Résumé des caractéristiques - VIDEX 2 g, poudre pour solution buvable en flacon
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
VIDEX 2 g, poudre pour solution buvable en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 2 g de didanosine.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution buvable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Videx est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dansle traitement des patients infectés par le VIH-1 uniquement quand d'autresantirétroviraux ne peuvent être utilisés.
4.2. Posologie et mode d'administration
Videx doit être administré au moins 30 minutes avant un repas, en raisond'une diminution d'absorption de la didanosine en présence d'aliments (voirrubrique 5.2).
Posologie
Videx poudre pour solution buvable est administré en une ou deux prises parjour à jeun (voir rubrique 5.1). Pour la posologie en deux prises par jour,l'intervalle entre deux prises est de 12 heures.
La dose quotidienne totale recommandée est basée sur le poids corporel dupatient (kg):
Doses moyennes recommandées chez l’adulte
Poids du patient | 2 prises / jour (dose,mg) | 1 prise / jour (<em>)</em> (dose,mg) |
≥ 60 kg | 200 | 400 |
< 60 kg | 125 | 250 |
(<em>) la dose totale journalière peut être administrée en une seuleprise (voir rubrique 5.1).</em>
Populations particulières
Sujet âgé : le patient âgé étant plus susceptible de présenter unefonction rénale diminuée, la posologie sera déterminée avec précaution. Deplus, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements posologiqueseffectués en conséquence (voir ci-dessous).
Insuffisance rénale : les adaptations posologiques suivantes sontrecommandées :
Clairance de la créatinine (ml/min) / Poids du patient | Dose totale journalière | |||
≥ 60 kg (dose en mg) | < 60 kg (dose en mg) | |||
2 prises/j | 1 prise/j | 2 prises/ j | 1 prise/j | |
≥ 60 | 200 | 400 | 125 | 250 |
30 – 59 | 100 | 200 | 75 | 150 |
10 – 29 | () | 150 | (<em>)</em> | 100 |
<10 | () | 100 | (<em>)</em> | 75 |
() Ces patients ne reçoivent qu'une dose par jour.
La dose quotidienne recommandée devra être administrée de préférenceaprès la dialyse (voir rubrique 4.4). Cependant, il n'est pas nécessaired'administrer une dose supplémentaire après l'hémodialyse.
Population pédiatrique : la didanosine étant principalement éliminée parle rein, sa clairance peut être perturbée chez les patients pédiatriquesinsuffisants rénaux. Bien que les données soient insuffisantes pourrecommander une adaptation posologique spécifique pour la populationpédiatrique, une réduction des doses et/ou une augmentation de l'intervalleentre les prises doit être envisagée.
Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessairechez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La dose quotidienne recommandée, déterminée à partir de la surfacecorporelle, est de 240 mg/m2/jour en une ou deux prises.
Doses moyennes recommandées chez l’enfant
Surface corporelle (m2) | Dose totale journalière(<em>)</em> (mg/jour) | |
240 mg/m2/jour | 0,5 | 120 |
1,0 | 240 | |
1,5 | 360 |
() en une ou deux prises par jour, voir rubrique 6.6
Enfants de moins de 3 mois : l'expérience clinique est insuffisante pourdéterminer une adaptation posologique.
Mode d'administration
Avant administration, la poudre doit être reconstituée comme indiqué àl'aide d'un antiacide. Les antiacides utilisables peuvent être classés entrois groupes (A, B, C) et la procédure de préparation de la solution estdifférente pour chaque groupe d'antiacide. Voir rubrique 6.6 Précautionsparticulières d’élimination et de manipulation.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés dans la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficacesur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIHpar voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin deprévenir toute transmission, des précautions doivent être prisesconformément aux recommandations nationales.
La pancréatite est une complication sérieuse connue comme pouvant survenirchez les patients infectés par le VIH. Elle a aussi été observée au cours dutraitement par la didanosine et a été fatale dans certains cas. La didanosinedoit être utilisée avec extrême précaution en cas d'antécédent depancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dosejournalière de didanosine a été observée.
Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le traitement par ladidanosine doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de pancréatitesoit écarté par des techniques de biologie et d'imagerie appropriées. Demanière similaire, lorsqu'un traitement comportant des médicamentspancréatotoxiques est nécessaire (par exemple : la pentamidine IV), ladidanosine doit être si possible interrompue. Si cette association estinévitable, une surveillance accrue est nécessaire. Une interruption dutraitement doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de lapancréatite augmentent de façon significative au-dessus de la limitesupérieure de la normale, même en l'absence de symptômes. Une élévationsignificative des triglycérides est une cause connue de pancréatite etnécessite un renforcement de la surveillance.
Acidose lactique : des cas d’acidose lactique associés habituellement àune hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été observés aprèsl'administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes initiaux(hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins(nausée, vomissement et douleur abdominale), une sensation de malaisegénéral, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômesrespiratoires (respiration profonde et/ou rapide) ou neurologiques (y comprisdéficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peutêtre associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou uneinsuffisance rénale. Les acidoses lactiques apparaissent généralement après quelques voireplusieurs mois de traitement. Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en casd'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique,d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudenceparticulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant unehépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connud’atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certainsmédicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatiteC et traités par interféron alpha et ribavirine sont particulièrementexposés. Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroitesurveillance (voir aussi rubrique 4.6). |
Maladie hépatique : des atteintes hépatiques d’étiologie indéterminéeont rarement été observées chez des patients prenant de la didanosine. Uneélévation des enzymes hépatiques doit être surveillée chez ces patients: siles enzymes atteignent une valeur supérieure à 5 fois la limite supérieurede la normale, la didanosine devra être arrêtée. La réintroduction de ladidanosine ne pourra être envisagée que si les bénéfices attendus sontnettement supérieurs aux risques potentiels encourus par le patient.
