoetal, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucuneétude chez l’animal au long cours n'a été effectuée pour déterminer lepotentiel carcinogène de l’époprosténol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre pour solution pour perfusion :

Saccharose

Arginine

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Solvant pour usage parentéral :

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Poudre et solvant pour perfusion :

3 ans.

Durée de conservation de la solution reconstituée/ solution diluée pourperfusion :

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement jusqu’à laconcentration finale.

La solution diluée doit être conservée dans la cassette à l’abri de lalumière et peut être conservée pendant un maximum de 8 jours à unetempérature comprise entre 2° et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Poudre pour solution pour perfusion : pas de précautions particulièresliées à la température. Ne pas congeler.

Solvant pour préparation parentérale : pas de précautions particulièresliées à la température. Ne pas congeler. Le solvant ne contient pas deconservateur ; par conséquent, un flacon ne doit être utilisé qu'une seulefois, puis jeté.

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement jusqu’à laconcentration finale. (Voir rubriques 4.2, 6.3 et 6.6).

Les solutions diluées de VELETRI préparées pour le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire peuvent être administréesim­médiatement à 25°C, ou conservées dans la cassette à l’abri de lalumière pendant 8 jours maximum à une température comprise entre 2°C et8°C selon les conditions d’utilisation décrites dans le tableau 2, voirrubrique 6.6.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre pour solution pour perfusion :

Flacon de 10 ml en verre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc et unecapsule en aluminium-off (avec un disque blanc pour le dosage de 0,5 mg/flaconet un disque rouge pour le dosage de 1,5 mg/flacon).

Solvant pour usage parentéral :

Récipients en plastique (polyéthylène basse densité). Le flacon estfermé par un disque en caoutchouc de type I sans latex, fixé par uncapuchon.

Un flacon de 0,5 mg de poudre pour le traitement de l'hypertensio­nartérielle pulmonaire

Pour le traitement de la dialyse rénale, seul le conditionnement de 0,5 mgest adapté.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les pompes à perfusion ambulatoire appropriées pour être utilisées pourl'adminis­tration de VELETRI incluent :

· CADD-Legacy 1

· CADD-Legacy PLUS

· CADD-Solis VIP (profil de perfusion variable)

Fabriquées par Smiths Médical.

Les accessoires compatibles avec ces pompes à perfusion ambulatoire pourl'adminis­tration de VELETRI incluent :

· cassettes-réservoir de médicament jetables CADD 50 ml; 100 mlfabriqués par Smiths Médical.

· tubulures d’extension CADD avec filtre 0,2µ (Kit de tubulured’extension CADD avec raccord Luer lock mâle, clamp, filtre 0,2µ et valveanti-siphon intégré avec raccord Luer Lock mâle) fabriqués par SmithsMédical.

Il est recommandé que la pompe à perfusion ne soit pas en contact permanentavec la peau, afin d’éviter des écarts de température dans le réservoir dela pompe.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Le solvant ne contient aucun conservateur, par conséquent, un flacon ne doitêtre utilisé qu’une seule fois, puis jeté.

La stabilité des solutions de VELETRI dépend du pH.

La poudre pour solution pour perfusion doit être reconstituée avec lesolvant fourni.

Toute dilution supplémentaire doit être effectuée avec le même diluantque celui utilisé pour la reconstitution de la poudre stérilelyophilisée.

Reconstitution, dilution et calcul du débit de perfusion :

La préparation de la perfusion et le calcul du débit de perfusionrequièrent une attention particulière. Respecter les instructions figurantci-dessous.

La reconstitution et la dilution de VELETRI doivent être effectuées dansdes conditions d’asepsie stricte.

Dialyse rénale

Seul le flacon de poudre de 0,5 mg est adapté pour l'utilisation dans ladialyse rénale.

