VIDEX 200 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VIDEX 200 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule gastro-résistante contient 200 mg de didanosine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélules blanches opaques, portant les inscriptions vertes “6672"d’uncôté et “BMS 200 mg “de l’autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Videx est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dansle traitement des patients infectés par le VIH-1 uniquement quand d'autresantiré­troviraux ne peuvent être utilisés.

4.2. Posologie et mode d'administration

VIDEX gélule gastro-résistante doit être administré, à jeun (au moins2 heures avant ou 2 heures après un repas) en raison d'une diminutiond'ab­sorption de la didanosine en présence d'aliments (voir rubrique 5.2).

Videx, gélule gastro-résistante doit être administré en une ou deuxprises par jour (voir rubrique 5.1).

La dose quotidienne totale recommandée dépend du poids corporel du patient(kg) :

* Pour les patients pesant 60 kg ou plus : 400 mg par jour

* Pour les patients pesant moins de 60 kg : 250 mg par jour

Les schémas d'administration sont décrits dans le tableau suivant pourl'ensemble des dosages disponibles de Videx, gélule gastro-résistante.

Populations particulières

Sujet âgé : le patient âgé étant plus susceptible de présenter unefonction rénale diminuée, la posologie sera déterminée avec précaution. Deplus, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements posologiquesef­fectués en conséquence (voir ci-dessous).

Insuffisance rénale : les adaptations posologiques suivantes sontrecommandées :

Ces dosages de Videx ne sont pas disponibles sous forme de gélulegastro-résistante. Une autre forme de Videx doit être utilisée.

La dose quotidienne recommandée devra être administrée de préférenceaprès la dialyse (voir rubrique 4.4). Cependant, il n’est pas nécessaired'ad­ministrer une dose supplémentaire de Videx après l’hémodialyse.

Population pédiatrique : la didanosine étant principalement éliminée parle rein, sa clairance peut être perturbée chez les patients pédiatriquesin­suffisants rénaux. Bien que les données soient insuffisantes pourrecommander une adaptation posologique spécifique pour la populationpédi­atrique, une réduction des doses et/ou une augmentation de l'intervalleentre les prises doit être envisagée.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessairechez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Population pédiatrique de plus de 6 ans : l’utilisation de Videx engélule gastro-résistante n’a pas été étudiée spécifiquement chezl’enfant. La dose quotidienne recommandée (déterminée à partir de lasurface corporelle) est de 240 mg/m2/jour.

Population pédiatrique de moins de 6 ans : ce médicament estcontre-indiqué chez l'enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausseroute, dans la mesure où les gélules ne doivent pas être ouvertes. D'autresformu­lations de Videx plus adaptées sont disponibles.

Mode d’administration

La prise de la gélule gastro-résistante doit se faire avec au moins 100 mld'eau pour que l'absorption soit maximale. Ne pas ouvrir la gélule pourfaciliter l'administration car cela pourrait réduire l’absorption (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1.

Population pédiatrique de moins de 6 ans en raison du risque defausse route.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficacesur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIHpar voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin deprévenir toute transmission, des précautions doivent être prisesconformément aux recommandations nationales.

La pancréatite est une complication sérieuse connue comme pouvant survenirchez les patients infectés par le VIH. Elle a aussi été observée au cours dutraitement par la didanosine et a été fatale dans certains cas. La didanosinedoit être utilisée avec extrême précaution en cas d'antécédent depancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dosejournalière de didanosine a été observée.

Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le traitement par ladidanosine doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de pancréatitesoit écarté par des techniques de biologie et d'imagerie appropriées. Demanière similaire, lorsqu'un traitement comportant des médicamentspan­créatotoxiques est nécessaire (par exemple : la pentamidine IV), ladidanosine doit être si possible interrompue. Si cette association estinévitable, une surveillance accrue est nécessaire. Une interruption dutraitement doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de lapancréatite augmentent de façon significative au-dessus de la limitesupérieure de la normale, même en l'absence de symptômes. Une élévationsigni­ficative des triglycérides est une cause connue de pancréatite etnécessite un renforcement de la surveillance.

Maladie hépatique : des atteintes hépatiques d’étiologie indéterminéeont rarement été observées chez des patients prenant de la didanosine. Uneélévation des enzymes hépatiques doit être surveillée chez ces patients :si les enzymes atteignent une valeur supérieure à 5 fois la limitesupérieure de la normale, la didanosine devra être arrêtée. Laréintroduction de la didanosine ne pourra être envisagée que si lesbénéfices attendus sont nettement supérieurs aux risques potentiels encouruspar le patient.

