VENLAFAXINE ARROW GENERIQUES LP 75 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VENLAFAXINE ARROW GENERIQUES LP 75 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Venlafaxine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....75 mg

Sous forme de chlorhydrate de venlafaxine

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 87.1 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule de gélatine (taille 1) avec une tête et un corps opaques de couleurpêche, imprimée à l’encre alimentaire noire « E » sur la tête et «74 » sur le corps. Elle contient des granules ronds à ovales de couleurblanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Pour la prévention des récidives des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble anxiété généralisée.

Traitement du trouble anxiété sociale (phobie sociale).

Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Episodes dépressifs majeurs

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg en une prise quotidienne. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d’une augmentation deposologie jusqu’à une posologie maximale de 375 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus. Sicela se justifie sur le plan clinique en raison de la sévérité dessymptômes, la posologie peut être augmentée à intervalles de temps plusrapprochés, en respectant un minimum de 4 jours.

En raison du risque d’effets indésirables dose-dépendants, la posologiene devra être augmentée qu’après une évaluation clinique (voir rubrique4.4). La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut égalementêtre justifié pour la prévention des récidives des épisodes dépressifsmajeurs (EDM). Dans la plupart des cas, la posologie recommandée dans laprévention des récidives des EDM est la même que celle utilisée pendantl’épisode actuel.

Le traitement antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 moisaprès la rémission.

Trouble Anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg en une prise quotidienne. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation deposologie jusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

La posologie recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de75 mg en une prise quotidienne. Il n'a pas été démontré que des posologiesplus élevées permettaient d'obtenir un bénéfice additionnel.

Cependant, chez certains patients qui ne répondent pas à la posologieinitiale de 75 mg/jour, une augmentation de la dose peut être envisagéejusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. La posologie peut êtreaugmentée par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble panique

Il est recommandé d'utiliser une posologie de 37,5 mg/jour de venlafaxineà libération prolongée pendant 7 jours. La posologie doit ensuite êtreaugmentée à 75 mg/jour. Les patients ne répondant pas à la posologie de75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation de posologie jusqu'à uneposologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentations posologiques peuvent êtreeffectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas

Patients âgés

Aucun ajustement spécifique de la dose de venlafaxine n’est considérécomme nécessaire sur le seul critère de l’âge du patient. Cependant, laprudence s’impose au cours du traitement de patients âgés (ex : en raison durisque d’insuffisance rénale, de l’éventualité de modifications liées àl’âge de la sensibilité et de l’affinité des neurotransmet­teurs). Laposologie minimale efficace devra toujours être utilisée et les patientsdevront être attentivement surveillés lors de toute augmentation deposologie.

Population pédiatrique

La venlafaxine n’est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescentspré­sentant un épisode dépressif majeur n’ont pas permis de démontrerl’ef­ficacité de la venlafaxine et ne soutiennent pas son utilisation chez cespatients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la venlafaxine dans d’autresindications chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n‘ont pasété établies.

Patients présentant une insuffisance hépatique

D’une manière générale, une réduction de la posologie de 50 % doitêtre envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée. En raison de la variabilité interindividuelle de laclairance, une adaptation individuelle de la posologie paraît néanmoinssouha­itable.

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées. La prudence est recommandée et une réduction de plusde 50 % de la posologie doit être envisagée. Le bénéfice potentiel devraêtre soupesé au regard du risque en cas de traitement de patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

Bien qu’aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patientsprésentant un débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 30 et70 ml/minute, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés etchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min), la posologie devra être réduite de 50 %. Du fait de lavariabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, il estsouhaitable d’adapter la posologie au cas par cas.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt de la venlafaxine

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt dutraitement par la venlafaxine, la posologie devra être progressivemen­tdiminuée sur une durée d’au moins une à deux semaines afin de réduire lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).Cependant, le délai nécessaire à la diminution progressive ainsi que laquantité de dose réduite peuvent dépendre de la dose, de la durée dutraitement et des caractéristiques individuelles du patient. Chez certainspatients, l’arrêt du traitement peut devoir s’effectuer trèsprogressivement sur des périodes de plusieurs mois ou plus.