La tolérance et l’efficacité de la didanosine n’ont pas été établieschez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de lafonction hépatique. Les patients atteints d’hépatite chronique B ou C ettraités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru dedévelopper des évènements indésirables hépatiques sévères etpotentiellement fatals.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antirétroviral del’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Hypertension portale non-cirrhotique : depuis la mise sur le marché, des casd'hypertension portale non-cirrhotique ont été rapportés, dont des cas ayantconduit à une greffe de foie ou à un décès. Des cas d'hypertension portalenon-cirrhotique associée à la didanosine ont été confirmés par biopsie dufoie chez des patients ne présentant aucun signe d'hépatite virale. La date dela survenue des signes et des symptômes se situait plusieurs mois ou plusieursannées après l'initiation du traitement par didanosine. Parmi les symptômesfréquemment observés figuraient des cas d'élévation des taux d'enzymeshépatiques, de varices œsophagiennes, d'hématémèse, d'ascite et desplénomégalie.
Les patients sous traitement par didanosine doivent être contrôlés pourdes signes précoces d'hypertension portale (par exemple, une thrombocytopénieet une splénomégalie) lors des visites médicales de routine. Des analysesbiologiques appropriées dont les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique,l'albumine, une numération-formule sanguine complète, l'INR (InternationalNormalized Ratio) et l'ultrasonographie doivent être envisagés. Le traitementpar didanosine doit être arrêté chez les patients avec des signesd'hypertension portale non-cirrhotique.
Neuropathie périphérique : les patients sous didanosine peuvent développerune neuropathie périphérique toxique des membres, caractériséegénéralement par un engourdissement distal, bilatéral et symétrique, unesensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins souvent, dansles mains. En cas de survenue des symptômes de neuropathie périphérique, untraitement alternatif doit être proposé aux patients.
Modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine : de rares cas delésions au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été observés chez lespatients recevant de la didanosine, particulièrement à des doses supérieuresà celles actuellement recommandées. Un examen ophtalmologique comportant destests d'acuité visuelle, de vision des couleurs et de fond d’œil doit êtreenvisagé chez tous les patients traités par la didanosine, avec unepériodicité annuelle ainsi qu'en cas de survenue de troubles visuels.
Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoireà des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produireet entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou des premiers mois de traitement par associationd’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents, on peut noter : lesrétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminéeset/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefoisconnu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doitêtre évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Desmaladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également étérapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, ledélai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuventsurvenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Lipodystrophie et anomalies métaboliques : les traitements par associationd’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par leVIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Lesconséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pasconnues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètementélucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale etinhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteursnucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Lerisque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'unâge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une pluslongue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques quilui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signesphysiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devraêtre portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de laglycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique demanière appropriée (voir rubrique 4.8).
Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorielle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant,des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Infections opportunistes : les patients recevant de la didanosine ou toutautre traitement antirétroviral peuvent continuer à contracter des infectionsopportunistes ou présenter d’autres complications, liées à l’infectionpar le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent continuer àfaire l’objet d’une surveillance clinique étroite par des médecinsexpérimentés dans le traitement des patients présentant des maladiesassociées au VIH.
Interaction avec d'autres médicaments :
Ténofovir : la co-administration de la didanosine et du fumarate deténofovir disoproxil a entraîné une augmentation de 40–60% de l'expositionsystémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’effetsindésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). De rares cas depancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
Une réduction de la dose de didanosine (250 mg) a été testée afind’éviter la surexposition à la didanosine en cas de co-administration avecle fumarate de ténofovir disoproxil, mais celle-ci a été associée à denombreux cas d’échec virologique et à l’émergence de résistance à unstade précoce pour plusieurs des associations antirétrovirales testées.Laco-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxiln’est donc pas recommandée, particulièrement chez les patients présentantune charge virale élevée et un faible taux de CD4. La co-administration dufumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine à une dose de 400 mg parjour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, probablementdu fait d’une interaction intracellulaire augmentant la didanosinephosphorylée (didanosine activée).
Si l’association est estimée absolument nécessaire, les patients devrontêtre attentivement surveillés quant à l’efficacité et à l’apparitiond’effets indésirables liés à la didanosine.
Ganciclovir et valganciclovir : la co-administration de la didanosine et duganciclovir ou du valganciclovir peut entraîner des toxicités liées à ladidanosine. Les patients devront être étroitement surveillés (voirrubrique 4.5).
Associations non recommandées : des pancréatites (fatales et non fatales)et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont étérapportées chez des patients infectés par le VIH recevant la didanosine enassociation avec l'hydroxyurée et la stavudine. Une hépatoxicité et uneinsuffisance hépatique avec issue fatale ont été rapportées lors de lasurveillance post-marketing des patients infectés par le VIH et traités pardes médicaments antirétroviraux et l'hydroxyurée. Des évènementshépatiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patientstraités par la stavudine, l'hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent,cette association doit être évitée.
Allopurinol : la co-administration de la didanosine et de l’allopurinolentraîne une augmentation de l’exposition systémique à la didanosine,pouvant être à l’origine d’une toxicité liée à la didanosine. Parconséquent, la co-administration de l’allopurinol et de la didanosine n’estpas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patientstraités par la didanosine et nécessitant un traitement par l’allopurinol(voir rubrique 4.5).
La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pasrecommandée en raison d’un risque accru d’effets indésirables, enparticulier d’une toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analoguenucléotidique : des taux élevés d’échec virologique et d’émergence derésistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la didanosineétait associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine selonun schéma posologique en une prise par jour.
Population pédiatrique
Enfants de moins de trois mois : l’expérience clinique est insuffisantepour déterminer une adaptation posologique.
Dysfonctionnement mitochondrial : il a été montré que les analoguesnucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, desatteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnementmitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par leVIH, exposés in utéro et/ou en période post-natale à des analoguesnucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont desatteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques(hyperlactatémie, hyperlypasémie). Ces effets indésirables sont souventtransitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont étérapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractèretransitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à cejour. Tout enfant exposé in utéro à des analogues nucléosidiques ounucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra fairel'objet d'un suivi clinique et biologique, ainsi que d'un bilan approfondi à larecherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ousymptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandationsactuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chezla femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetaledu VIH.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Sur la base des résultats d'une étude avec le kétoconazole, il estrecommandé d'administrer au moins deux heures avant la prise de Videx, lesmédicaments dont l'absorption peut être modifiée par l'acidité gastrique(par exemple : les azolés par voie orale comme l'itraconazole) (voirTableau 1).
