VERATRAN 5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VERATRAN 5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clotiazépam..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,000 mg

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ouinvalidantes,

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L’ADULTE.

Dans tous les cas, initier le traitement à la dose efficace la plus faibleet ne pas dépasser la dose maximale.

La posologie habituelle chez l’adulte est de 10 à 30 mg par24 heures.

Chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou hépatique : il estrecommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.

Durée :

Le traitement doit être aussi bref que possible. L’indication seraréévaluée régulièrement surtout en l’absence de symptômes. La duréeglobale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour lamajorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie(voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises etrépétées de l’état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique : traitement bref de l’ordre de 8 à 10 jours.

Population pédiatrique

Clotiazépam n’est pas recommandé pour une utilisation chez l’enfant, enl'absence de recherches. En outre, les comprimés ne sont pas adaptés pour lesenfants de moins de 6 ans (risque d'étouffement).

4.3. Contre-indications

Veratran est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients listés àla rubrique 6.6, ou à toute autre thiéno- ou benzodiazépine,

· Myasthénie,

· Insuffisance respiratoire sévère chronique,

· Glaucome aigu à angle fermé,

· Syndrome d’apnée obstructive du sommeil,

· Insuffisance hépatique sévère,

· Enfants en dessous de 6 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une diminution de l’effet hypnotique des benzodiazépines peut survenir aubout de quelques semaines, suite à l'utilisation répétée du médicamentpendant quelques semaines.

L’utilisation des thiéno- ou benzodiazépines peut entrainer unedépendance physique et psychique. Le risque augmente avec la dose et la duréedu traitement ; il est plus important chez les patients ayant des antécédentsd’al­coolisme et de toxicomanie.

Dès l’apparition de la dépendance physique, l'arrêt brutal du traitementpeut provoquer des symptômes de sevrage tels que maux de tête, douleursmuscu­laires, anxiété extrême, tension, agitation, confusion et irritabilité.Dans les cas graves, les symptômes suivants peuvent apparaître :déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissements etpicotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit etau contact physique, hallucinations et crises d'épilepsie.

Insomnie et anxiété de rebond

A l’arrêt du traitement, un syndrome passager, par lequel les mêmessymptômes que ceux ayant conduit initialement à un traitement avecclotiazépam réapparaissent sous une forme plus marquée, peut survenir. Ilpeut être accompagné par d'autres réactions telles que les sautes d'humeur,l'anxiété ou les troubles du sommeil et l'agitation. Puisque le risque desyndrome de sevrage ou de rebond est plus élevé lorsque le traitement estarrêté brusquement, il est recommandé d'arrêter le traitementpro­gressivement.

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction del'indication (voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d'administration »). Ellene doit pas dépasser 4 semaines pour le traitement de l’insomnie, et 8 à12 semaines pour le traitement de l’anxiété, y compris la période deréduction de la dose. Le traitement ne doit pas être prolongé, si l'état dupatient n’a pas été réévalué.

Au début du traitement, le patient doit être informé que la durée dutraitement sera limitée et que la diminution de la dose sera progressive. Enoutre, il est important que le patient soit conscient de la possibilité d'uneffet rebond, afin de ne pas être inquiété par ces symptômes lorsqu’ils seproduiront, à l'arrêt du traitement.

Les benzodiazépines peuvent entrainer une amnésie antérograde, quiapparaît le plus souvent dans les heures qui suivent l’administration duproduit. Pour limiter ce risque, les patients doivent s’assurer d’avoir unsommeil continu de 7 à 8h (voir aussi rubrique 4.8 « Effetsindésira­bles »).

Des réactions telles que impatience, agitation, irritabilité, agressivité,délire, colères, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportementi­napproprié et autres effets comportementaux indésirables sont associés àl’utilisation des benzodiazépines. La survenue de celles-ci impose l’arrêtdu traitement. Ces effets sont plus susceptibles de se produire chez les enfantset les patients âgés.

Lorsque les doses maximales recommandées ne produisent plus l’effetattendu, une augmentation de la posologie n’est pas recommandée, car ellepourrait entrainer une augmentation des effets indésirables et le risque dedépendance.

Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patientsépilep­tiques.

Le clotiazépam doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgéesen raison du risque de sédation et/ou de faiblesse musculo-squelettique quipeut augmenter le risque de chute, avec des conséquences graves dans cettepopulation. Les patients âgés doivent recevoir une dose réduite (voirrubrique 4.2).

Une diminution de la dose est également recommandée chez les patientsprésentant des troubles organiques du cerveau, l'insuffisant respiratoirechro­nique (en raison du risque de dépression respiratoire) ou d'un âge trèsavancé.