La tolérance et l’efficacité de la didanosine n’ont pas été établieschez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de lafonction hépatique. Les patients atteints d’hépatite chronique B ou C ettraités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru dedévelopper des évènements indésirables hépatiques sévères etpotentiellement fatals.

En cas d’administration concomitante d’un traitement antirétroviral del’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Hypertension portale non-cirrhotique: depuis la mise sur le marché, des casd'hypertension portale non-cirrhotique ont été rapportés, dont des cas ayantconduit à une greffe de foie ou à un décès. Des cas d'hypertension portalenon-cirrhotique associée à la didanosine ont été confirmés par biopsie dufoie chez des patients ne présentant aucun signe d'hépatite virale. La date dela survenue des signes et des symptômes se situait plusieurs mois ou plusieursannées après l'initiation du traitement par didanosine. Parmi les symptômesfréqu­emment observés figuraient des cas d'élévation des taux d'enzymeshépa­tiques, de varices œsophagiennes, d'hématémèse, d'ascite et desplénomégalie.

Les patients sous traitement par didanosine doivent être contrôlés pourdes signes précoces d'hypertension portale (par exemple, une thrombocytopénieet une splénomégalie) lors des visites médicales de routine. Des analysesbiologiques appropriées dont les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique,l'albumine, une numération-formule sanguine complète, l'INR (International­Normalized Ratio) et l'ultrasonographie doivent être envisagés. Le traitementpar didanosine doit être arrêté chez les patients avec des signesd'hyper­tension portale non-cirrhotique.

Neuropathie périphérique : les patients sous didanosine peuvent développerune neuropathie périphérique toxique des membres, caractériséegé­néralement par un engourdissement distal, bilatéral et symétrique, unesensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins souvent, dansles mains. En cas de survenue des symptômes de neuropathie périphérique, untraitement alternatif doit être proposé aux patients.

Modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine : de rares cas delésions au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été observés chez lespatients recevant de la didanosine, particulièrement à des doses supérieuresà celles actuellement recommandées. Un examen ophtalmologique comportant destests d'acuité visuelle, de vision des couleurs et de fond d’œil doit êtreenvisagé chez tous les patients traités par la didanosine, avec unepériodicité annuelle ainsi qu'en cas de survenue de troubles visuels.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoireà des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produireet entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou des premiers mois de traitement par associationd’an­tirétroviraux. A titre d’exemples pertinents, on peut noter : lesrétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminéeset/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefoisconnu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doitêtre évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Desmaladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également étérapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, ledélai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuventsurvenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques : les traitements par associationd’an­tirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par leVIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Lesconséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pasconnues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètementé­lucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale etinhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Lerisque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'unâge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une pluslongue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques quilui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signesphysiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devraêtre portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de laglycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique demanière appropriée (voir. rubrique 4.8).

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant,des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes : les patients recevant de la didanosine ou toutautre traitement antirétroviral peuvent continuer à contracter des infectionsoppor­tunistes ou présenter d’autres complications, liées à l’infectionpar le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent continuer àfaire l’objet d’une surveillance clinique étroite par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement des patients présentant des maladiesassociées au VIH.

Interaction avec d'autres médicaments :

Ténofovir : la co-administration de la didanosine et du fumarate deténofovir disoproxil a entraîné une augmentation de 40–60% de l'expositionsys­témique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’effetsindési­rables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). De rares cas depancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

Une réduction de la dose de didanosine (250 mg) a été testée afind’éviter la surexposition à la didanosine en cas de co-administration avecle fumarate de ténofovir disoproxil, mais celle-ci a été associée à denombreux cas d’échec virologique et à l’émergence de résistance à unstade précoce pour plusieurs des associations antirétrovirales testées.

La co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxiln’est donc pas recommandée, particulièrement chez les patients présentantune charge virale élevée et un faible taux de CD4. La co-administration dufumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine à une dose de 400 mg parjour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, probablementdu fait d’une interaction intracellulaire augmentant la didanosinephos­phorylée (didanosine activée). Si l’association est estimée absolumentnéces­saire, les patients devront être attentivement surveillés quant àl’efficacité et à l’apparition d’effets indésirables liés à ladidanosine.