En cas de symptômes mal tolérés après une diminution de dose ou lors del’interruption du traitement, le retour à la posologie précédemmentpres­crite peut être envisagé. Par la suite, le médecin pourra reprendre ladiminution de la posologie, mais à un rythme plus progressif.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules à libération prolongée devenlafaxine au cours d’un des repas, si possible à heure fixe. Les gélulesdoivent être avalées avec un peu de liquide, et ne doivent être ni coupées,ni écrasées, ni croquées ou dissoutes.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libérationimmédiate peuvent passer aux gélules à libération prolongée de venlafaxine,à la posologie quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, descomprimés à libération immédiate de 37,5 mg de venlafaxine en deux prisespar jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des ajustements posologiquesin­dividuels peuvent être nécessaires.

Les gélules de venlafaxine à libération prolongée contiennent dessphéroïdes qui libèrent lentement la substance active dans l’appareildigestif. La fraction insoluble de ces sphéroïdes est éliminée et peut êtreretrouvée dans les selles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de lamonoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenued’un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation,des tremblements et une hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être débutéedans les 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par un IMAOirréversible.

La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d’untraitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

L’utilisation de VENLAFAXINE ARROW GENERIQUES LP est déconseillée chezles enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de typesuicidaire (tentative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile(princi­palement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont étéplus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pourdétecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndromeséroto­ninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir soustraitement par venlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec d’autres substances susceptibles d’affecter le système deneurotransmission sérotoninergique (notamment les triptans, les ISRS, les IRSN,les amphétamines, le lithium, la sibutramine, le millepertuis [Hypericumper­foratum], le fentanyl et ses analogues, le tramadol, la buprénorphine, ledextrométhor­phane, le tapentadol, la péthidine, la méthadone et lapentazocine), avec les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergi­que(tels que les IMAO ex. : le bleu de méthylène), avec les précurseurs de lasérotonine (comme les suppléments contenant du tryptophane) ou avec lesantipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter desmodifications de l’état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), desmanifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie,in­coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex : nausées,vomis­sements, diarrhée). Dans sa forme la plus sévère, le syndromeséroto­ninergique peut ressembler à un SMN, qui comporte une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité neurovégétative avec de possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales et des altérations de l’étatmental.

Si l’association de la venlafaxine à d’autres substances pouvantaffecter le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/oudopaminer­giques est cliniquement justifiée, une surveillance attentive dupatient est conseillée, particulièrement lors de l’instauration dutraitement et des augmentations posologiques.

L’utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n’est pasrecommandée.

Une mydriase peut survenir au cours d’un traitement par la venlafaxine. Ilest recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pressionintra­oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à anglefermé).

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont étéfréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, descas d’élévation sévère de la pression artérielle nécessitant untraitement immédiat ont été rapportés. L’existence d’une pressionartérielle élevée devra être recherchée attentivement chez tous lespatients, et toute hypertension artérielle préexistante devra êtrecontrôlée avant de débuter le traitement. La pression artérielle devra êtrecontrôlée périodiquement, après instauration du traitement et après lesaugmentations de posologie. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desélévations de pression artérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulierà des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desaugmentations de la fréquence cardiaque.

La venlafaxine n’a pas été évaluée chez les patients ayant unantécédent récent d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elledoit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l’expérience acquise depuis la commercialisation, des casd’allongement de l’intervalle QTc, de torsade de pointe (TdP), detachycardie ventriculaire et d’arythmie cardiaque fatale ont été rapportésavec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage ou chez les patientsprésentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc/TdP. Les risques encourus doivent être soupesés au regard des bénéficesattendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant unrisque élevé d’arythmie cardiaque sévère ou d’allongement del’intervalle QTc.

Des convulsions peuvent survenir lors d’un traitement par venlafaxine.Comme avec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit êtreinstaurée avec prudence chez les patients présentant des antécédents deconvulsions, et les patients concernés doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite. En cas de crise convulsive, le traitement doit êtreinterrompu.

Des cas d’hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine.Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiquesou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et lespatients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenued’une hyponatrémie.