La co-administration de didanosine avec des médicaments connus pourprovoquer des neuropathies périphériques ou des pancréatites peut majorer lerisque de survenue de ces troubles. Les patients recevant ce type d'associationdoivent être étroitement surveillés.
Utilisation concomitante non recommandée
Ribavirine : Des résultats in vitro montrent que la ribavirine peutaugmenter les taux intracellulaires de didanosine triphosphate. Une insuffisancehépatique avec issue fatale, ainsi qu’une neuropathie périphérique, unepancréatite et une hyperlactémie symptomatique/acidose lactique ont étérapportées chez des patients recevant de la didanosine et de la ribavirine,avec ou sans stavudine. La co-administration de la ribavirine et de ladidanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Antibiotiques : Comme avec les autres produits contenant un antiacide à based’aluminium et/ou de magnésium, Videx poudre pour solution buvable,reconstitué comme indiqué avec un antiacide à base d’aluminium et/ou demagnésium ne doit pas être co-administré avec un antibiotique de la familledes tétracyclines. De la même façon, les concentrations plasmatiques dequelques antibiotiques de la famille des quinolones (exemple : ciprofloxacine)sont diminuées lors de l'administration d'antiacides contenus ou administrésavec Videx (voir Tableau 1). Il est recommandé d'administrer les médicamentspouvant interagir avec les antiacides au moins 2 heures avant ou 2 heuresaprès la prise de Videx poudre pour solution buvable.
Ténofovir : La co-administration de la didanosine et du fumarate deténofovir disoproxil n’est pas recommandée (voir Tableau 1 etrubrique 4.4).
Allopurinol : La co-administration de l’allopurinol (un inhibiteur de laxanthine oxydase) avec la didanosine n’est pas recommandée. Un traitementalternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosinenécessitant un traitement par l’allopurinol (voir le Tableau 1 et larubrique 4.4). La xanthine oxydase est une enzyme impliquée dans lemétabolisme de la didanosine. D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydasepeuvent accroître l'exposition à la didanosine lorsque ces médicaments sontadministrés de façon concomitante et donc augmenter les risques potentielsd'effets indésirables liés à la didanosine. Une surveillance étroite despatients s'impose du fait des effets indésirables liés à la didanosine (voirrubrique 4.8).
Autres interactions
Le Tableau 1 ci-dessous présente les interactions entre la didanosine etles agents antirétroviraux ou d’autres médicaments non antirétroviraux (uneaugmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ » etl’absence de modification par « ↔ »). Sauf mention contraire, les étudesont été effectuées chez des patients infectés par le VIH.
Tableau 1: Interactions entre la didanosine et d’autres médicaments
Médicament par domaine thérapeutique (dose en mg) | Effets sur les concentrations de médicaments Modification moyenne en pourcentage des paramètres ASC, Cmax | Recommandation relative à la co-administration avec la didanosine | |
ANTI-INFECTIEUX | |||
Antirétroviraux | |||
Inhibiteurs non nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse(INNTI) | |||
Étravirine/Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (200 mg deuxfois par jour / 400 mg dose unique) | Didanosine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Étravirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptaseinverse (INTI) | |||
Stavudine / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (40 mg toutes les12 heures pendant 4 jours / 100 mg toutes les 12 heures pendant4 jours) | Didanosine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Stavudine : ASC : ↔ Cmax : ↑ 17 % | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Fumarate de ténofovir disoproxil | La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosinea entraîné une augmentation de 40–60% de l'exposition systémique de ladidanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à ladidanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfoisfatals, ont été rapportés. La co-administration du fumarate de ténofovirdisoproxil et de la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associéeà une baisse significative du taux de CD4, probablement du fait d’uneinteraction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (didanosineactivée). Une réduction de la dose de didanosine (250 mg) co-administréeavec du fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à de nombreux casd’échec virologique pour plusieurs des associations testées dans letraitement de l’infection auVIH-1. | La co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxiln’est pas recommandée. | |
Zidovudine / Didanosine (200 mg toutes les 8 heures pendant 3 jours /200 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours) | Didanosine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Zidovudine : ASC : ↓ 10 % Cmax : ↓ 16,5 % | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Inhibiteurs de protéase | |||
Darunavir/ Ritonavir/Didanosine gélule gastro-résistante (600 mgadministrés avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour / 400 mg unefois par jour) | Didanosine (administré à jeun 2 heures avant l’associationdarunavir/ritonavir administrée avec des aliments) : ASC : ↓ 9 % Cmax : ↓ 16 % Darunavir (co-administré avec du ritonavir à faible dose) : ASC : ↔ Cmax : ↔ | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Indinavir / Didanosine gélule gastro-résistante (800 mg dose unique /400 mg dose unique) | Indinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Antibiotiques | |||
Ciprofloxacine / Didanosine gélule gastro-résistante (750 mg dose unique /400 mg dose unique) | Ciprofloxacine : ASC : ↔ Cmax : ↔ | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Dapsone / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (100 mg dose unique/ 200 mg toutes les 12 heures pendant 14 jours) | Dapsone : ASC : ↔ Cmax : ↔ | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Ganciclovir / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (1 000 mgtoutes les 8 heures / 200 mg toutes les 12 heures) Valganciclovir | Didanosine (ganciclovir administré de façon concomitante ou 2 heuresaprès) : ASCéquilibre : ↑ 111 % Cmax : non disponible Ganciclovir (administré 2 heures après mais pas de façon concomitanteavec la didanosine) : ASCéquilibre : ↓ 21 % Cmax : non disponible Même si l’ampleur de l’augmentation de l’exposition à la didanosinelors de la co-administration avec le valganciclovir n’a pas été établie,une augmentation de l’exposition à la didanosine est attendue en cas deco-administration de ces molécules. | Les patients traités par de la didanosine en association avec le ganciclovirou le valganciclovir devront être étroitement surveillés en raison destoxicités liées à la didanosine. | |