Ganciclovir et valganciclovir : la co-administration de la didanosine et duganciclovir ou du valganciclovir peut entraîner des toxicités liées à ladidanosine. Les patients devront être étroitement surveillés (voirrubrique 4.5).

Associations non recommandées : des pancréatites (fatales et non fatales)et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont étérapportées chez des patients infectés par le VIH recevant la didanosine enassociation avec l'hydroxyurée et la stavudine. Une hépatoxicité et uneinsuffisance hépatique avec issue fatale ont été rapportées lors de lasurveillance post-marketing des patients infectés par le VIH et traités pardes médicaments antirétroviraux et l'hydroxyurée. Des évènementshépa­tiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patientstraités par la stavudine, l'hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent,cette association doit être évitée.

Allopurinol : la co-administration de la didanosine et de l’allopurinolen­traîne une augmentation de l’exposition systémique à la didanosine,pouvant être à l’origine d’une toxicité liée à la didanosine. Parconséquent, la co-administration de l’allopurinol et de la didanosine n’estpas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patientstraités par la didanosine et nécessitant un traitement par l’allopurinol(voir rubrique 4.5).

La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pasrecommandée en raison d’un risque accru d’effets indésirables, enparticulier d’une toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5).

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analoguenuclé­otidique : des taux élevés d’échec virologique et d’émergence derésistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la didanosineétait associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine selonun schéma posologique en une prise par jour.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été montré in vitro et in vivo queles analogues nucléosidiques et nucléotiques entraînent des atteintesmitochon­driales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionne­mentmitochondri­al ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par leVIH, exposés in utéro et /ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont desatteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques(hy­perlactatémie, hyperlypasémie). Ces effets indésirables sont souventtransi­toires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont étérapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractèretran­sitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à cejour. Tout enfant exposé in utéro à des analogues nucléosidiques ounucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra fairel'objet d'un suivi clinique et biologique, ainsi que d'un bilan approfondi à larecherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ousymptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandation­sactuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chezla femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetaledu VIH.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La co-administration de la didanosine avec des médicaments connus pourprovoquer des neuropathies périphériques ou des pancréatites est susceptibled’au­gmenter le risque de ce type d’événements indésirables. Les patientsrecevant ces médicaments doivent être étroitement surveillés.

Utilisation concomitante non recommandée

Ribavirine : Des résultats in vitro montrent que la ribavirine peutaugmenter les taux intracellulaires de didanosine triphosphate. Une insuffisancehé­patique fatale, ainsi qu’une neuropathie périphérique, une pancréatiteet une hyperlactémie symptomatique/a­cidose lactique ont été rapportéeschez des patients recevant de la didanosine et de la ribavirine, avec ou sansstavudine. La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Ténofovir : La co-administration de la didanosine et du fumarate deténofovir disoproxil n’est pas recommandée (voir Tableau 1 etrubrique 4.4).

Allopurinol : La co-administration de l’allopurinol (un inhibiteur de laxanthine oxydase) avec la didanosine n’est pas recommandée. Un traitementalter­natif doit être proposé aux patients traités par la didanosinenéces­sitant un traitement par l’allopurinol (voir le Tableau 1 et larubrique 4.4). La xanthine oxydase est une enzyme impliquée dans lemétabolisme de la didanosine. D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydasepeuvent accroître l'exposition à la didanosine lorsque ces médicaments sontadministrés de façon concomitante et donc augmenter les risques potentielsd'effets indésirables liés à la didanosine. Une surveillance étroite despatients s'impose du fait des effets indésirables liés à la didanosine (voirrubrique 4.8).

Autres interactions

Le Tableau 1 ci-dessous présente les interactions entre la didanosine etles agents antirétroviraux ou d’autres médicaments non antirétroviraux (uneaugmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ » etl’absence de modification par « ↔ »). Sauf mention contraire, les étudesont été effectuées chez des patients infectés par le VIH.

Tableau 1: Interactions entre la didanosine et d’autres médicaments

Contrairement au Videx, comprimé à croquer ou dispersible, Videx gélulegastro-résistante ne contient pas de tampon anti-acide et par conséquent, desinteractions médicamenteuses induites par une modification du pH gastrique nesont pas attendues quand Videx gélule gastro-résistante est co-administréavec des médicaments dont l'absorption peut être modifiée par l'aciditégastrique. Des études d’interactions spécifiques menées avec laciprofloxacine, l’indinavir, le kétoconazole, l’itraconazole et lefluconazole n’ont pas mis en évidence d’interaction cliniquementsig­nificative (Tableau 1).

