VERAPAMIL TEVA 120 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VERAPAMIL TEVA 120 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate devérapamil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...120,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'angor sous toutes ses formes;

· Traitement et prévention des tachycardies paroxystiques­supraventricu­laires;

· Hypertension artérielle;

· Prévention secondaire de l'infarctus du myocarde en cas decontre-indication ou d'intolérance à un traitement par bêta-bloquant et enl'absence d'insuffisance cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement et prévention des tachycardies paroxystiques supraventricu­laires: 2 à 3 comprimés à 120 mg par jour de préférence au coursdes repas.

Hypertension artérielle : 1 comprimé à 120 mg, 2 fois par jour. Sinécessaire, ajouter 1 comprimé à 120 mg le matin ou le soir.

Traitement de l'angor sous toutes ses formes : la posologie initiale est de240 mg/jour soit 1 comprimé à 120 mg, 2 fois par jour. En casd'efficacité insuffisante, la posologie peut être augmentée à 480 mg/joursous la forme à libération prolongée de vérapamil à raison d'une prise à240 mg, 2 fois par jour.

Chez les sujets âgés de plus de 70 ans : la posologie sera de 120 mg à240 mg/jour, soit 1 comprimé (à 40 mg), 3 fois par jour; augmentée sinécessaire à 1 comprimé à 120 mg, 2 fois par jour.

Dans l'indication prévention secondaire de l'infarctus du myocarde :3 comprimés à 120 mg par jour. Ne commencer le traitement que 7 à15 jours après la constitution de l'infarctus du myocarde.

Diminuer les posologies chez le sujet âgé et l'insuffisant hépatique (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VERAPAMIL TEVA 120 mg chez les enfantset les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Blocs auriculoventri­culaires du 2ème et du 3ème degrés nonappareillés.

· Choc cardiogénique, insuffisance cardiaque non contrôlée, infarctus dumyocarde aigu avec complications (bradycardie, hypotension et/ou insuffisanceven­triculaire gauche).

· Hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mmHg).

· Dysfonctions sinusales.

· Fibrillation / flutter auriculaire associé à un syndrome deWolff-Parkinson-White.

· Enfant, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégoriede sujets.

· En association avec le dantrolène (perfusion), l'aliskiren, lemillepertuis, l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance cardiaque : celle-ci doit être contrôlée avant la mise autraitement. Dans le cas où un digitalique est prescrit, il estnécessaire :

· de surveiller étroitement la conduction auriculoventri­culaire (effetsadditifs).

· de contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie(car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentration­splasmatiques de digoxine).

Bloc auriculoventri­culaire du 1er degré : celui-ci peut être majoré etconduire à un bloc complet (en particulier au pic de concentration).

Bradycardie : utiliser ce médicament avec précaution en cas debradycardie.

Insuffisance hépatique : la métabolisation est dans ce casconsidérablement ralentie; la demi-vie apparente d'élimination est trèsallongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par unfacteur 5.

Sujets âgés : le volume de distribution et la clairance totale sontfortement diminués; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plusélevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologieet ne l'augmenter que progressivement.

Atteinte hépatique : des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origineimmu­noallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type demalaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit del'abdomen ont été rarement rapportées chez les patients recevant duvérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de procéderà un dosage des enzymes hépatiques. En cas d'élévation des enzymeshépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement doit êtreinterrompu de manière définitive.

Pathologies neuromusculaires : le vérapamil doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une pathologie affectant latransmission neuromusculaire (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton) ouune dystrophie musculaire de Duchenne avancée.

Atteinte rénale : le vérapamil doit être utilisé avec précaution et soussurveillance étroite chez les patients ayant une altération de la fonctionrénale. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

La prise de ce médicament est déconseillée avec les bêta-bloquants, lacolchicine, l'esmolol, le fingolimod, l'amiodarone (avec le vérapamilinjec­table), l’eribuline, la fidaxomicine, la quinidine (voirrubrique 4.5).

Excipient(s)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate,néces­sitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone,di­sopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf casexceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l'ECG.

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques… etc

+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV.

L'association de vérapamil et de dantrolène est donc potentiellemen­tdangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine etdantrolène sans inconvénient.