Rifabutine / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (300 ou 600 mgpar jour pendant 12 jours / 167 ou 250 mg toutes les 12 heures pendant12 jours) | Didanosine : ASC : ↑ 13 % Cmax : ↑ 17 % | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Sulfaméthoxazole / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (1000 mgdose unique / 200 mg dose unique) | Didanosine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Sulfaméthoxazole : ASC : ↓ 11 % Cmax : ↓ 12 % | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Triméthoprime / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (200 mg doseunique / 200 mg dose unique) | Didanosine : ASC : ↔ Cmax : ↑ 17 % Triméthoprime : ASC : ↑ 10 % Cmax : ↓ 22 % | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
ANTI-ACIDES | |||
Antagonistes des récepteurs H2 | |||
Ranitidine / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (150 mg doseunique, 2 heures avant la didanosine / 375 mg dose unique) | Didanosine : ASC : ↑ 14 % Cmax : ↑ 13 % Ranitidine : ASC : ↓ 16 % Cmax : ↔ | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
MÉDICAMENTS ANTIÉMÉTIQUES | |||
Métoclopramide / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (10 mg doseunique / 300 mg dose unique) | Didanosine : ASC : ↔ Cmax : ↑ 13 % | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX | |||
Allopurinol / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (volontaire enbonne santé, 300 mg une fois par jour pendant 7 jours / 400 mg dose uniqueau Jour 1 et au Jour 8) | Didanosine : ASC : ↑ 105 % Cmax : ↑ 71 % | La co-administration de la didanosine et de l’allopurinol n’est pasrecommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traitéspar la didanosine et nécessitant un traitement par l’allopurinol, et unesurveillance étroite des patients s’impose en raison des effets indésirablesliées à la didanosine. | |
OPIACÉS | |||
Lopéramide / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (4 mg toutesles 6 heures pendant 1 jour / 300 mg dose unique) | Didanosine : ASC : ↔ Cmax : ↓ 23 % | Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autremédicament. | |
Methadone / Didanosine comprimé à croquer ou dispersible (dose detraitement d’entretien chronique / 200 mg dose unique) gélule gastro-résistante (dose de traitement d’entretien chronique /400 mg dose unique) | Didanosine : ASC : ↓ 57 % Cmax : ↓ 66 % ASC : ↓ 29 % Cmax : ↓ 41 % | Si la didanosine est utilisée en association avec la méthadone, lespatients doivent être soumis à une surveillance étroite afin de s’assurerd’une réponse clinique adéquate. | |
La prise concomitante de Videx et d'aliments altère les paramètrespharmacocinétiques de la didanosine (voir rubrique 5.2.).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude adéquate n'a été menée sur l’utilisation de la didanosinechez la femme enceinte, et on ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peutprovoquer des malformations fœtales ou affecter les capacités de reproductionlorsqu'elle est administrée durant la grossesse.
Une acidose lactique (voir rubrique 4.4.), parfois fatale, a été rapportéechez des femmes enceintes qui ont reçu l’association didanosine et stavudine,avec ou sans autres traitements antirétroviraux.
En conséquence, l'utilisation de la didanosine durant la grossesse doitêtre envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentielattendu l'emporte sur le risque.
Les études de tératogénèse chez le rat et le lapin n'ont pas mis enévidence d'effets embryotoxiques, foetotoxiques ou tératogènes. Une étudechez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et/ou de sesmétabolites.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la didanosine dans lelait maternel. Il est déconseillé aux femmes traitées par la didanosined’allaiter en raison du risque de réactions indésirables sérieuses chez lenourrisson.
A une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrementtoxique pour les rats femelles et leur progéniture durant le milieu et la finde la période d'allaitement (réduction de l'alimentation et de la prise depoids) ; cependant le développement physique et fonctionnel de la progénituren'a pas été modifié. Une autre étude chez le rat a montré une excrétion dela didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, aprèsadministration orale.
Fertilité
Pour des doses journalières n'excédant pas 1000 mg/kg/jour, la didanosinen'a pas modifié la capacité de reproduction des rats mâles et femelles, quele traitement soit institué avant ou pendant la période d'accouplement, degestation ou d'allaitement. La didanosine n'a pas induit d'effet toxique chez lerat lors d’études de reproduction péri et postnatales.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Aucun effet sur l'aptitude à conduire ou utiliser les machines n'a étéobservé.
4.8. Effets indésirables
La plupart des effets indésirables sévères observés ont généralementreflété l'évolution clinique des patients infectés par le VIH.
Les données recueillies antérieurement lors des monothérapies étaientcomparables aux données de tolérance lors des trithérapies rapportéesci-après. Des études comparatives de Videx une prise par jour versus Videxdeux prises par jour n'ont pas montré de différence significative en termesd'incidence de pancréatites ou de neuropathies périphériques.
Les pancréatites qui peuvent être fatales dans certains cas ont étérapportées chez moins de 1% des patients prenant Videx gélulegastro-résistante ; les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIHou présentant des antécédents de pancréatites ont un risque accru dedévelopper une pancréatite (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des symptômes de neuropathie périphérique ont été associés à la prisede Videx (8%) (voir rubrique 4.4).
Des effets indésirables de sévérité modérée à sévère possiblementliés au traitement (selon l'avis des investigateurs) sont listés. Ces effetsindésirables ont été rapportés dans une étude clinique en ouvert (étude148) où 482 patients étaient traités par Videx comprimé à croquer oudispersibles en association avec stavudine et nelfinavir et dans une étudeclinique (étude 152) évaluant Videx gélule gastro-résistante dans le cadred'une trithérapie chez 255 patients adultes naïfs d'antirétroviraux,infectés par le VIH. De même sont listés les effets indésirables observésaprès la mise sur le marché du médicament et associés à des traitementsantirétroviraux comportant Videx.