Reconstitution de la solution

Prélever 5 ml de l’eau pour préparations injectables ou de la solutionde chlorure de sodium 0,9 % pour injection dans une seringue stérile etl'injecter dans le flacon contenant VELETRI en poudre puis agiter doucementjusqu’à dissolution de la poudre. La solution reconstituée doit êtreexaminée visuellement avant toute nouvelle dilution. Elle ne doit pas êtreutilisée en cas de décoloration ou en présence de particules. Toutmédicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Dilution

La solution reconstituée doit être immédiatement diluée jusqu’à laconcentration finale. Toute dilution supplémentaire doit être effectuée avecle même diluant que celui utilisé pour la reconstitution de la poudre stérilelyophilisée.

Calcul du débit de perfusion

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formulesuivante :

Débit de perfusion (ml/min) = Dose (ng/kg/min) × poids corporel (kg)

Concentration de la solution (ng/ml)

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x 60

Une dilution couramment utilisée avec VELETRI est de2 000 nanogram­mes/ml

Hypertension artérielle pulmonaire

Dans le traitement de l'hypertension pulmonaire, les flacons de poudre0,5 mg ou 1,5 mg peuvent être utilisés.

Il convient d'utiliser en première intention la présentation contenant unsolvant pour préparation injectable. Puis, si besoin, la concentration finalede la solution peut être augmentée par l’ajout d’un flacon supplémentairede 0,5 mg ou de 1,5 mg de poudre de VELETRI.

Reconstitution de la solution

Prélever environ 5 ml de l’eau pour préparations injectables ou de lasolution de chlorure de sodium 0,9 % pour injection dans une seringue stérileet l'injecter dans le flacon contenant VELETRI en poudre puis agiter doucementjusqu’à dissolution de la poudre. Tout médicament non utilisé ou déchetdoit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Dilution

La dilution de la solution reconstituée jusqu'à la concentration finaledoit être réalisée immédiatement. Toute dilution supplémentaire doit êtreeffectuée avec le même diluant que celui utilisé pour la reconstitution de lapoudre stérile lyophilisée.

VELETRI, lorsqu’il est administré de façon chronique, doit êtrepréparé dans une cassette appropriée pour la pompe à perfusion. Seules lestubulures d’extension avec un filtre de 0,22 micron entre la pompe àperfusion et le cathéter central doivent être utilisées. Il est recommandéd’u­tiliser des filtres avec une membrane hydrophile en polyéther sulfone. Latubulure d’extension et le filtre doivent être changés au moins toutes les48 heures (voir rubrique 4.4.).

Le flacon contenant 0,5 mg d’époprosténol est adapté pour lapréparation de solutions à des concentrations finales inférieures à15 000 ng/ml.

Chaque flacon doit être jeté après utilisation.

Tableau 1 : Exemple de concentrations fréquemment utilisées – exemplesde reconstitution et de dilution

VELETRI dilué jusqu’à la concentration finale dans la cassette selon lesinstructions peut être administré immédiatement à température ambiante(25 °C) ou, après conservation pendant un maximum de 8 jours à unetempérature comprise entre 2 et 8 °C, selon les conditions d’utilisation­décrites dans le tableau 2.

Tableau 2 : Durée maximale de l’administration à température ambiante(25°C) des solutions diluées stockées dans la cassette

Ne pas exposer la solution diluée à la lumière directe.

Calcul du débit de perfusion :

Le débit de perfusion peut être calculé en moyen de la formulesuivante :

Débit de perfusion (ml/min) = Dose (ng/kg/min) × poids corporel (kg)

Concentration de la solution (ng/ml)

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) × 60

Des exemples pour les concentrations les plus couramment utilisées dans letraitement de l’hypertension artérielle pulmonaire sont présentésci-dessous.

Tableau 3 : Débit de perfusion pour VELETRI à une concentration de5 000 ng/ml

Tableau 4 : Débit de perfusion pour VELETRI à une concentration de15 000 ng/ml

Tableau 5 : Débit de perfusion pour VELETRI à une concentration de30 000 ng/ml

Des doses plus élevées et, par conséquent, des solutions plus concentréespeuvent être nécessaires lors de l’administration au long cours deVELETRI.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN‑CILAG INTERNATIONAL NV

TURNHOUTSEWEG 30

B‑2340 BEERSE

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 763 3 1 : 1 flacon de poudre en verre et 1 flacon de solvanten plastique de 100 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistesen pneumologie, en cardiologie et en néphrologie.

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