Un schéma posologique approprié est recommandé chez les patients souffrantde troubles rénaux graves. En cas d'insuffisance rénale, il est nécessaire deréduire la dose de clotiazépam.

Les benzodiazépines ne sont pas indiquées en cas d’insuffisance­hépatique sévère, car elles peuvent déclencher une encéphalopathie. En casd’insuffisance légère à modérée, il est nécessaire de réduire la dosede clotiazépam. En cas de survenue de troubles de la fonction hépatique, lesmesures thérapeutiques appropriées, telles que l'arrêt du traitement, doiventêtre prises.

Un schéma posologique approprié est recommandé chez les insuffisantscar­diaques.

Les benzodiazépines peuvent être administrées chez l’enfant après uneévaluation très prudente si un tel traitement est nécessaire. La durée detraitement doit être aussi courte que possible. L'utilisation debenzodiazépines chez les enfants de moins de 6 est réservée aux indicationsrares, spécifiques, suite à la décision d'un spécialiste et sous lasurveillance de celui-ci (neuropédiatre, psychiatre). Les enfants sont plussensibles aux effets des benzodiazépines sur le SNC. Le développementin­complet des voies métaboliques peut empêcher la formation de métabolitesinactifs ou rendre la métabolisation incomplète.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées en première intention dans letraitement des troubles psychotiques.

Les benzodiazépines ne peuvent pas être utilisées seules pour traiter ladépression ou l'anxiété associée à la dépression (elles peuvent entrainerle suicide chez ces patients).

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec une extrême prudence chezles patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneintolérance héréditaire rare au galactose, ou un déficit en lactase, ou unemalabsorption du glucose-galactose.

L’utilisation concomitante de Veratran et d’opioïdes peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés tels que Veratran avec desopioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels il n’y a pasd’autres options thérapeutiques. En cas de prescription concomitante deVeratran avec des opioïdes, il faudra utiliser la dose efficace la plus faibleet la durée du traitement devra être aussi courte que possible (voirégalement la recommandation posologique générale à la rubrique 4.2).

Les patients devront être surveillés attentivement à la recherche designes et de symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cetégard, il est fortement recommandé d’indiquer aux patients et à leursaidants, le cas échéant, d’être attentifs à ces symptômes (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Etudes spécifiques

La prise concomitante d'alcool et de clotiazépam est déconseillée :l'utilisation de ce produit avec de l'alcool peut potentialiser l'effet sédatifqui peut à son tour affecter l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

La prudence est également recommandée lors de l'administration declotiazépam avec les dépresseurs du SNC : les effets dépresseurs du systèmenerveux central peuvent se produire avec l'utilisation concomitanted'an­tipsychotiques (neuroleptiques), d'hypnotiques, d’anxiolytiques, desédatifs, d’antidépresseurs, d’analgésiques narcotiques,d’an­tiépileptiques, d’anesthésiques et d’antihistami­niquessédatif­s.

Les analgésiques narcotiques peuvent également potentialiser l'euphorie, cequi conduit à une augmentation de la dépendance psychique.

Les inhibiteurs de certaines enzymes hépatiques (en particulier ducytochrome P450) peuvent potentialiser l'activité des benzodiazépines. Ceciest également valable dans une moindre mesure, pour les benzodiazépines­métabolisées uniquement par conjugaison.

La clairance métabolique de clotiazépam n’est pas significative­mentinfluencée par l'administration concomitante de contraceptifs oraux, decimétidine ou d’isoniazide.

La théophylline est un antagoniste des benzodiazépines.

Opioïdes

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés tels que Veratran avec desopioïdes augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de comaet de décès en raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC. Laposologie et la durée du traitement concomitant doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépinesau cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population généraleest de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3°trimestres de grossesse, une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrites. Un traitement enfin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut êtreresponsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonieaxiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signessont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de lademi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépressionres­piratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez lenouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, mêmeen l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation duclotiazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription du clotiazépam à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêtdu traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par clotiazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

Comme les benzodiazépines passent dans le lait maternel, leur utilisationpendant l’allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Veratran a une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliserdes machines.

La sédation, l'amnésie, les troubles de la concentration et l’altérationde la fonction musculaire peuvent influer négativement sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Si la durée du sommeil estinsuffisante, le risque d'altération de la vigilance est accru (voir égalementrubrique 4.5 « Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions »).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables des benzodiazépines résultent directement de leurspropriétés pharmacologiques : leur fréquence augmente avec l'âge et dépendà la fois de la posologie et de la durée du traitement. Les effetsindésirables observés sont énumérés ci-dessous, par classe de systèmesd’organes et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Lesfréquences sont définies comme suit très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare(≥1/10.000 à <1/1000), très rare (<1/10.000).