La liste des effets indésirables est présentée par système-organe et parfréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10);fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100);rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations : | Peu fréquents : sialoadénite* | |
Affections hématologiques et du système lymphatique : | Peu fréquents : anémie*, leucopénie*, thrombopénie*. | |
Affections du système immunitaire : | Peu fréquents : réaction anaphylactique. | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition : | Fréquents : anorexie* | |
Peu fréquents : acidose lactique*, diabète sucré*, hypoglycémie,hyperglycémie* | ||
Affections du système nerveux : | Fréquents : symptômes neurologiques périphériques (incluant lesneuropathies), céphalée | |
Affections oculaires : | Peu fréquents : sécheresse oculaire*, dépigmentation de larétine, névrite optique | |
Affections gastro-intestinales : | Très fréquents : diarrhée Fréquents : nausée, vomissement, douleur abdominale, flatulence*,sécheresse buccale* Rares : augmentation du volume de la glande parotidienne* | |
Affections hépatobilaires : | Fréquents : hépatite* Peu fréquents : stéatose hépatique*, insuffisancehépatique Rare : hypertension portale non cirrhotique* (voir rubrique 4.4) | |
Affections de la peau et du système sous-cutané : | Fréquents : rash Peu fréquents : alopécie* | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques : | Fréquents : myalgie (avec ou sans augmentation de lacréatinine-kinase)<em>, arthralgie</em> Peu fréquents : rhabdomyolyse entraînant une insuffisance rénale aiguë etnécessitant une hémodialyse* Rares : myopathie* | |
Affections des organes de reproduction et du sein : | Fréquents : gynécomastie* | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : | Fréquents : fatigue, asthénie*, refroidissements et fièvre*, douleur* | |
Anomalies biologiques : | Fréquents : augmentation/anomalies des taux d'amylase sérique*,augmentation/anomalies de la créatine phosphokinase* Peu fréquents : augmentation/anomalies de la phosphatase alcaline |
Effets indésirables observés depuis la mise sur le marché et associésà un traitement antirétroviral contenant de la didanosine
** Cet effet indésirable a été identifié à travers la surveillance suiteà la mise sur le marché mais il n'a pas été observé lors d'essais cliniquesrandomisés et contrôlés. La catégorie de fréquence a été estimée àpartir d'un calcul statistique sur la base du nombre total de patients exposésà Videx lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés ainsi que lorsd'utilisation compassionnelle (n = 1873).
Anomalies biologiques :
Les anomalies biologiques (grade 3–4) rapportées dans l'étude 148(comprimés) et 152 (gélules gastro-résistantes) incluaient une augmentationde la lipase chez 7% et 5% des patients respectivement, une augmentation desALAT chez 3% et 6% des patients respectivement, une augmentation des ASAT chez3% et 5% des patients respectivement, une augmentation de l'acide urique chez 2%des patients dans les deux études et une augmentation de la bilirubine chez 1%et < 1% des patients respectivement. Il a été rapporté une neutropénie(grade 3–4) chez 2% des patients dans les études 148 et 152, une anémiechez < 1% et 1% des patients dans les études 148 et 152 respectivement etune thrombocytopénie chez 1% et < 1% des patients respectivement.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l'instauration du traitement par une associationd'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistesasymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes(comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, ledélai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuventsurvenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voirrubrique 4.4).
Lipodystrophie et anomalies du métabolisme : Les traitements par associationd'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH,à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluantune perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, uneaugmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophiemammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bossede bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à desanomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie,hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie ethyperlactatémie (voir. rubrique 4.4).
Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, enparticulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, unstade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par associationd'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue(voir rubrique 4.4)
Des cas d'acidose lactique, parfois fatals et habituellement associés à unehépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportéslors de l'utilisation des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les effets indésirables dans la population pédiatrique étaientgénéralement similaires à ceux observés chez l'adulte. L'association à lazidovudine comparée à la monothérapie didanosine a montré unehématotoxicité plus importante. Des modifications au niveau du nerf optique oude la rétine ont été rapportées chez un petit nombre de patientspédiatriques habituellement à des doses supérieures à celles recommandées(voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de didanosine.L'expérience des premières études, où la didanosine était initialementadministrée à des doses dix fois supérieures à celles actuellementrecommandées, montre que les complications de surdosage peuvent comprendre unepancréatite, une neuropathie périphérique, une hyperuricémie et undysfonctionnement hépatique.
La didanosine n'est pas dialysée par dialyse péritonéale, même s'ilexiste une élimination avec l'hémodialyse (la fraction épurée de didanosineaprès une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures est d'environ 20 à 35 %de la dose totale corporelle au début de la dialyse).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Nucléoside inhibiteur de la transcriptaseinverse, Code ATC : J05AF02
Mécanisme d’action
Après pénétration dans la cellule, la didanosine(2’,3’-dideoxyinosine) est convertie par action enzymatique endidéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.
Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2',3'- didéoxynucléoside empêche l'élongation de la chaîne et, de cettefaçon, inhibe la réplication virale.
De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétitionavec la dATP pour la fixation sur le site actif de l'enzyme, empêchant lasynthèse de l'ADN proviral.
Activité antivirale in vitro
La didanosine est un inhibiteur de la réplication du VIH-1 et duVIH-2 dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées.
Résistance
Les données actuellement disponibles indiquent que la résistance à ladidanosine est peu fréquente et qu'une résistance modérée est générée.Les isolats résistants à la didanosine ont été sélectionnés in vivo et ilssont associés à des changements spécifiques de génotype au niveau des codonsde la transcriptase inverse (codons L74V (plus fréquents), K65R, M184V etT69S/G/D/N). Les isolats cliniques ayant présenté une diminution de lasensibilité à la didanosine étaient porteurs d'une ou plusieurs mutationsassociées à la didanosine. On observe une diminution de la capacitéréplicative des virus mutants porteurs de la substitution L74V et ces mutantsretournent rapidement au phénotype sauvage en absence de didanosine.
Résistance croisée
Une résistance croisée entre la didanosine et les antirétroviraux de touteclasse, sauf les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI),est peu probable. Une résistance croisée entre la didanosine et les INTI estobservée dans les isolats comportant des mutations multi-résistantes tellesque le complexe Q151Me, K65R, 3 mutations ou plus associées aux analogues dela thymidine (TAMs), T69ins ou des mutations multiples associées aux analoguesnucléosidiques (NAMs).
Résultats cliniques
L'activité de Videx comprimé à croquer ou dispersible administré en deuxprises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluéelors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175,ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Ces essais ont confirmé la réduction du risque deprogression de la maladie ou de décès sous traitement Videxcomprimé àcroquer ou dispersible, seul ou en association avec la zidovudine, encomparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIHsymptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à500 cellules/mm3 et chez les patients pédiatriques présentant un déficitimmunitaire. La démonstration du bénéfice clinique de la didanosine a étéapportée initialement par les résultats de l’essai clinique ACTG 175 où laforme comprimé à croquer ou dispersible Videx a été administrée deux foispar jour. Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine(200 mg) trois fois par jour, Videxcomprimé (200 mg) administré en 2 prisespar jour ou Videx comprimé (200 mg) administré en 2 prises par jour pluszidovudine (200 mg) trois fois par jour entraînaient une diminution de laconcentration de l’ARN plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et0,93 log (copies/mL).