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérerl’agrégation plaquettaire. Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation des ISRS et des IRSN peuvent varier d‘ecchymoses, hématomes,épistaxis et pétéchies à des hémorragies gastro-intestinales engageant lepronostic vital. Le risque d’hémorragie peut être augmenté chez lespatients sous venlafaxine.

Comme avec d’autres médicaments inhibiteurs de la recapture de lasérotonine, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprédisposés aux saignements, comme les patients sous anticoagulants et sousantiagrégants plaquettaires.

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6, 4.8).

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquementsig­nificatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chezrespectivement 5,3 % des patients traités par venlafaxine et 0,0 % despatients traités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de lacholestérolémie doivent être envisagées lors d’un traitement aulong cours.

La sécurité d’emploi et l’efficacité du traitement par venlafaxine enassociation à des produits amaigrissants, dont la phentermine, n’ont pasété établies. L’administration concomitante de venlafaxine et de produitsamaigris­sants n’est pas recommandée. La venlafaxine n’est pas indiquéepour perdre du poids, seule ou en association avec d’autres produits.

Un épisode maniaque/hypo­maniaque peut survenir chez une faible proportionde patients présentant des troubles de l’humeur et ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Comme avec d’autres antidépresseurs,la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Une agressivité peut être observée chez certains patients ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté àl’instauration du traitement, lors de changements de posologie et àl’arrêt du traitement.

Comme avec d’autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents d’agressivité.

La survenue d’effets à l’arrêt d’un traitement par antidépresseurest bien connue, et ces effets peuvent parfois être prolongés et sévères.Des cas de suicide, d’idées suicidaires et d’agressivité ont étéobservés chez des patients à l’occasion de modifications posologiques devenlafaxine, y compris à l’arrêt du traitement. Les patients doivent doncêtre étroitement surveillés lorsque la dose est réduite ou à l’arrêt dutraitement (voir ci-dessus rubrique 4.4 – Suicide/idées suicidaires ouaggravation clinique, et Agressivité). La survenue de symptômes de sevrage estfréquente à l’arrêt du traitement, particulièrement si l’arrêt estbrutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des événementsindé­sirables étaient observés à l’arrêt du traitement (au cours de laréduction progressive des doses ou après interruption du traitement) chezapproxima­tivement 31 % des patients traités par la venlafaxine et 17 % despatients sous placebo.

Le risque de syndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée de traitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de laposologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil(dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements, céphalées, troubles visuels et hypertension.Gé­néralement, ces symptômes sont légers à modérés ; cependant chezcertains patients, leur intensité peut être sévère. Ils surviennentha­bituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais,dans de très rares cas, de tels symptômes ont été rapportés chez despatients ayant, par inadvertance, oublié une prise. Généralement, cessymptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en2 semaines, bien qu’ils puissent se prolonger chez certains patients (2–3mois ou plus). Par conséquent, il est conseillé, lors de l’arrêt dutraitement, de diminuer progressivement les doses de venlafaxine sur une duréede plusieurs semaines ou mois, suivant les besoins du patient (voir rubrique4.2). Chez certains patients, l’arrêt du traitement peut prendre plusieursmois ou plus.

L’utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d’uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d’une incapacitéà rester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souventdès les premières semaines du traitement. Chez les patients présentant cessymptômes, l’augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10 % des patients traitéspar venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et lespatients doivent être informés de l’importance de l’hygiène dentaire.

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut êtredéséquilibré lors d’un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Uneadaptation des doses d’insuline et/ou d’hypoglycémiants par voie orale peuts’avérer nécessaire.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Au cours des tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et del’amphétamine, des résultats faussement positifs ont été rapportés chezles patients prenant de la venlafaxine. Cela est dû au manque de spécificitédes tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent êtreattendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par lavenlafaxine. Les tests de conformité tels que la chromatographie en phasegazeuse et la spectrométrie de masse sépareront la venlafaxine de la PCP et del’amphétamine.

