VERAPAMIL TEVA 40 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VERAPAMIL TEVA 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de vérapamil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..40,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'angor sous toutes ses formes.

· Traitement et prévention des tachycardies paroxystiques­supraventricu­laires.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Traitement et prévention des tachycardies paroxystiques­supraventricu­laires : 1 à 2 comprimés (à 40 mg), 3 fois par jour depréférence au cours du repas.

· Traitement de l'angor sous toutes ses formes : la posologie initiale estde 240 mg/jour soit 2 comprimés (à 40 mg), 3 fois par jour. En casd'efficacité insuffisante, la posologie peut être augmentée à 480 mg/joursous la forme à libération prolongée de vérapamil à raison d'une prise à240 mg 2 fois par jour.

· Chez le sujet âgé de plus de 70 ans : la posologie sera de 120 à240 mg/jour, soit 1 à 2 comprimés (à 40 mg) 3 fois par jour.

Population pédiatrique

5 mg/kg en moyenne. Si la posologie doit être augmentée, il ne faut pasdépasser 10 mg/kg.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· blocs auriculoventri­culaires du 2e et du 3e degré nonappareillés ;

· choc cardiogénique, insuffisance cardiaque non contrôlée, infarctus dumyocarde aigu avec complications (bradycardie, hypotension et/ou insuffisanceven­triculaire gauche) ;

· hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mm Hg) ;

· dysfonctions sinusales ;

· fibrillation/flut­ter auriculaire associé à un syndrome deWolff-Parkinson-White ;

· en association avec le dantrolène (perfusion), l’askiren, lemillepertuis, l'ivabradine, (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance cardiaque : celle-ci doit être contrôlée avant la mise autraitement. Dans le cas où un digitalique est prescrit, il estnécessaire :

· de surveiller étroitement la conduction auriculoventri­culaire (effetsadditifs ;

· de contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie(car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentration­splasmatiques de digoxine).

Bloc auriculoventri­culaire du 1er degré : celui-ci peut être majoré etconduire à un bloc complet (en particulier au pic de concentration).

Bradycardie : utiliser ce médicament avec précaution en cas debradycardie.

Insuffisance hépatique : la métabolisation est dans ce casconsidérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est trèsallongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par unfacteur 5.

Sujets âgés : le volume de distribution et la clairance totale sontfortement diminués ; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plusélevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologieet ne l'augmenter que progressivement.

Atteinte hépatique : des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origineimmu­noallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type demalaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit del'abdomen ont été rarement rapportées chez les patients recevant duvérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de procéderà un dosage des enzymes hépatiques.

En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en casd'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive.

Pathologies neuromusculaires : le vérapamil doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une pathologie affectant latransmission neuromusculaire (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton) ouune dystrophie musculaire de Duchenne avancée.

Atteinte rénale : le vérapamil doit être utilisé avec précaution et soussurveillance étroite chez les patients ayant une altération de la fonctionrénale. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

La prise de ce médicament est déconseillée avec les bêta-bloquants, lacolchicine, l'esmolol, l'amiodarone (avec le vérapamil injectable),l’e­ribuline, la fidaxomicine, le fingolimod, la quinidine (voirrubrique 4.5).

Excipient(s)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle del'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf casexceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l'ECG.

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques… etc.

+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV.

L'association de vérapamil et de dantrolène est donc potentiellemen­tdangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine etdantrolène sans inconvénient.

+ Aliskiren

Augmentation des concentrations plasmatiques d'aliskiren et majoration durisque de ses effets indésirables.

+ Millepertuis

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de pertede son effet thérapeutique.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de seseffets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolismehé­patique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants duvérapamil.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

· dans l’indication traitement de l'insuffisance cardiaque (concerne lebisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et nébivolol) : effet inotropenégatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles del'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conductionsino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

· dans les autres indications : troubles de l'automatisme (bradycardieex­cessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire etauriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doitse faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez lesujet âgé ou en début de traitement.

+ Eribuline

Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline par levérapamil.

+ Esmolol en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculoventri­culaire et défaillancecar­diaque (synergie des effets).

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, paraugmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose

+ Amiodarone

Avec le vérapamil injectable, risque de bradycardie ou de blocauriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Si l'associationne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continu.

+ Quinidine

Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil,avec hypotension et bradycardie sévères.

+ Lithium

Risque de neurotoxicité avec éventuellement augmentation de lalithémie.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, fosphénytoine,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l’anticonvulsivant etaprès son arrêt.