La prise concomitante de Videx et d'aliments altère les paramètresphar­macocinétiques de la didanosine (voir rubrique 5.2.).

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate n'a été menée sur l’utilisation de la didanosinechez la femme enceinte, et on ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peutprovoquer des malformations fœtales ou affecter les capacités de reproductionlor­squ'elle est administrée durant la grossesse.

Une acidose lactique (voir rubrique 4.4.), parfois fatale, a été rapportéechez des femmes enceintes qui ont reçu l’association didanosine et stavudine,avec ou sans autres traitements antirétroviraux.

En conséquence, l'utilisation de la didanosine durant la grossesse doitêtre envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentielattendu l'emporte sur le risque.

Les études de tératogénèse chez le rat et le lapin n'ont pas mis enévidence d'effets embryotoxiques, foetotoxiques ou tératogènes. Une étudechez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et/ou de sesmétabolites.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la didanosine dans lelait maternel. Il est déconseillé aux femmes traitées par la didanosined’a­llaiter en raison du risque de réactions indésirables sérieuses chez lenourrisson.

A une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrementtoxique pour les rats femelles et leur progéniture durant le milieu et la finde la période d'allaitement (réduction de l'alimentation et de la prise depoids) ; cependant le développement physique et fonctionnel de la progénituren'a pas été modifié. Une autre étude chez le rat a montré une excrétion dela didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, aprèsadministra­tion orale.

Fertilité

Pour des doses journalières n'excédant pas 1000 mg/kg/jour, la didanosinen'a pas modifié la capacité de reproduction des rats mâles et femelles, quele traitement soit institué avant ou pendant la période d'accouplement, degestation ou d'allaitement. La didanosine n'a pas induit d'effet toxique chez lerat lors d’études de reproduction péri et postnatales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire ou utiliser les machines n'a étéobservé.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables sévères observés ont généralementreflété l'évolution clinique des patients infectés par le VIH.

Les données recueillies antérieurement lors des monothérapies étaientcomparables aux données de tolérance lors des trithérapies rapportéesci-après. Des études comparatives de Videx une prise par jour versus Videxdeux prises par jour n'ont pas montré de différence significative en termesd'incidence de pancréatites ou de neuropathies périphériques.

Les pancréatites qui peuvent être fatales dans certains cas ont étérapportées chez moins de 1% des patients prenant Videx gélulegastro-résistante ; les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIHou présentant des antécédents de pancréatites ont un risque accru dedévelopper une pancréatite (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des symptômes de neuropathie périphérique ont été associés à la prisede Videx (8%) (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables de sévérité modérée à sévère possiblementliés au traitement (selon l'avis des investigateurs) sont listés. Ces effetsindésirables ont été rapportés dans une étude clinique en ouvert (étude148) où 482 patients étaient traités par Videx comprimé à croquer oudispersible en association avec stavudine et nelfinavir et dans une étudeclinique (étude 152) évaluant Videx gélule gastro-résistante dans le cadred'une trithérapie chez 255 patients adultes naïfs d'antirétrovi­raux,infectés par le VIH. De même sont listés les effets indésirables observésaprès la mise sur le marché du médicament et associés à des traitementsan­tirétroviraux comportant Videx.

La liste des effets indésirables est présentée par système-organe et parfréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10);fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100);rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables observés depuis la mise sur le marché et associésà un traitement antirétroviral contenant de la didanosine

** Cet effet indésirable a été identifié à travers la surveillance suiteà la mise sur le marché mais il n'a pas été observé lors d'essais cliniquesrandomisés et contrôlés. La catégorie de fréquence a été estimée àpartir d'un calcul statistique sur la base du nombre total de patients exposésà Videx lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés ainsi que lorsd'utilisation compassionnelle (n = 1873).