VENLAFAXINE ARROW GENERIQUES LP contient des sphères de sucre, contenant dusaccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires raresd'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose oude déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule àlibération prolongée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO nonsélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les14 jours suivants l’arrêt d’un traitement par un IMAO non sélectifirréver­sible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avantl’instauration d’un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voirrubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l’association de lavenlafaxine à un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide, n’estpas recommandée. Après un traitement par IMAO réversible, le traitement parla venlafaxine peut être débuté après une période d’arrêt de moins de14 jours. Il est recommandé d’arrêter la venlafaxine au moins 7 joursavant l’instauration d’un traitement par un IMAO irréversible (voirrubrique 4.4).

+ IMAO réversible, non sélectif (linézolide)

Le linézolide (antibiotique) est un IMAO faible, réversible etnon-sélectif et ne doit pas être donné aux patients traités par lavenlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez des patientsayant récemment arrêté un IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine,ou ayant récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant de débuterun IMAO. Ces réactions incluaient des tremblements, des myoclonies, unediaphorèse, des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices, dessensations vertigineuses, et une hyperthermie pouvant faire évoquer un syndromemalin des neuroleptiques, des crises convulsives, et un décès.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndromeséroto­ninergique, pouvant engager le pronostic vital, peut survenir soustraitement par venlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec d’autres substances susceptibles d’affecter le système deneurotransmet­teurs sérotoninergiques (notamment les triptans, les ISRS, lesIRSN, les amphétamines, le lithium, la sibutramine, le millepertuis [Hypericumper­foratum], le fentanyl et ses analogues, le tramadol, la buprénorphine, ledextrométhor­phane, le tapentadol, la péthidine, la méthadone et lapentazocine), avec les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergi­que(tels que les IMAO, par ex. : le bleu de méthylène), avec les précurseurs dela sérotonine (comme les suppléments contenant du tryptophane) ou avec lesantipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Si l’association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, ou un agoniste desrécepteurs de la sérotonine (triptans) est cliniquement justifiée, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del’instauration du traitement et des augmentations posologiques.

L’utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Le risque lié à l’utilisation de la venlafaxine en association avecd’autres substances agissant sur le SNC n’a pas été systématiquemen­tévalué. En conséquence, la prudence est conseillée lorsque la venlafaxineest prise en association à d’autres substances agissant sur le SNC.

Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l’altération descapacités intellectuelles et motrices induite par l’éthanol. Cependant,comme pour toute substance agissant sur le SNC, il doit être recommandé auxpatients d’éviter la consommation d’alcool.

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple TdP) est augmenté avec l’utilisation concomitanted’au­tres médicaments allongeant l’intervalle QTc. L’administrati­onconcomitante de ces médicaments doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Les classes correspondantes incluent :

· les médicaments antiarythmiques de classe Ia et III (par exemple laquinidine, l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide) ;

· certains antipsychotiques (par exemple le thioridazine) ;

· certains macrolides (par exemple l’érythromycine) ;

· certains antihistaminiques ;

· certains antibiotiques de la famille des quinolones (par exemple lamoxifloxacine).

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive et d’autres médicaments connuspour augmenter significativement l’intervalle QT doivent être évités.

+ Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez des métaboliseurslents (ML) et rapides (MR) du CYP2D6 a mis en évidence une augmentation del’ASC (aire sous la courbe) de la venlafaxine (de respectivement 70% et 21%chez les patients ML et MR du CYP2D6) et de la O-déméthylvenlafaxine (derespectivement 33% et 23% chez les patients ML et MR du CYP2D6) aprèsadministration de kétoconazole. L’usage concomitant d’inhibiteurs du CYP3A4(ex : atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole,po­saconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine)et de venlafaxine peut accroître les concentrations de venlafaxine etl’O-déméthylvenla­faxine. Par conséquent, la prudence est conseillée sile traitement d’un patient comprend une association d’un inhibiteur duCYP3A4 et de venlafaxine.

+ Médicaments métabolisés par les isoenzymes du Cytochrome P450

Des études in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteurrela­tivement faible du cytochrome CYP2D6. La venlafaxine n’a pas inhibé leCYP3A4 (alprazolam et carbapazépine), le CYP1A2 (caféine), le CYP2C9(tolbutamide) ni le CYP2C19 (diazépam) dans les études in vivo.

+ Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut être induit par l’usage concomitant devenlafaxine et de lithium (voir paragraphe « Syndromeséroto­ninergique »).

+ Diazépam

La venlafaxine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique et lapharmacodynamie du diazépam, ni sur son métabolite actif, ledéméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétiquede la venlafaxine ni de la O-déméthylvenla­faxine. Aucune autre interactionphar­macocinétique et/ou pharmacodynamique avec d’autres benzodiazépines­n’est connue.

+ Imipramine

La venlafaxine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’imipramine etdu 2-OH-imipramine. Lors de l’administration de 75 à 150 mg par jour devenlafaxine, une augmentation dose-dépendante de 2,5 à 4,5 fois de l’ASCdu 2-OH-désipramine a été observée. L’imipramine n’a pas affecté lapharmacocinétique de la venlafaxine et de la O-déméthylvenla­faxine. Lasignification clinique de cette interaction n’est pas connue.L’admi­nistration concomitante de venlafaxine et d’imipramine doit êtrefaite avec prudence.

+ Halopéridol

Une étude pharmacocinétique avec l’halopéridol administré par voieorale a montré une réduction de 42 % de la clairance totale, une augmentationde 70% de l’ASC, une augmentation de 88 % de la Cmax, mais aucunemodification de la demi-vie de l’halopéridol. Ces observations doivent êtreprises en compte chez les patients traités par une association d’halopéridolet de venlafaxine. La signification clinique de cette interaction n’est pasconnue.

+ Rispéridone

La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50% l’ASC de larispéridone, mais n’a pas affecté significativement le profilpharmaco­cinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéri­done).

La signification clinique de cette interaction n’est pas connue.

+ Metoprolol

L’administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à desvolontaires sains dans une étude d’interaction pharmacocinétique de ces deuxmédicaments a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques demétoprolol d’environ 30–40%, sans modification des concentration­splasmatiques de son métabolite actif, l’alpha-hydroxymétoprolol. Lapertinence clinique de cette observation chez les patients hypertendus n’estpas connue.

Le métoprolol n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de lavenlafaxine ou de son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine. Laprudence est recommandée en cas d’administration concomitante de venlafaxineet de métoprolol.

+ Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l’indinavir a montré une réduction de28% de l’ASC et une réduction de 36% de la Cmax pour cette substance.L’in­dinavir n’a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine et dela O-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interactionn’est pas connue.

+ Contraceptifs oraux

Depuis la commercialisation, des grossesses non désirées ont étérapportées chez des patientes sous venlafaxine prenant des contraceptifs oraux.Cependant, il n’existe pas de preuve évidente indiquant que ces grossessessont le résultat d’interactions médicamenteuses avec la venlafaxine. Aucuneétude d’interaction avec des contraceptifs hormonaux n’a étéréalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte quesi les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d’autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IS­RS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-néssi la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou juste avant. Certainsnouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisièmetrimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation parsonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Cescomplications peuvent survenir immédiatement après l’accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenterle risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAP). Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’existence d’uneassociation entre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut êtreexclu avec la venlafaxine, compte tenu du mécanisme d’action impliqué(inhibition de la recapture de la sérotonine).

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, lessymptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés :irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeildifficiles.

Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage, soit àdes signes d’imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité des cas, cescomplications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures aprèsl’accouche­ment.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédent la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine, sontexcrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités quiprésentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troublesdu sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômesévoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportésaprès l’arrêt de l’allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peutêtre exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter­l’allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par VENLAFAXINE ARROWGENERIQUES LP doit être prise, en tenant compte des bénéfices del’allaitement pour l’enfant et de ceux du traitement par VENLAFAXINE ARROWGENERIQUES LP pour la mère.

Une diminution de la fertilité a été observée lors d’une étude danslaquelle des rats mâles et femelles ont été exposés àl’O-déméthylvenla­faxine. La pertinence de ces résultats pour l’hommen’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Tout médicament psychoactif peut altérer les capacités de jugement, deréflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant dela venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les réactions indésirables rapportéescomme très fréquentes (>1/10) ont été les nausées, la sécheressebuccale, les céphalées et l’hypersudation (incluant les sueursnocturnes).