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L’efficacité de Videx comprimé ou poudre a été évaluée chez despatients adultes naïfs de traitement par des antirétroviraux infectés par leVIH dans deux études cliniques (48 semaines), en ouvert, randomisées.
L’étude START II (n = 205) est une étude multicentrique, randomisée, enouvert, évaluant un traitement par Videx (200 mg ou 125 mg chez les patientspesant moins de 60 kg) deux fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chezles patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour et indinavir (800 mg)trois fois par jour comparativement à un traitement par zidovudine (200 mg)trois fois par jour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et indinavir(800 mg) trois fois par jour. Pendant les 48 semaines de traitement, lesrésultats étaient favorables au bras recevant Videx. Cependant aucuneconclusion formelle n’a pu être établie en termes d’équivalence entre lesdeux schémas de traitement.
La didanosine ayant une demi-vie intracellulaire très longue (>24 heures)qui permet l’accumulation de son métabolite pharmacologiquement actif laddATP sur une période plus longue, l’administration de la dose totalejournalière de Videx en 1 prise a été évaluée lors d'étudescliniques.
L’étude –148 (n = 756) est une étude randomisée, en ouvert, évaluantun traitement par Videx (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de60 kg) une fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chez les patientspesant moins de 60 kg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) trois foispar jour comparativement à un traitement par zidovudine (300 mg) deux fois parjour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) troisfois par jour (Tableau 2). Après 48 semaines de traitement, les résultatsétaient en faveur du bras recevant la zidovudine, la lamivudine et lenelfinavir comparé au bras recevant le Videx, la stavudine et le nelfinavir entermes de proportion de patients ayant une charge virale indétectable (laproportion de patients ayant une concentration d’ARN plasmatique viral <400 copies/mL était de 53 % pour le bras traités par Videx et 62 % pour lecomparateur). Cependant, en raison de problèmes de méthodologie, aucuneconclusion formelle n’a pu être établie sur les résultats decette étude.
Tableau 2 : Résultats du traitement randomisé à la semaine 48(Etude –148)
Paramètre | Videx + stavudine + nelfinavir n = 503 | zidovudine + lamivudine + nelfinavir n = 253 |
ARN-VIH < 400 copies/ml, réponse au traitement, % | ||
53 | 62 | |
ARN-VIH < 50 copies/ml, réponse au traitement, % | ||
37 | 47 | |
ARN-VIH, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales, log10copies/ml | ||
–2,46 (n = 321a) | –2,65 (n = 173a) | |
CD4, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||
208,5 (n = 320a) | 215,7 (n = 173a) |
a Nombre de patients évaluables.
Patients ayant déjà reçu un traitement
L’étude –147 (n = 123) est une étude randomisée en ouvert avec deuxbras évaluant un traitement par Videx (400 mg ou 250 mg chez les patientspesant moins de 60 kg) une fois par jour versus Videx (200 mg ou 125 mg chezles patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour, en association à lastavudine et la zidovudine. Dans le contexte de la trithérapie, l’étudeindique que chez la plupart des patients asymptomatiques, qui étaient stablessous une première association antirétrovirale contenant Videx deux fois parjour, le changement du traitement par une association similaire avec Videxadministré une fois par jour n’a pas eu d’influence à court terme(24 semaines) sur l’efficacité antivirale existante.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : la didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. Enconséquence, toutes les formulations orales exceptées les gélulesgastro-résistantes doivent contenir ou être administrées avec des agentstampons. L'administration de la didanosine au cours d'un repas entraîne uneréduction significative (environ 50 %) de sa biodisponibilité. Videx doitêtre administré au moins 30 minutes avant un repas. Une étude chez10 sujets infectés par le VIH, asymptomatiques, a montré que l'administrationde Videx comprimé 30 minutes à 1 heure avant un repas n'entraînait pas demodification significative de la biodisponibilité de la didanosine par rapportà une administration à jeun.
En revanche, l'administration de Videx comprimé 1 à 2 heures après unrepas entraînait une diminution de 55 % du Cmax et de l'ASC, comparable àcelle observée lors de la prise des comprimés immédiatement aprèsle repas.
Chez 30 patients recevant une dose par jour de 400 mg de didanosine à jeunsous forme de Videx comprimé à croquer ou dispersible ; l’ASC après unedose unique était de 2516 ± 847 ng.h/ml (34%) (moyenne ± SD [%CV]) et laCmax était de 1475 ± 673 ng/ml (46%).
Distribution : le volume de distribution à l'état d'équilibre est de54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par lestissus. La concentration moyenne de la didanosine dans le liquidecéphalorachidien (LCR), une heure après une perfusion, correspond à 21 % dela concentration plasmatique.
Biotransformation : le métabolisme de la didanosine n'a pas été évaluéchez l'homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l'animal, onprésume que la didanosine suit la même voie d'élimination que celle despurines endogènes.
Elimination : après administration intraveineuse, la demi-vie moyenned'élimination de la didanosine est approximativement de 1,4 heure. Laclairance rénale représente 50 % de la clairance totale (800 mL/min.). Ceciindique qu'une sécrétion tubulaire active, associée à une filtrationglomérulaire, est responsable de l'élimination rénale de la didanosine.Après administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dansles urines. Aucun phénomène d'accumulation de didanosine n'a été observéaprès 4 semaines d'administration orale.
Insuffisance hépatique : aucune modification significative des paramètrespharmacocinétiques de la didanosine n’a été observée ni pour les patientshémophiles (n=5) ayant une élévation chronique et persistante des enzymeshépatiques qui pourrait indiquer une altération des fonctions hépatiques, nipour les patients hémophiles (n=8) ayant des taux normaux ou une augmentationmoins importante des enzymes hépatiques; et ni pour les patients nonhémophiles (n=8) ayant des taux normaux d’enzymes après administrationd’une dose unique par voie IV ou per os. La pharmacocinétique de ladidanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par leVIH ayant une insuffisance hépatique modérée (n=8) à sévère (n=4) (Scorede Child Pugh B ou C). Les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmaxconsécutives à une dose unique de 400 mg de didanosine ont été plusélevées d’environ 13% et 19%, respectivement, chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique comparativement aux patients appariés non-atteintsd’une insuffisance hépatique. Les valeurs de l’ASC et de la Cmaxsontsimilaires chez ces patients ayant une insuffisance hépatique à cellesobservées chez les sujets sains issus d’autres études et se situent dans lesnormes de la variabilité pharmacocinétique de la didanosine (voirrubrique 4.2).