Anomalies biologiques :

Les anomalies biologiques (grade 3–4) rapportées dans l'étude 148(comprimés) et 152 (gélules gastro-résistantes) incluaient une augmentationde la lipase chez 7% et 5% des patients respectivement, une augmentation desALAT chez 3% et 6% des patients respectivement, une augmentation des ASAT chez3% et 5% des patients respectivement, une augmentation de l'acide urique chez 2%des patients dans les deux études et une augmentation de la bilirubine chez 1%et < 1% des patients respectivement. Il a été rapporté une neutropénie(grade 3–4) chez 2% des patients dans les études 148 et 152, une anémiechez < 1% et 1% des patients dans les études 148 et 152 respectivement etune thrombocytopénie chez 1% et < 1% des patients respectivement.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l'instauration du traitement par une associationd'an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistesa­symptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes(comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, ledélai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuventsurvenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voirrubrique 4.4).

Lipodystrophie et anomalies du métabolisme : Les traitements par associationd'an­tirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH,à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluantune perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, uneaugmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophiemam­maire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bossede bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à desanomalies métaboliques telles que des hypertriglycé­ridémie,hyper­cholestérolémi­e, résistance à l'insuline, hyperglycémie ethyperlactatémie (voir. rubrique 4.4).

Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, enparticulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, unstade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par associationd'an­tirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue(voir rubrique 4.4)

Des cas d'acidose lactique, parfois fatals et habituellement associés à unehépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportéslors de l'utilisation des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les effets indésirables dans la population pédiatrique étaientgénéralement similaires à ceux observés chez l'adulte. L'association à lazidovudine comparée à la monothérapie didanosine a montré unehématotoxicité plus importante. Des modifications au niveau du nerf optique oude la rétine ont été rapportées chez un petit nombre de la populationpédi­atrique habituellement à des doses supérieures à celles recommandées(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de didanosine.L'ex­périence des premières études, où la didanosine était initialementad­ministrée à des doses dix fois supérieures à celles actuellementre­commandées, montre que les complications de surdosage peuvent comprendre unepancréatite, une neuropathie périphérique, une hyperuricémie et undysfonctionnement hépatique.

La didanosine n'est pas dialysée par dialyse péritonéale, même s'ilexiste une élimination avec l'hémodialyse (la fraction épurée de didanosineaprès une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures est d'environ 20 à 35 %de la dose totale corporelle au début de la dialyse).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Nucléoside inhibiteur de la transcriptase­inverse, Code ATC : J05AF02

Mécanisme d’action

Après pénétration dans la cellule, la didanosine(2’,3’-didéoxyinosine) est convertie par action enzymatique endidéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.

Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2',3'- didéoxynucléoside empêche l'élongation de la chaîne et, de cettefaçon, inhibe la réplication virale.

De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétitionavec la dATP pour la fixation sur le site actif de l'enzyme, empêchant lasynthèse de l'ADN proviral.

Activité antivirale in vitro

La didanosine est un inhibiteur de la réplication du VIH-1 et duVIH-2 dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées.

Résistance

Les données actuellement disponibles indiquent que la résistance à ladidanosine est peu fréquente et qu'une résistance modérée est générée.Les isolats résistants à la didanosine ont été sélectionnés in vivo et ilssont associés à des changements spécifiques de génotype au niveau des codonsde la transcriptase inverse (codons L74V (plus fréquents), K65R, M184V etT69S/G/D/N). Les isolats cliniques ayant présenté une diminution de lasensibilité à la didanosine étaient porteurs d'une ou plusieurs mutationsassociées à la didanosine. On observe une diminution de la capacitéréplicative des virus mutants porteurs de la substitution L74V et ces mutantsretournent rapidement au phénotype sauvage en absence de didanosine.

Résistance croisée

Une résistance croisée entre la didanosine et les antirétroviraux de touteclasse, sauf les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI),est peu probable. Une résistance croisée entre la didanosine et les INTI estobservée dans les isolats comportant des mutations multi-résistantes tellesque le complexe Q151Me, K65R, 3 mutations ou plus associées aux analogues dela thymidine (TAMs), T69ins ou des mutations multiples associées aux analoguesnuclé­osidiques (NAMs).

Résultats cliniques

L'activité de Videx comprimé à croquer ou dispersible administré en deuxprises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluéelors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175,ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Ces essais ont confirmé la réduction du risque deprogression de la maladie ou de décès sous traitement Videxcomprimé àcroquer ou dispersible, seul ou en association avec la zidovudine, encomparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIHsymptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à500 cellules/mm3 et chez les patients pédiatriques présentant un déficitimmunitaire. La démonstration du bénéfice clinique de la didanosine a étéapportée initialement par les résultats de l’essai clinique ACTG 175 où laforme comprimé à croquer ou dispersible Videx a été administrée deux foispar jour. Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine(200 mg) trois fois par jour, Videxcomprimé (200 mg) administré en 2 prisespar jour ou Videx comprimé (200 mg) administré en 2 prises par jour pluszidovudine (200 mg) trois fois par jour entraînaient une diminution de laconcentration de l’ARN plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et0,93 log (copies/mL).