Les réactions indésirables sont énumérées ci-après, par classeanatomico-fonctionnelle, par catégorie de fréquence et dans l’ordredécroissant de gravité médicale pour chaque catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³1/10),fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1 000, <1/100), rare(³1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effets indésirables identifiés après la commercialisation.

a Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés pendant un traitement par la venlafaxine ou peu de temps après sonarrêt (voir rubrique 4.4).

b Voir rubrique 4.4.

c Dans les analyses cumulées d’études cliniques, l’incidence descéphalées était similaire dans le groupe venlafaxine et dans le groupeplacebo.

d Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

L’arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu’il est brutal)conduit habituellement à des symptômes de sevrage. Les réactions les plusfréquemment observées sont : sensations vertigineuses, troubles de lasensibilité (y compris paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnieet rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements,trem­blements, vertiges, céphalées, syndrome grippal, troubles visuels ethypertension. Généralement, ces symptômes sont légers à modérés etdisparaissent spontanément ; cependant, chez certains patients, ils peuventêtre sévères et/ou prolongés. Par conséquent, lorsque le traitement par lavenlafaxine n’est plus nécessaire, il est conseillé de diminuerprogres­sivement la posologie. Cependant, chez certains patients, uneagressivité marquée et des idées suicidaires ont été observées lorsque lesdoses ont été réduites ou à l’arrêt du traitement (voir rubriques4.2 et 4­.4).

En général, le profil d’effets indésirables de la venlafaxine (dans desétudes contrôlées contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgésde 6 à 17 ans) était similaire à celui observé chez les adultes. Commechez les adultes, perte d’appétit, perte de poids, augmentation de lapression artérielle, et augmentation du cholestérol dans le sang ont étéobservés (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables à type d’idées suicidaires ont étéobservées dans les études cliniques pédiatriques. Une augmentation des casd’hostilité et, principalement dans le trouble dépressif majeur,d’auto-agressivité, a également été rapportée.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chezles patients pédiatriques : douleur abdominale, agitation, dyspepsie,ecchy­moses, épistaxis et myalgies.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosageen venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prised’alcool et/ou d’autres médicaments. Les évènements les plus fréquemmentrap­portés au cours d’un surdosage comportent une tachycardie, desmodifications du niveau de conscience (allant d’une somnolence à un coma),une mydriase, des convulsions et des vomissements. Les autres événementsrapportés incluent des modifications électrocardio­graphiques (ex. :allongement de l’intervalle QT, bloc de branche, allongement du QRS (voirrubrique 5.1)), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension,des vertiges, et des décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu’un surdosage envenlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport àcelui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celuiobservé avec les antidépresseurs tricycliques.

Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités parvenlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide est supérieur à celuides patients traités par ISRS. Concernant le risque accru de décès observé,la part de responsabilité de la toxicité de la venlafaxine en cas desurdosage, par rapport à certaines caractéristiques des patients traités parvenlafaxine, n’est pas clairement établie. Afin de réduire le risque desurdosage, les prescriptions de venlafaxine devront se limiter à la plus petitequantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge dupatient.

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandées ; la fréquence cardiaque et les constantesvitales doivent être contrôlées. En cas de risque d’inhalation,l’in­duction de vomissements n’est pas recommandée. Le lavage gastrique peutêtre indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion ou chez lespatients symptomatiques. L’administration de charbon activé peut égalementlimiter l’absorption de la substance active. La diurèse forcée, la dialyse,l’hémo­perfusion et l’exsanguino-transfusion sont peu susceptibles deprésenter un intérêt. Il n’existe pas d’antidotes spécifiques connus dela venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, code ATC :N06AX16

Le mécanisme de l’action antidépressive de la venlafaxine chez l’hommesemble être associé à la potentialisation de l’activité desneurotransmet­teurs au niveau du système nerveux central.

Les études précliniques ont montré que la venlafaxine et son principalméta­bolite, la O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine estégalement un inhibiteur faible de la recapture de la dopamine. La venlafaxineet son métabolite actif réduisent la sensibilité β-adrénergique aprèsadministration aigüe (dose unique) et chronique. En ce qui concerne l’actionglobale sur la recapture de neurotransmetteurs et la liaison aux récepteurs, lavenlafaxine et l’ODV sont très similaires.