Insuffisance rénale : la demi-vie de la didanosine, après administrationorale, augmente en moyenne de 1,4 heure chez les sujets ayant une fonctionrénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une insuffisance rénalesévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la didanosinen'est pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale ; au cours d'unehémodialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4% de la dose est retrouvé dans leliquide de dialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinineinférieure à 60 ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité pardiminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses estrecommandée (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Absorption : la variabilité de l'absorption est plus grande dans lapopulation pédiatrique que chez l'adulte. La biodisponibilité absolue de ladidanosine administrée par voie orale est d'environ 36 % après la premièredose et de 47 % à l'état d'équilibre.
Distribution : dans le LCR, les concentrations moyennes de didanosineavoisinent 46 % des concentrations plasmatiques après administration IV de60 ou 90 mg/m2 ou des doses orales équivalentes à 120 ou 180 mg/m2. Desconcentrations mesurables de didanosine étaient détectables dans le LCRjusqu'à 3,5 heures après l'administration.
Elimination : la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine aprèsadministration IV est approximativement de 0,8 heure. La clairance rénalereprésente environ 59 % de la clairance corporelle totale (315 ml/min/m2)indiquant que les 2 voies, rénale et non rénale, sont impliquées dansl'élimination. Après administration orale, environ 17 % de la dose sontretrouvés dans les urines.
Aucun phénomène d'accumulation de la didanosine, après administrationorale d'une durée moyenne de 26 jours, n'a été mis en évidence.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors des études de toxicité aiguë chez la souris, le rat et le chien, laplus petite dose provoquant la mort de l'animal était supérieure à 2000 mgpar kg, ce qui correspond approximativement à 300 fois la dose maximalerecommandée chez l'homme (comprimé).
Toxicité à doses répétées : Des études de toxicité orale à dosesrépétées ont révélé une toxicité dose-limitante sur les cellulesmusculo-squelettiques des rongeurs (mais pas chez les chiens) après uneadministration long-terme (supérieure à 90 jours) de didanosine à des dosesapproximativement 1,2 à 12 fois supérieures à la dose destinée à l'homme.De plus, lors des études à doses répétées, une leucopénie a étéobservée chez le chien et le rat et des troubles gastro-intestinaux (sellesmolles, diarrhée) ont été observés chez le chien à des dosesapproximativement 5 à 14 fois supérieures à la dose maximale destinée àl'homme.
Carcinogénicité : Lors des études de carcinogénicité, des altérationsnon-néoplasiques ont été observées incluant des myopathiesmusculo-squelettiques, des altérations hépatiques et une exacerbation descardiomyopathies spontanées liées à l'âge.
Des études de carcinogénicité à long-terme ont été conduites chez lasouris et le rat durant une période respective de 22 ou 24 mois. Aucunnéoplasme lié au médicament n'a été observé dans aucun des groupes desouris traités par la didanosine durant ou à la fin de l'étude.
Chez les rats ont été observés, une augmentation statistiquementsignificative de l'incidence de tumeurs de la granulosa chez les femellesrecevant les doses élevées, des fibrosarcomes sous-cutanés et des sarcomeshystiocytiques chez les mâles recevant les doses élevées et des hémangiomeschez les mâles recevant les doses élevées et intermédiaires de didanosine.La relation avec le médicament et la pertinence clinique de ces observations nesont pas claires.
Génotoxicité : Les résultats des études de génotoxicité suggèrent quela didanosine n'est pas mutagène à des doses biologiquement etpharmacologiquement actives. In vitro, à des concentrations significativementélevées, la didanosine induit des effets génotoxiques semblables à ceuxinduits par les nucléosides naturels.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Aucun.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
Le mélange VIDEX solution/antiacide obtenu est physiquement et chimiquementstable jusqu’à 30 jours quand il est conservé à une température compriseentre 2°C-8°C (au réfrigérateur). Ne pas utiliser la portion non utilisée,après 30 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2 g en flacon (verre de type III de 237 ml) avec fermeture de sécuritéenfant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.
Méthode de préparation :
Avant administration, la poudre doit être reconstituée comme indiquéci-dessous à l'aide d'un antiacide contenant comme principaux tampons del'hydroxyde de magnésium [[(Mg(OH)2] et de l'hydroxyde d'aluminium [Al(OH)3][ou de l'oxyde d'aluminium (Al2O3)], pour obtenir une concentration de 10 mg/mlou de 5 mg/ml de didanosine.
Les antiacides utilisables et disponibles dans le commerce peuvent êtreclassés en trois groupes (A, B, C) en fonction de leur concentration en Mg(OH)2et Al(OH)3/Al2O3 comme présenté dans le tableau suivant. Pour déterminer siun antiacide peut être utilisé, suivre les étapes suivantes :
1. Déterminer la quantité de Mg(OH)2 et de Al(OH)3/Al2O3 contenue dans5 ml d'antiacide du commerce.
2. Déterminer à quel groupe l'antiacide appartient en suivant lesinstructions du tableau (<em>) de la colonne gauche vers la colonnedroite.</em>
Si les taux de Mg(OH)2 et de Al(OH)3 d'un antiacide ne sont pas compris dansles gammes de valeurs présentés dans ce tableau, cet antiacide NE DOIT PASÊTRE UTILISÉ. Par exception, les antiacides contenant 200 mg de Mg(OH)2 et175 mg de Al(OH)3 pour 5 ml, peuvent être considérés comme des antiacidesde reconstitution du groupe B car le résultat du test in vitro de vitesse deneutralisation d'acidité est acceptable pour ces antiacides.