+ Dabigatran

Lors de l’administration concomitante de dabigatran étexilate (150 mg),un substrat de la P-gp, avec du vérapamil par voie orale, la Cmax et l’ASC dudabigatran ont augmenté, mais l’amplitude de ce changement varie en fonctiondu moment de l’administration et de la forme pharmaceutique du vérapamil.Lors de l’administration de vérapamil 120 mg à libération immédiate uneheure avant l’administration d’une dose unique de dabigatran étexilate, laCmax du dabigatran a augmenté d’environ 180 % et l’ASC d’environ 150 %.Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamilétait administré 2 heures après le dabigatran étexilate (augmentation de laCmax d'environ 10 % et de l'ASC d'environ 20 %).

Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le vérapamil estassocié au dabigatran étexilate et particulièrement en cas de saignement,no­tamment chez les patients présentant une insuffisance rénale légère àmodérée.

+ Afanitib

Augmentation des concentrations plasmatique d’afatinib par augmentation deson absorption par le vérapamil. Il est recommandé d’administrer levérapamil le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant depréférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prised’afatinib.

+ Ibrutinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution deson métabolisme hépatique par le vérapamil.

Surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à140 mg par jour pendant la durée de l'association.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant). Utiliser des doses plus faiblesd'hypocho­lestérolémian­t. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteintutiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type derhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant).

Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j de simvastatine ou utiliser uneautre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminutionde son métabolisme hépatique par le vérapamil, avec augmentation de seseffets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone sinécessaire.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (diminutionde son métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathies avecla ciclosporine.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Esmolol si la fonction ventriculaire gauche est normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculoventri­culaire et défaillancecar­diaque (synergie des effets).

Surveillance clinique et ECG.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : amiodarone, amisulpride,ar­senieux, bépridil, chlorpromazine, cisapride, cyamémazine, diphémanil,di­sopyramide, dofétilide, dolasétron IV, dropéridol, érythromycine IV,fluphenazine, halofantrine, halopéridol, hydroquinidine, ibutilide,levo­mepromazine, luméfantrine, méquitazine, méthadone, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine,ser­tindole, sotalol, spiramycine IV, sulpiride, sultopride, tiapride,tore­mifene, vincamine IV, zuclopenthixol) (pour amiodarone, quinidine et sotalolvoir aussi associations déconseillées)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de sonmétabolisme hépatique avec majoration de la sédation).

Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam pendant letraitement par le vérapamil.

+ Digoxine

Bradycardie excessive et bloc auriculoventri­culaire, par majoration deseffets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution del'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.

Surveillance clinique, E.C.G. et éventuellement contrôle de ladigoxinémie; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendantle traitement par le vérapamil et après son arrêt.

+ Amiodarone

Avec le vérapamil, par voie orale, risque de bradycardie ou de blocauriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillancecli­nique et ECG.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lesujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations dedronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil.

Débuter le traitement par le vérapamil aux posologies minimalesrecom­mandées, et ajuster les doses en fonction de l'ECG.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine,i­traconazole, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir,télit­hromycine, voriconazole)

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'inhibiteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l'inhibiteur et après son arrêt, le caséchéant.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationde la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l'inhibiteuren­zymatique et après son arrêt le cas échéant.

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants (prazosine, trimazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Clonidine

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculairepar addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Jus de pamplemousse

Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque desurvenue d'effets indésirables.

+ Doxorubicine

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation deses concentrations plasmatiques.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Ticagrelor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor pardiminution de son métabolisme hépatique.

La co-administration de vérapamil avec de la metformine peut réduirel'efficacité de la metformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant, pour évaluerun éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vérapamil lorsqu'il estadministré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. Enconséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliserle vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamilau cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effetfœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation duvérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de lagrossesse que si nécessaire.

Les concentrations de vérapamil dans le lait sont faibles : elles exposentl'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour. Lesquelques cas décrits après un traitement par voie orale n'ont pas rapportéd'effets indésirables chez l'enfant.

Par ailleurs, les concentrations plasmatiques dans le sang de l'enfant nesont pratiquement pas détectables.

En conséquence, en cas d'indication spécifique du vérapamil chez la mère,l'allaitement est possible, avec une surveillance clinique régulière del'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables devant faire l'objet d'une attentionparti­culière sont les suivants : le risque d'aggravation d'insuffisance­cardiaque, l'hypotension et les troubles conductifs cardiaques.