In vitro, la venlafaxine n’a virtuellement aucune affinité pour lesrécepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ouα1-adrénergiques du rat. L’activité pharmacologique au niveau de cesrécepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que leseffets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires, observés avecd’autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d’activité inhibitrice de lamonoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n’a aucune affinitépour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Episodes dépressifs majeurs

L’efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans letraitement des épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinqétudes à court terme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, endouble insu, randomisées, et à des posologies allant jusqu’à 375 mg/jour.L’ef­ficacité de la venlafaxine à libération prolongée dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs a été établie dans deux études à courtterme, de 8 à 12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologiesallant de 75 à 225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayantrépondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine àlibération prolongée (75, 150, ou 225 mg) ont été randomisés, soit pourpoursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libérationpro­longée, soit pour recevoir un placebo, pour une durée d’observation desrechutes pouvant atteindre 26 semaines.

Dans une seconde étude à plus long terme, l’efficacité de la venlafaxinedans la prévention des récidives d’épisodes dépressifs a été démontréesur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contreplacebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodesdépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine(100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode dedépression.

Trouble Anxiété généralisée

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de l'anxiété généralisée (TAG) a été établie dans deuxétudes contrôlées versus placebo de 8 semaines à dose fixe (75 à225 mg/jour), dans une étude contrôlée versus placebo de 6 mois à dosefixe (75 à 225 mg/jour) et dans une étude contrôlée versus placebo de6 mois à dose variable (37,5, 75 et 150 mg/jour), chez des patients adultesambula­toires.

Malgré l'existence de preuves en faveur de la supériorité d'une posologiede 37,5 mg/jour sur le placebo, cette posologie n'a pas été systématiquemen­taussi efficace que les posologies plus élevées.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de la phobie sociale a été établie dans quatre études en doubleinsu et groupes parallèles, de 12 semaines, multicentriques, contrôléesversus placebo, à dose variable, et dans une étude en double insu et groupesparallèles, de 6 mois, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable­conduites chez des patients adultes ambulatoires. Les patients avaient reçu desdoses allant de 75 à 225 mg/jour. Dans l'étude à 6 mois, aucunedémonstration n'a été faite d'une efficacité supérieure dans le groupeayant reçu des doses allant de 150 à 225 mg/jour par rapport à celui ayantreçu des doses de 75 mg/jour.

Trouble panique

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement du trouble panique a été établie dans deux études en double insude 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre placebo, chez des patientsadultes ambulatoires présentant un trouble panique avec ou sans agoraphobie.Dans les études dans le trouble panique, la posologie initiale était de37,5 mg/jour pendant 7 jours. Les patients recevaient ensuite des doses fixesde 75 ou 150 mg/jour dans une étude et de 75 ou 225 mg/jour dansl'autre étude.

L'efficacité a également été établie dans une étude long-terme endouble insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles sur lasécurité d'emploi, l'efficacité et la prévention des rechutes à long termechez des patients adultes ambulatoires qui avaient répondu à un traitement enouvert. Les patients continuaient à être traités à la même posologie devenlafaxine qu'en fin de phase ouverte (75, 150 ou 225 mg/jour).

Dans une étude rigoureuse consacrée à l’intervalle QTC menée chez dessujets sains, la venlafaxine n’a pas prolongé l’intervalle QT de façoncliniquement significative par la prise d’une dose supra-thérapeutique de450 mg/jour (administrée en 225 mg deux fois par jour).