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’efficacité de Videx comprimé ou poudre a été évaluée chez despatients adultes naïfs de traitement par des antirétroviraux infectés par leVIH dans deux études cliniques (48 semaines), en ouvert, randomisées.

L’étude START II (n = 205) est une étude multicentrique, randomisée, enouvert, évaluant un traitement par Videx (200 mg ou 125 mg chez les patientspesant moins de 60 kg) deux fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chezles patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour et indinavir (800 mg)trois fois par jour comparativement à un traitement par zidovudine (200 mg)trois fois par jour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et indinavir(800 mg) trois fois par jour. Pendant les 48 semaines de traitement, lesrésultats étaient favorables au bras recevant Videx. Cependant aucuneconclusion formelle n’a pu être établie en termes d’équivalence entre lesdeux schémas de traitement.

La didanosine ayant une demi-vie intracellulaire très longue (>24 heures)qui permet l’accumulation de son métabolite pharmacologiquement actif laddATP sur une période plus longue, l’administration de la dose totalejournalière de Videx en 1 prise a été évaluée lors d'étudescliniques.

L’étude –148 (n = 756) est une étude randomisée, en ouvert, évaluantun traitement par Videx (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de60 kg) une fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chez les patientspesant moins de 60 kg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) trois foispar jour comparativement à un traitement par zidovudine (300 mg) deux fois parjour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) troisfois par jour (Tableau 2). Après 48 semaines de traitement, les résultatsétaient en faveur du bras recevant la zidovudine, la lamivudine et lenelfinavir comparé au bras recevant le Videx, la stavudine et le nelfinavir entermes de proportion de patients ayant une charge virale indétectable (laproportion de patients ayant une concentration d’ARN plasmatique viral <400 copies/mL était de 53 % pour le bras traités par Videx et 62 % pour lecomparateur). Cependant, en raison de problèmes de méthodologie, aucuneconclusion formelle n’a pu être établie sur les résultats decette étude.

Tableau 2 : Résultats du traitement randomisé à la semaine 48(Etude –148)

a Nombre de patients évaluables.

L’efficacité de Videx, gélule gastro-résistante dans le cadre d’unetrithérapie a été évaluée dans deux essais cliniques en cours(48 semaines), en ouvert, randomisés chez des patients adultes naïfsd’antiré­troviraux infectés par le VIH.

L’étude –152 (n=511) est une étude de 48 semaines, randomisée, enouvert évaluant un traitement par Videx gélule gastro-résistante (400 mg unefois par jour) plus stavudine (40 mg deux fois par jour) et nelfinavir (750 mgtrois fois par jour) comparativement à un traitement par zidovudine pluslamivudine (300 mg + 150 mg en association deux fois par jour) et nelfinavir(750 mg trois fois par jour) (Tableau 3). L’analyse définie par le protocolea montré que la proportion de patients ayant une concentration d’ARNplasmatique viral <400 copies/ml à la semaine 48 était similaire dans lebras Videx et dans celui du comparateur. Elle a également mis en évidence unebaisse de la charge virale plasmatique par rapport à la valeur initiale, danschacun des deux bras.

Dans l’étude –158 (n=138), l’activité antirétrovirale et latolérance de Videx, gélule gastro-résistante (400 mg ou 250 mg chez lespatients pesant moins de 60 kg) ont été comparées à celles de Videx,comprimé (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de 60 kg), chacunadministré en une prise par jour, en association avec la stavudine (40 mg deuxfois par jour) et le nelfinavir (750 mg trois fois par jour). A 48 semainesde suivi, il a été démontré une diminution similaire de la charge viraleplasmatique par rapport à la valeur initiale dans chacun des deux bras. Lespourcentages de patients ayant une charge virale indétectable (limite dedétection < 400 copies/ml) étaient du même ordre de grandeur dans lesdeux bras Videx. En raison d’un taux important de patients sortis del’étude (>50%), aucune conclusion définitive n’a pu être établie surles données à long terme. L’efficacité de Videx, gélule gastro-résistanten’a pas été étudiée chez les patients à un stade avancé de la maladieliée au VIH ainsi que chez les patients ayant reçu de nombreux traitementsan­tirétroviraux.