Si l'antiacide contient la quantité suivante d'hydroxyde de magnésium[Mg(OH)2]() Quantité (mg) pour 5 ml | Alors l'antiacide doit contenir de l'hydroxyde d'aluminium [Al(OH)3] dans lesgammes de valeurs notées ci-dessous () Quantité (mg) pour 5 ml | Si Al(OH)3 est compris dans la gamme de valeurs indiquée, vous trouverezdans cette colonne la procédure correspondante à utiliser pour la préparationde la solution. Groupe d'antiacide |
400 | 400 à 900 | A |
350 | 425 à 900 | A |
300 | 450 à 900 | A |
250 | 200 à 450 | B |
200 | 213 à 450 | B |
150 | 225 à 450 | B |
125 | 100 à 225 | C |
100 | 107 à 225 | C |
75 | 113 à 225 | C |
(*) Les antiacides dont la quantité de Mg(OH)2 se trouve être compriseentre les valeurs indiquées, sont utilisables si la quantité minimum deAl(OH)3 de cet antiacide est ajustée proportionnellement.
Les exemples suivants sont présentés pour plus de précisions.
Si la quantité de Mg(OH)2 est 325mg et si Al(OH)3 est présent en quantitéadéquate, l'antiacide appartient au groupe A. La quantité minimum de Al(OH)3nécessaire est calculée de la façon suivante : chaque diminution de 1 mg deMg(OH)2 nécessite une augmentation minimum de 0,5 mg de Al(OH)3. Dans cetexemple la baisse de 75 mg de Mg(OH)2 de 400 mg à 325 mg nécessite uneaugmentation minimum de 37,5 mg de Al(OH)3 (environ 38 mg). Ainsi la quantitéde Al(OH)3 doit être au minimum de 438 mg. La nouvelle gamme de valeursdevient 438 mg à 900 mg.
Si la quantité de Mg(OH)2 est 175mg et si Al(OH)3 est présent en quantitéadéquate, l'antiacide appartient au groupe B. La quantité minimum de Al(OH)3nécessaire est calculée de la façon suivante : chaque diminution de 1 mg deMg(OH)2 nécessite une augmentation minimum de 0,25 mg de Al(OH)3. Dans cetexemple la baisse de 75 mg de Mg(OH)2 de 250 mg à 175 mg nécessite uneaugmentation minimum de 18,75 mg de Al(OH)3 (environ 19 mg). Ainsi laquantité de Al(OH)3 doit être au minimum de 219 mg. La nouvelle gamme devaleurs devient 219 mg à 450 mg.
Si la quantité de Mg(OH)2 est 85mg et si Al(OH)3 est présent en quantitéadéquate, l'antiacide appartient au groupe C. La quantité minimum de Al(OH)3nécessaire est calculée de la façon suivante : chaque diminution de 1 mg deMg(OH)2 nécessite une augmentation minimum de 0,25 mg de Al(OH)3. Dans cetexemple la baisse de 125 mg à 85 mg de Mg(OH)2 nécessite une augmentationminimum de 10 mg de Al(OH)3. Ainsi la quantité de Al(OH)3 doit être auminimum de 110 mg. La nouvelle gamme de valeurs devient 110 mg à 225 mg.
() Le tableau peut aussi être utilisé pour les antiacides contenant del'oxyde d'aluminium (Al2O3) en utilisant le ratio suivant : 1mg de Al2O3équivaut à 1,53 mg de Al(OH)3.
La procédure de préparation du mélange final est différente pour chaquegroupe d'antiacide.
Procédure A (pour le groupe A d'antiacides) :
Avant administration, la poudre doit être reconstituée avec de l'eaupurifiée jusqu'à une concentration initiale de didanosine de 20 mg/ml,ensuite la solution obtenue doit être immédiatement mélangée avecl'antiacide pour obtenir une concentration de 10 mg par ml de didanosine commeindiqué ci-après :
L'étiquette du flacon comporte un marquage indiquant les volumes de 100 mlet 200 ml. Ajouter 100 ml d'eau purifiée aux 2g de poudre de didanosine dansle flacon du produit jusqu'au trait de l'étiquette indiquant 100 ml pourobtenir une concentration initiale de 20 mg/ml. Bien agiter. Ajouter 100 mld'antiacide c'est à dire jusqu'au trait de l'étiquette indiquant 200 ml pourobtenir une concentration finale de 10 mg/ml de didanosine. Bien agiter.
Procédure B (pour le groupe B d'antiacides) :
Avant administration la poudre doit être reconstituée DIRECTEMENT à l'aidede l'antiacide du groupe B pour obtenir une concentration finale de 10 mg/ml dedidanosine comme indiqué ci-après :
La bouteille comporte un marquage indiquant les volumes de 100 ml et200 ml. Ajouter dans le flacon 200 ml d'antiacide en 2 portions de 100 mlaux 2 g de poudre de didanosine, agiter de contenu après chaque ajout de100 ml.
Procédure C (pour les antiacides du groupe C) :
La concentration finale en didanosine du mélange préparé avec cesantiacides est de 5 mg/ml.
Ainsi, un volume de solution obtenu avec un antiacide du groupe C couvremoitié moins de jours qu'un même volume de solution préparé avec unantiacide des groupes A ou B.
Avant utilisation, la poudre doit être reconstituée DIRECTEMENT à l'aidede l'antiacide du groupe C afin d'obtenir une concentration finale de 5 mg/mlde didanosine comme indiqué ci-après :
Ajouter 200 ml d'antiacide en deux portions de 100 ml. Agiter le contenuaprès chaque ajout de 100 ml et transférer chaque portion dans un mêmeflacon de verre ou plastique (HDPE, PET ou PETG) de taille appropriée avecfermeture de sécurité pour les enfants. Ajouter à nouveau 200 ml d'antiacideet bien agiter.
Pour les procédures A, B et C, demander au patient de bien agiter lemélange antiacide/didanosine avant chaque usage et de le conserver dans unrécipient étanche à 2°C – 8°C (au réfrigérateur). Le mélange eststable seulement 30 jours et toute partie non utilisée doit être jetéeaprès 30 jours.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BRISTOL MYERS SQUIBB
3 RUE JOSEPH MONIER
92500 RUEIL MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 367 415–3 ou 34009 367 415 3 9 : 2 g en flacon (verre de type III)avec fermeture de sécurité enfant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[A compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
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