Cependant, des cas de prolongation de l’intervalle QTc/TdP et d’arythmieven­triculaire ont été rapportés après la commercialisation, en particulieren cas de surdosage ou chez les patients ayant d’autres facteurs de risque deprolongation de l’intervalle QTc/TdP (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en sonmétabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes ± Ecart Type de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de5±2 heures et 11±2 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre dela venlafaxine et de l’ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral àdoses répétées. La venlafaxine et l’ODV présentent une cinétiquelinéaire pour des doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de dosesorales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibili­téabsolue est de 40 % à 45 % en raison d’un métabolisme présystémique.Après administration de venlafaxine à libération immédiate, lesconcentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d’ODV sont atteintesrespec­tivement en 2 et 3 heures. Après administration de gélules àlibération prolongée de venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximalesde venlafaxine et d’ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures,respec­tivement. Quand des posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxinesont administrées en comprimé à libération immédiate ou en gélule àlibération prolongée, la gélule à libération prolongée présente un tauxd’absorption plus lent mais le même niveau final d’absorption que lecomprimé à libération immédiate. Les aliments n’affectent pas labiodisponibilité de la venlafaxine et de l’ODV.

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l’ODV sont à peineliées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Levolume de distribution de la venlafaxine à l’état d’équilibre est de4,4±1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. Des études invitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 enson principal métabolite actif, l’ODV. Des études in vitro et in vivoindiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moinsactif, la N-déméthylvenla­faxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et invivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. Lavenlafaxine n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, ni le CYP3A4.

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voierénale. Environ 87 % d’une dose de venlafaxine sont retrouvés dans lesurines en 48 heures sous forme inchangée (5 %), d’ODV non conjugué(29 %), d’ODV conjugué (26 %), ou d’autres métabolites inactifs mineurs(27 %).

Les clairances plasmatiques moyennes ± Ecart type à l’étatd’équilibre de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de1,3±0,6 L/h/kg et 0,4±0,2 L/h/kg.

Age et sexe

L’âge et le sexe du sujet n’ont pas d’effet significatif sur lapharmacocinétique de la venlafaxine et de l’ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans lamesure où l’exposition totale (ASC) de venlafaxine et d’ODV est similairechez les métaboliseurs lents et rapides, il n’est pas nécessaired’u­tiliser des schémas posologiques différents pour ces deux groupes.

Insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B(insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, lesdemi-vies de la venlafaxine et de l’ODV sont allongées par rapport aux sujetsayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxineque de l’ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle està noter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients dialysés, la demi-vie d’élimination de la venlafaxineest allongée d’environ 180 % et la clairance réduite d’environ 57 %, parrapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vied’élimination de l’ODV est allongée d’environ 142 % et la clairanceréduite d’environ 56 %. Un ajustement posologique est nécessaire chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patientsnécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n’ontpas révélé de carcinogénicité. La venlafaxine n’était pas mutagène dansune large gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ontrévélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés etune augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers joursd’allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenusà 30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de375 mg/jour de venlafaxine chez l’homme. La dose seuil pour l’apparition deces évènements a été de 1,3 fois la dose utilisée chez l’homme. Lerisque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Une réduction de la fécondité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles à l’ODV. Cette exposition était environ 1 à2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. Lapertinence de cette observation chez l’homme n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (contenant du saccharose), hypromellose, talc,éthylcellu­lose.

Composition de la tête de la gélule :

Gélatine, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), laurylsulfatede sodium.

Composition du corps de la gélule :

Gélatine, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), laurylsulfatede sodium.

Encre d’impression :

Gomme laque, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

30, 100, 500 gélules en flacon de polyéthylène haute densité (HDPE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 914 56 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de7 gélules.

· 34009 300 914 6 3 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de10 gélules.

· 34009 300 914 7 0 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de14 gélules.

· 34009 300 914 9 4 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de20 gélules.

· 34009 300 915 0 0 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de28 gélules.

· 34009 300 915 1 7 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de30 gélules.

· 34009 300 915 2 4 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de50 gélules.

· 34009 300 915 3 1 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de56 gélules.

· 34009 300 915 5 5 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de60 gélules.

· 34009 300 915 6 2 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de90 gélules.

· 34009 300 915 7 9 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de98 gélules.

· 34009 300 915 8 6 : plaquette(s) (PVC/PE/PVDC-Aluminium) de100 gélules.

· 34009 300 915 9 3 : flacon (HDPE) de 30 gélules.

· 34009 300 916 1 6 : flacon (HDPE) de 100 gélules.

· 34009 550 324 4 1 : flacon (HDPE) de 500 gélules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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