Tableau 3 : Résultats du traitement randomisé à la semaine 48(Etude –152)

a Nombre de patients évaluables

Patients ayant déjà reçu un traitement

L’étude –147 (n = 123) est une étude randomisée en ouvert avec deuxbras évaluant un traitement par Videx (400 mg ou 250 mg chez les patientspesant moins de 60 kg) une fois par jour versus Videx (200 mg ou 125 mg chezles patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour, en association à lastavudine et la zidovudine. Dans le contexte de la trithérapie, l’étudeindique que chez la plupart des patients asymptomatiques, qui étaient stablessous une première association antirétrovirale contenant Videx deux fois parjour, le changement du traitement par une association similaire avec Videxadministré une fois par jour n’a pas eu d’influence à court terme(24 semaines) sur l’efficacité antivirale existante.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption : la didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. Lesgranules contenus dans Videx gélule gastro-résistante libèrent la didanosinedans la partie de l’intestin grêle où le pH est très élevé.

L’administration de VIDEX, gélule gastro-résistante au cours d’un repasriche en graisse entraîne une réduction significative de l’ASC (19 %) et dela Cmax (46 %) de la didanosine par rapport à une administration à jeun.L’adminis­tration de Videx, gélule gastro-résistante pendant, 1 heure avantou 2 heures après un repas léger entraîne une diminution significative del’ASC (respectivement de 27%, 24%, et 10%) et de la Cmax de la didanosine(res­pectivement de 22%, 15% et 15%), comparé à l’administrati­onà jeun.

Une autre étude a montré que les valeurs de l’ASC et de Cmax aprèsadministration de Videx, gélule gastro-résistante, 1,5, 2 et 3 heures avantun repas léger étaient équivalentes à celles obtenues à jeun. Afin deminimiser l’impact de la nourriture sur la pharmacocinétique de ladidanosine, Videx gélule gastro-résistante, doit être administré à jeun, aumoins deux heures avant ou après un repas (voir rubrique 4.2).

Comparée à l’administration de Videx, gélule gastro-résistante, tellequelle à jeun, l’administration après ouverture de la gélule, des granulesgastro-résistantes de didanosine saupoudrées sur du yaourt ou de la compote depommes entraînait une diminution significative de l’ASC (respectivement de20% et de 18%) et de Cmax (respectivement de 30% et de 24%).

Les valeurs de l’ASC sont équivalentes pour Videx gélule et lescomprimés chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.L’absorption de Videx gélule est plus lente que celle de Videx comprimé ; laCmax de Videx gélule gastro-résistante représente 60% de la Cmax de Videxcomprimé. La Cmax est atteinte approximativement en 2 heures pour Videxgélule gastro-résistante et en 0,67 heure pour Videx comprimé.

Chez 30 patients recevant une dose par jour de 400 mg de didanosine à jeunsous forme de Videx comprimé à croquer ou dispersible ; l’ASC après unedose unique était de 2432 ± 919 ng.h/ml (38%) (moyenne ± SD [%CV]) et laCmax était de 933 ± 434 ng/ml (47%).

Distribution : le volume de distribution à l'état d'équilibre est de54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par lestissus. La concentration moyenne de la didanosine dans le liquidecéphalo­rachidien (LCR), une heure après une perfusion, correspond à 21 % dela concentration plasmatique.

Biotransformation : le métabolisme de la didanosine n'a pas été évaluéchez l'homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l'animal, onprésume que la didanosine suit la même voie d'élimination que celle despurines endogènes.

Elimination : après administration intraveineuse, la demi-vie moyenned'élimi­nation de la didanosine est approximativement de 1,4 heure. Laclairance rénale représente 50 % de la clairance totale (800 mL/min.). Ceciindique qu'une sécrétion tubulaire active, associée à une filtrationglo­mérulaire, est responsable de l'élimination rénale de la didanosine.Après administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dansles urines. Aucun phénomène d'accumulation de didanosine n'a été observéaprès 4 semaines d'administrati­on orale.