+ Aliskiren

Augmentation des concentrations plasmatiques d'aliskiren et majoration durisque de ses effets indésirables.

+ Millepertuis

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de pertede son effet thérapeutique.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de seseffets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolismehé­patique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants duvérapamill.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

· dans l'indication traitement de l'insuffisance cardiaque (concerne lebisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et nébivolol): effet inotropenégatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles del'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conductionsino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets). Lesbêtabloquants par voie IV ne doivent pas être administrés à des patientssous vérapamil.

· dans les autres indications: troubles de l'automatisme (bradycardieex­cessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire etauriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doitse faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez lesujet âgé ou en début de traitement. Les bêtabloquants par voie IV nedoivent pas être administrés à des patients sous vérapamil.

+ Eribuline

Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline par levérapamil.

+ Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sinoauriculaire et auriculoventri­culaire et défaillancecar­diaque (synergie des effets).

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, paraugmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.

+ Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (diminution de sonmétabolisme hépatique avec majoration de la sédation).

+ Amiodarone

Avec le vérapamil injectable, risque de bradycardie ou de blocauriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Si l'associationne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continu.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose

+ Quinidine

Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil,avec hypotension et bradycardie sévères.

+ Afanitib

Augmentation des concentrations plasmatique d’afatinib par augmentation deson absorption par le vérapamil. Il est recommandé d’administrer levérapamil le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant depréférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prised’afatinib.

+ Ibrutinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution deson métabolisme hépatique par le vérapamil.

Surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à140 mg par jour pendant la durée de l'association.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques: carbamazépine, fosphenytoine,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant).U­tiliser des doses plus faiblesd'hypocho­lestérolémian­t. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint,utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type derhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant). Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j desimvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce typed'interaction.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution deson métabolisme hépatique) avec augmentation de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone sinécessaire.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus,tem­sirolinus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (diminutionde son métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathies avecla ciclosporine.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Esmolol, si la fonction ventriculaire gauche est normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque (synergie des effets).

Surveillance clinique et ECG.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes: amiodarone, amisulpride,ar­senieux, bépridil, chlorpromazine, cisapride, cyamémazine, diphémanil,di­sopyramide, dofétilide, dolasétron IV, dropéridol, érythromycine IV,fluphenazine, halofantrine, halopéridol, hydroquinidine, ibutilide,levo­mepromazine, luméfantrine, méquitazine, méthadone, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine,ser­tindole, sotalol, spiramycine IV, sulpiride, sultopride, tiapride,tore­mifene, vincamine IV, zuclopenthixol) (pour amiodarone, quinidine et sotalolvoir aussi associations déconseillées)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de sonmétabolisme hépatique avec majoration de la sédation).

Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement parle vérapamil.

+ Digoxine

Bradycardie excessive et bloc auriculo-ventriculaire, par majoration deseffets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution del'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.

Surveillance clinique, ECG. et éventuellement contrôle de la digoxinémie;s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitementpar le vérapamil et après son arrêt.

+ Erythromycine

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine.

Surveillance clinique et ECG; s'il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

+ Amiodarone

Avec le vérapamil, par voie orale, risque de bradycardie ou de blocauriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillancecli­nique et ECG.

+ Dabigatran

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran avec majoration durisque de saignement

Surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran sinécessaire sans excéder 150 mg/j, en une prise voire 75 mg/j en casd'insuffisance rénale modérée.

Lors de l’administration concomitante de dabigatran étexilate (150 mg),un substrat de la P-gp, avec du vérapamil par voie orale, la Cmax et l’ASC dudabigatran ont augmenté, mais l’amplitude de ce changement varie en fonctiondu moment de l’administration et de la forme pharmaceutique du vérapamil.Lors de l’administration de vérapamil 120 mg à libération immédiate uneheure avant l’administration d’une dose unique de dabigatran étexilate, laCmax du dabigatran a augmenté d’environ 180% et l’ASC d’environ 150%.Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamilétait administré 2 heures après le dabigatran étexilate (augmentation de laCmax d'environ 10% et de l'ASC d'environ 20%).

Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le vérapamil estassocié au dabigatran étexilate et particulièrement en cas de saignement,no­tamment chez les patients présentant une insuffisance rénale légère àmodérée.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lesujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations dedronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil.

Débuter le traitement par le vérapamil aux posologies minimalesrecom­mandées, et ajuster les doses en fonction de l'ECG.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine,i­traconazole, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir,télit­hromycine, voriconazole)

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'inhibiteur.Sur­veillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l'inhibiteur, et après son arrêt, le caséchéant.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationde la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l'inhibiteuren­zymatique et après son arrêt le cas échéant.

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants (prazosine, trimazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Clonidine

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculairepar addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Jus de pamplemousse

Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque desurvenue d'effets indésirables.

+ Doxorubicine

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation deses concentrations plasmatiques.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Ticagrelor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor pardiminution de son métabolisme hépatique.

Les études métaboliques in vitro indiquent que le vérapamil estmétabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, du CYP2C9 etCYP2C18. Il a été montré que le vérapamil est un inhibiteur du CYP3A4 et dela glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives ontété rapportées avec les inhibiteurs du CYP3A4 qui ont entrainé uneélévation des taux plasmatiques de vérapamil tandis que les inducteurs duCYP3A4 ont entrainé une diminution des concentrations plasmatiques devérapamil, par conséquent, les interactions médicamenteuses doivent êtresurveillées chez ces patients. Les médicaments suivants font potentiellemen­tl’objet d’interaction médicamenteuse en association avec le vérapamil:

+ Acide acétylsalicilique

L'utilisation concomitante de vérapamil avec de l'aspirine peut augmenter lerisque de saignement.

+ Alcool

Une augmentation de l'alcoolémie a été rapportée.

+ Antidiabétiques

Le vérapamil peut augmenter les concentrations plasmatiques de glibenclamide(gly­buride).

La co-administration de vérapamil avec de la metformine peut réduirel'efficacité de la metformine.

+ Antagonistes des récepteurs H2

La cimétidine peut augmenter les concentrations plasmatiques devérapamil.

+ Antirétroviraux

En raison de leur potentiel effet inhibiteur métabolique, certains agentsantirétro­viraux (par ex ritonavir), les concentrations plasmatiques devérapamil peuvent augmenter. La prudence est de rigueur et la posologie devérapamil peut être diminuée.

+ Anesthésiques inhalés

Lorsqu'ils sont utilisés de façon concomitante, les anesthésiques et lesantagonistes du calcium, comme le vérapamil, doivent chacun être dosés avecsoin pour éviter des effets cardiovasculaires additifs (par exemple blocauriculo-ventriculaire, bradycardie, hypotension, insuffisance cardiaque).

+ Les agonistes des récepteurs de la serotonine

Le vérapamil peut augmenter les concentrations plasmatiques del'almotriptan.

+ Théophylline

Le vérapamil peut augmenter les concentrations plasmatiques dethéophylline.

+ Uricosuriques

Le sulfinpyrazone peut réduire les concentrations plasmatiques de vérapamilce qui peut réduire l’effet de diminution de la pression artérielle.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant, pour évaluerun éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vérapamil lorsqu'il estadministré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de lagrossesse.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamilau cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effetfœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation duvérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de lagrossesse que si nécessaire.

Les concentrations de vérapamil dans le lait sont faibles: elles exposentl'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour. Lesquelques cas décrits après un traitement par voie orale n'ont pas rapportéd'effets indésirables chez l'enfant. Par ailleurs, les concentration­splasmatiques dans le sang de l'enfant ne sont pratiquement pas détectables.

En conséquence, en cas d'indication spécifique du vérapamil chez la mère,l'allaitement est possible avec une surveillance clinique régulière del'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par systèmeorgane et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilisela convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Fréquence indéterminée : hypersensibilité avec bronchospasme

Fréquence indéterminée : céphalées, étourdissements, paresthésies,trem­blements, somnolence, syndrome extrapyramidal

Fréquence indéterminée : sensations vertigineuses, acouphènes.