· Nervosité et/ou fatigue à l'initiation du traitement ;

· Affections cardiovasculaires : hypotension, œdème périphérique,bra­dycardie, bloc auriculoventri­culaire, insuffisance cardiaque congestive,choc cardiogénique, pause sinusale, flushs ;

· Affections gastro-intestinales : essentiellement constipation ;

· Ont été rapportés : rarement, des atteintes gingivales de typegonflement léger des gencives, gingivite ou hyperplasie gingivale. Cesatteintes sont le plus souvent régressives à l'arrêt du traitement etnécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée ;

· Ont également été observés : nausées, vomissements, constipationqu­elques fois sévère imposant l'arrêt du traitement ;

· Affections hépato-biliaires : Des atteintes hépatiques cytolytiqueset/ou cholestatiques d'origine immunoallergique à traduction clinique (ictèreet/ou douleurs abdominales, malaise, fièvre) ou purement biologique(au­gmentation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines) réversiblesà l'arrêt du traitement ont été rapportées ;

· Affections du système nerveux : céphalées, étourdissemen­ts,paresthési­es, tremblements, somnolence ;

· Affections de l'oreille et du labyrinthe : sensations vertigineuses ;

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome deStevens-Johnson, urticaire, prurit, érythème polymorphe ;

· Affections musculo-squelettiques et systémiques : faiblesse musculaire,douleurs musculaires ou articulaires ;

· Affections des organes de reproduction et du sein : impuissance,gy­nécomastie, galactorrhée, élévation du taux de prolactine ;

· Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont étérapportés ;

· Dans de rares cas d'hypersensibilité, un bronchospasme a étérapporté.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, des troubles conductifs graves ont été rapportés :bloc auriculoventri­culaire de haut degré, arrêt sinusal voire choccardiogénique ainsi que des hypotensions sévères et des convulsions. Ontaussi été rapportées des hyperglycémies, une acidose métabolique et unsyndrome de détresse respiratoire aiguë. Dans certains cas, l'évolution aété fatale.

L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse).

Les troubles conductifs peuvent bénéficier d'un entraînementé­lectrosystoli­que; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisésen cas de choc cardiogénique.

Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur calcique sélectif à effetscardiaques directs, code ATC: C08DA01.

Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'ildiminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, auxconcentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, lesmouvements des autres ions.

· dépression de l'activité du nœud sinusal ;

· ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodesréfrac­taires au niveau du nœud auriculoventri­culaire proportionnels auxconcentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype desantiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythmeimpliquant la jonction auriculoventri­culaire ;

· le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodesréfrac­taires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, desvoies accessoires ;

· le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotropenégatif).

Au niveau artériel :

· le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction desfibres musculaires lisses artérielles. L'abaissement des résistances s'observedans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle. Labradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, ladiminution de la postcharge concourent à une diminution du travail cardiaque etdonc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. Lavasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sanseffet de vol ;

· le débit sanguin rénal est augmenté ;

· chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique estcontrebalancé par la diminution de la postcharge et par la mise en jeu réflexedu système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'indexcardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, unedétérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise debêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le vérapamil administré par voie orale :

· est absorbé à plus de 90 % ;

· subit un intense effet de premier passage hépatique expliquant sa faiblebiodispo­nibilité absolue (20 à 35 %) ;

· le pic de concentration est établi entre 1 et 2 heures ;

· la demi-vie apparente d'élimination, après prise unique, est compriseentre 3 et 7 heures, après administration réitérée (toutes les 6 heures)elle se situe entre 4,5 et 12 heures ;

· liaison aux protéines plasmatiques: 90 % ;

· la très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreuxmétabolites (plus de 12) dont le plus important est le nor-vérapamil qui peutatteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de lasubstance mère. Il s'agit d'un métabolite actif (l'efficacité pharmacologiquedu norvérapamil a été évaluée à environ 20 % de celle du vérapamil dansune étude chez le chien) ;

· l'élimination, presque exclusivement sous forme de métabolites, estrénale pour 70 %, digestive pour 20 à 25 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, amidon demaïs, croscarmellose sodique, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium, hypromellose, glycérol à 85 pour cent.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 75 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344 361 4 7 : 75 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 492 9 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 489 8 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 493 5 6 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 490 6 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 346 491 2 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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