Insuffisance hépatique : aucune modification significative des paramètresphar­macocinétiques de la didanosine n’a été observée ni pour les patientshémophiles (n=5) ayant une élévation chronique et persistante des enzymeshépatiques qui pourrait indiquer une altération des fonctions hépatiques, nipour les patients hémophiles (n=8) ayant des taux normaux ou une augmentationmoins importante des enzymes hépatiques; et ni pour les patients nonhémophiles (n=8) ayant des taux normaux d’enzymes après administrationd’une dose unique par voie IV ou per os. La pharmacocinétique de ladidanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par leVIH ayant une insuffisance hépatique modérée (n=8) à sévère (n=4) (Scorede Child Pugh B ou C). Les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmaxconsécutives à une dose unique de 400 mg de didanosine ont été plusélevées d’environ 13% et 19%, respectivement, chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique comparativement aux patients appariés non-atteintsd’une insuffisance hépatique. Les valeurs de l’ASC et de la Cmaxsontsimilaires chez ces patients ayant une insuffisance hépatique à cellesobservées chez les sujets sains issus d’autres études et se situent dans lesnormes de la variabilité pharmacocinétique de la didanosine (voirrubrique 4.2).

Insuffisance rénale : la demi-vie de la didanosine, après administratio­norale, augmente en moyenne de 1,4 heure chez les sujets ayant une fonctionrénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une insuffisance rénalesévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la didanosinen'est pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale ; au cours d'unehémodialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4% de la dose est retrouvé dans leliquide de dialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 60 ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité pardiminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses estrecommandée (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a été menée dans lapopulation pédiatrique traitée avec la forme gastro-résistante de Videx.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité aiguë chez la souris, le rat et le chien, laplus petite dose provoquant la mort de l'animal était supérieure à 2000 mgpar kg, ce qui correspond approximativement à 300 fois la dose maximalerecommandée chez l'homme.

Toxicité à doses répétées : Des études de toxicité orale à dosesrépétées ont révélé une toxicité dose-limitante sur les cellulesmusculo-squelettiques des rongeurs (mais pas chez les chiens) après uneadministration long-terme (supérieure à 90 jours) de didanosine à des dosesapproxima­tivement 1,2 à 12 fois supérieures à la dose destinée à l'homme.De plus, lors des études à doses répétées, une leucopénie a étéobservée chez le chien et le rat et des troubles gastro-intestinaux (sellesmolles, diarrhée) ont été observés chez le chien à des dosesapproxima­tivement 5 à 14 fois supérieures à la dose maximale destinée àl'homme.

Carcinogénicité : Lors des études de carcinogénicité, des altérationsnon-néoplasiques ont été observées incluant des myopathiesmusculo-squelettiques, des altérations hépatiques et une exacerbation descardiomyopathies spontanées liées à l'âge.

Des études de carcinogénicité à long-terme ont été conduites chez lasouris et le rat durant une période respective de 22 ou 24 mois. Aucunnéoplasme lié au médicament n'a été observé dans aucun des groupes desouris traités par la didanosine durant ou à la fin de l'étude.

Chez les rats ont été observés, une augmentation statistiquemen­tsignificative de l'incidence de tumeurs de la granulosa chez les femellesrecevant les doses élevées, des fibrosarcomes sous-cutanés et des sarcomeshysti­ocytiques chez les mâles recevant les doses élevées et des hémangiomeschez les mâles recevant les doses élevées et intermédiaires de didanosine.La relation avec le médicament et la pertinence clinique de ces observations nesont pas claires.

Génotoxicité : Les résultats des études de génotoxicité suggèrent quela didanosine n'est pas mutagène à des doses biologiquement etpharmacologi­quement actives. In vitro, à des concentrations significative­mentélevées, la didanosine induit des effets génotoxiques semblables à ceuxinduits par les nucléosides naturels.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carboxyméthylamidon sodique

Carmellose sodique

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1)(dispersion à 30 pour cent) (EUDRAGIT L 30 D-55)

Phtalate de diéthyle

Talc

Composition de l’enveloppe de la gélule :

Laurilsulfate de sodium

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Encre d’impression :

Gomme laque

Propylèneglycol

Laque aluminique d’indigotine (E132)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 gélules sous plaquettes (PVC/PE/ACLAR/A­luminium), boîte de3 plaquettes (30 gélules) ou de 6 plaquettes (60 gélules).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRISTOL MYERS SQUIBB

3 RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 353 743–3 ou 34009 353 743 3 2 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/po­lyéthylène/alu­minium-ACLAR).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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