Fréquence indéterminée : bradycardie, pause sinusale, blocauriculoven­triculaire , choc cardiogénique, œdème périphérique,pal­pitations, tachycardie, développement ou aggravation d'insuffisance­cardiaque congestive, hypotension et flushs.

Fréquence indéterminée : nausées, vomissements, constipation quelquesfois sévère imposant l'arrêt du traitement, iléus et gênes ou douleursabdominales et intestinales, atteintes gingivales de type gonflement léger desgencives, gingivite ou hyperplasie gingivale. Ces atteintes sont le plus souventrégressives à l'arrêt du traitement et nécessitent une hygiènebucco-dentaire soignée.

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson, urticaire, prurit,érythème polymorphe, oedème de la cheville, oedème de Quincke.

Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire, douleurs musculaires ouarticulaires.

Fréquence indéterminée : des atteintes hépatiques cytolytiques et/oucholestatiques d'origine immunoallergique à traduction clinique (ictère et/oudouleurs abdominales, malaise, fièvre) ou purement biologique (augmentation destransaminases et/ou des phosphatases alcalines) réversibles à l'arrêt dutraitement ont été rapportées.

Fréquence indéterminée : impuissance, gynécomastie, galactorrhée,é­lévation du taux de prolactine.

Fréquence indéterminée : nervosité, fatigue

Altération réversible de la fonction hépatique caractérisée par uneaugmentation des transaminases et/ou de la phosphatase alcaline (le plusprobablement une réaction d'hypersensibi­lité), augmentation des taux deprolactine dans le sang.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, des troubles conductifs graves ont été rapportés:bloc auriculoventri­culaire de haut degré, arrêt sinusal voire choccardiogénique ainsi que des hypotensions sévères et des convulsions. Ontaussi été rapportées des hyperglycémies, une acidose métabolique et unsyndrome de détresse respiratoire aiguë. Dans certains cas, l'évolution aété fatale.

L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse).

Les troubles conductifs peuvent bénéficier d'un entraînementé­lectrosystoli­que; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisésen cas de choc cardiogénique.

Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETSCARDIAQUES DIRECTS, code ATC : C08DA01.

Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'ildiminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, auxconcentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, lesmouvements des autres ions.

· dépression de l'activité du nœud sinusal,

· ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodesréfrac­taires au niveau du nœud auriculo-ventriculaire proportionnels auxconcentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype desantiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythmeimpliquant la jonction auriculo-ventriculaire,

· le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodesréfrac­taires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, desvoies accessoires,

· le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotropenégatif).

· le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction desfibres musculaires lisses artérielles. L'abaissement des résistances s'observedans tous les territoires et entraîne une baisse de la pressionartérielle.

La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de lacontractilité, la diminution de la postcharge concourent à une diminution dutravail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par lemyocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débitcoronaire sans effet de vol,

· le débit sanguin rénal est augmenté,

· chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique estcontrebalancé par la diminution de la postcharge et par la mise en jeu réflexedu système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'indexcardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, unedétérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise debêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le vérapamil administré par voie orale:

· est absorbé à plus de 90 %.

· subit un intense effet de premier passage hépatique expliquant sa faiblebiodispo­nibilité absolue (20 à 35 %).

· le pic de concentration est établi entre 1 et 2 heures.

· la demi-vie apparente d'élimination, après prise unique, est compriseentre 3 et 7 heures, après administration réitérée (toutes les 6 heures)elle se situe entre 4,5 et 12 heures.

· liaison aux protéines plasmatiques: 90 %.

· la très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreuxmétabolites (plus de 12) dont le plus important est le nor-vérapamil qui peutatteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de lasubstance mère. Il s'agit d'un métabolite actif (l'efficacité pharmacologiquedu norvérapamil a été évaluée à environ 20 % de celle du vérapamil dansune étude chez le chien).

· l'élimination, presque exclusivement sous forme de métabolites, estrénale pour 70 %, digestive pour 20 à 25 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, amidon demaïs, croscarmellose sodique, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium, hypromellose, glycérol à 85 pour cent.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 40, 56, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344 362 0 8 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 293 6 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 294 2 6 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 486 9 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 487 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 488 1 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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