1 Ces effets sont plus fréquents au début du traitement.

Amnésie

Les doses thérapeutiques de benzodiazépines peuvent induire une amnésieantérograde ; le risque augmente avec la dose et l'amnésie apparaîtgénéra­lement quelques heures après l'administration. Ses effets peuvent êtreaccompagnés par un comportement inapproprié (voir rubrique 4.4 « Mises engarde spéciales et précautions d'emploi »).

Dépression

Une dépression préexistante peut parfois être révélée.

Réactions psychiatriques et paradoxales

Des réactions telles que l'impatience, l’agitation, l’irritabilité,l’a­gressivité, le délire, la colère, les cauchemars, les hallucinations,des psychoses, un comportement inapproprié et d'autres effets comportementau­xindésirables sont connus pour se produire, lors de l'utilisation desbenzodiazépines ou de produits apparentés. Ces réactions peuvent être trèssévères. Elles sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et lespersonnes âgées.

Dépendance

L'utilisation de tranquillisants même administrés à doses thérapeutiquespeut entraîner une dépendance physique : l'arrêt du traitement peut induiredes symptômes de sevrage ou un effet rebond (voir rubrique 4.4 « Mises engarde spéciales et précautions d'emploi »). La dépendance psychique peutsurvenir. L'abus de benzodiazépines a été rapporté.

La sédation peut parfois se produire de manière individuelle etimprévisible. Cependant, cet effet est rare, et le plus souvent transitoire.Une diminution de la dose devra être considérée, si besoin.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Chez l'homme, l'expérience de surdosage avec le clotiazépam estlimitée.

Les symptômes :

Dans les cas moins graves : regard de stupeur, confusion, léthargie.

Dans les cas les plus graves : ataxie, hypotonie, hypotension, détresserespi­ratoire, rarement un coma et très rarement le décès.

Traitement :

Le traitement est symptomatique et consiste à induire des vomissements dansl'heure (si le patient est conscient) ou effectuer une évacuation par lavagegastrique avec protection des voies aériennes (si le patient est inconscient)et/ou en l'administration de charbon activé (afin de réduire l'absorption sile lavage gastrique ne produit aucun résultat).

Antidote :

Le flumazénil est indiqué dans les cas d'intoxication grave avec coma et/ouinsuffisance respiratoire. La dose initiale recommandée est de 0,3 mg en IV.Si le degré de conscience nécessaire n’est pas atteint dans les60 secondes, d'autres injections peuvent être données jusqu’à ce que lepatient reprenne conscience ou jusqu'à une dose totale maximale de 2 mg. Laprise concomitante d'antidépresseurs tricycliques ou d'autres médicamentspouvant causer des convulsions, ainsi que des anomalies de l’ECG (comme uneaugmentation du QRS ou du QT) sont les principales contre-indications àl'utilisation de flumazénil.

Une intoxication combinée avec une ingestion d'alcool ou d'autresmédica­ments, ou dans le cas de la pathologie sous-jacente, nécessite unehospitalisation immédiate, car cela pourrait constituer une situation mettanten danger la vie humaine. Les fonctions respiratoires et cardiovascula­iresdevraient alors être surveillées dans une unité de soins intensifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANXIOLYTIQUES, code ATC : N05BA21.

Le clotiazépam appartient à la classe des 1–4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA», également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l’ouverture du canalchlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption du clotiazépam est rapide : le Tmax est voisin de1 heure.

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg.

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 98 %.

La demi-vie d’élimination plasmatique du clotiazépam est de 4 heures.L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint dès la5ème dose, pour une administration biquotidienne.

Une relation concentration-effet n’a pu être établie pour cette classe deproduits, en raison de l’intensité de leur métabolisme et du développementd’une tolérance. Les benzodiazépines passent la barrièrehémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desbenzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable de clotiazépaminchangé retrouvé au niveau urinaire.

Le métabolite principal du clotiazépam est le desméthylcloti­azépam,également actif. Après hydroxylation, puis glucuroconjugaison, lesmétabolites hydrosolubles sont éliminés dans les urines.

· Le sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairancetotale avec augmentation des concentrations à l’équilibre, de la fractionlibre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans unpremier temps.

· L’insuffisant hépatique : on note une augmentation de la fraction libre(et donc du volume de distribution) ainsi que de la demi-vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, carmellosesodique, laque bleue patenté V, laque aluminique de jaune de quinoléine, talc,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/Aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMDIPHARM LIMITED

TEMPLE CHAMBERS

3 BURLINGTON ROAD

DUBLIN 4

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 066 4 : 30 comprimés sécables sous plaquettesther­moformées PVC/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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