Résumé des caractéristiques - Vijoice

Vijoice 50 mg comprimés pelliculésVijoice 125 mg comprimés pelliculésVijoice 200 mg comprimés pelliculés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vijoice 50 mg comprimés pelliculés

Vijoice 125 mg comprimés pelliculés

Vijoice 200 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vijoice 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’alpelisib.

Vijoice 125 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 125 mg d’alpelisib.

Vijoice 200 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’alpelisib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Vijoice 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune clair, rond et incurvé aux bords biseautés, portant l’inscription gravée « C7 » d’un côté et « NVR » de l’autre. Diamètre approximatif : 7 mm.

Vijoice 125 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune foncé, ovale et incurvé aux bords biseautés, portant l’inscription gravée « Y7 » d’un côté et « NVR » de l’autre. Taille approximative : 13 mm x 6 mm.

Vijoice 200 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune pâle, ovale et incurvé aux bords biseautés, portant l’inscription gravée « CL7 » d’un côté et « NVR » de l’autre. Taille approximative : 16 mm x 7 mm.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Vijoice est indiqué dans le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus atteints de manifestations sévères ou mettant en jeu le pronostic vital de syndrome hypertrophique lié au gène PIK3CA (PROS) nécessitant un traitement systémique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Vijoice doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des PROS.

Posologie

Adultes

La dose recommandée chez les patients adultes est de 250 mg, à prendre une fois par jour. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie, d’aggravation des symptômes liés aux PROS, ou d’apparition d’une toxicité inacceptable, selon l’évaluation du médecin.

Population pédiatrique (de 2 à < 18 ans)

La dose initiale recommandée chez les patients pédiatriques est de 50 mg, à prendre une fois par jour. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie, d’aggravation des symptômes liés aux PROS, ou d’apparition d’une toxicité inacceptable, selon l’évaluation du médecin.

Chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 6 ans, une augmentation de la dose à 125 mg une fois par jour doit être envisagée pour l’optimisation de la réponse (clinique/radiologique) après 24 semaines de traitement à 50 mg une fois par jour. Lorsqu’un patient pédiatrique atteint l’âge de 18 ans, une augmentation graduelle de la dose jusqu’à 250 mg doit être envisagée. Les augmentations posologiques recommandées par tranche d’âge sont indiquées dans le tableau 1.

Tableau 1 Recommandations des paliers de dose pour la population pédiatrique (2 à < 18 ans)

Âge du patient (années)	Dose initiale	Augmentation de la dose
2 à < 6	50 mg une fois par jour	Sans objet
6 à < 18	50 mg une fois par jour	125 mg une fois par jour

Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, elle peut être prise immédiatement après la prise de nourriture dans les 9 heures suivant le moment où elle est habituellement prise. Si plus de 9 heures se sont écoulées, la dose de cette journée doit être omise. Le jour suivant, la dose doit être prise à l’heure habituelle.

Vomissements

Si le patient vomit après la prise de la dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là, mais reprendre le traitement le lendemain à l’heure habituelle.

Modifications posologiques

La prise en charge des effets indésirables (EI) graves ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose et/ou un arrêt définitif de Vijoice.

Les recommandations de diminution de la posologie de Vijoice en cas d’EI chez les populations adultes et pédiatriques sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 Recommandations de diminution de la posologie de Vijoice en cas d’EI chez les patients adultes et pédiatriques

Action	Posologie de Vijoice avant la réduction de la dose	Posologie réduite de Vijoice
Patients adultes
Première réduction de dose	250 mg une fois par jour	125 mg une fois par jour
Deuxième réduction de dose	125 mg une fois par jour	50 mg une fois par jour
Patients pédiatriques
Réduction de dose	125 mg une fois par jour	50 mg une fois par jour
Réduction de dose	50 mg une fois par jour	Sans objet

Vijoice doit être arrêté chez les patients adultes ou pédiatriques qui ne peuvent pas tolérer une dose de 50 mg par jour.

Les tableaux 3 à 6 résument les recommandations en matière d’interruption temporaire, de réduction posologique, ou d’arrêt du traitement par Vijoice pour la prise en charge de certains EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant ainsi que la confirmation des valeurs biologiques le cas échéant doivent orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Hyperglycémie

Une consultation avec un médecin expérimenté dans le traitement de l’hyperglycémie est systématiquement à envisager, et elle est recommandée pour les patients pré-diabétiques ou pour ceux présentant une glycémie à jeun (GAJ) > 250 mg/dL ou 13,9 mmol/L, un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 ou un âge ≥ 75 ans.

Les patients diabétiques doivent toujours consulter un diabétologue ou un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l’hyperglycémie.

Tableau 3 Modifications de posologie et prise en charge en cas d’hyperglycémie

Valeurs de la GAJ¹	Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques
Les modifications de dose et la gestion de l’hyperglycémie ne doivent être basées que sur les valeurs (plasma/sang) de la GAJ.
Grade 1 > LSN* à 160 mg/dL ou > LSN à 8,9 mmol/L	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer ou intensifier un traitement antidiabétique oral².
Grade 2 > 160 à 250 mg/dL ou > 8,9 à 13,9 mmol/L	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer ou intensifier un traitement antidiabétique oral². Patients adultes : Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant l’administration d’un traitement antidiabétique oral approprié^2,3, réduire la dose de Vijoice d’un palier et suivre les recommandations spécifiques en fonction des valeurs de la GAJ. Patients pédiatriques : Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant l’administration d’un traitement antidiabétique oral approprié^2,3, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration au grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice à 50 mg et suivre les recommandations spécifiques en fonction des valeurs de la GAJ.

Grade 3

> 250 à 500 mg/dL ou

> 13,9 à 27,8 mmol/L

Interrompre Vijoice.

Instaurer ou intensifier un traitement antidiabétique oral²et envisager des antidiabétiques supplémentaires comme l’insuline³pendant 1 à 2 jour(s) jusqu’à résolution de l’hyperglycémie, en fonction de la situation clinique. Administrer une hydratation par voie intraveineuse et envisager un traitement approprié (par exemple, intervention pour des troubles électrolytiques / une acidocétose / des troubles hyperosmolaires). Patients adultes :

Si la GAJ diminue jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, reprendre Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, une consultation auprès d’un médecin avec une expertise dans le traitement de l’hyperglycémie est recommandée.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant un traitement antidiabétique approprié^2,3, arrêter définitivement le traitement par Vijoice. Patients pédiatriques :
Si la GAJ diminue jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, reprendre Vijoice à 50 mg.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, une consultation auprès d’un médecin avec une expertise dans le traitement de l’hyperglycémie est recommandée afin de déterminer si le traitement par Vijoice doit être repris ou définitivement arrêté.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant un traitement antidiabétique approprié^2,3, arrêter définitivement le traitement par Vijoice.
Si l’hyperglycémie récidive à un grade ≥ 3, envisager l’arrêt définitif de Vijoice.

Grade 4

> 500 mg/dL ou

> 27,8 mmol/L

Interrompre Vijoice.

Instaurer ou intensifier un traitement antidiabétique approprié^2,3, (administrer une hydratation par voie intraveineuse et envisager tout traitement approprié [par exemple, intervention pour des troubles électrolytiques / une acidocétose / des troubles hyperosmolaires]), recontrôler la GAJ dans les 24 heures qui suivent, et en fonction de la situation clinique.

Si la GAJ diminue jusqu’à une valeur ≤ 500 mg/dL ou ≤ 27,8 mmol/L, suivre alors les recommandations spécifiques pour le grade 3.
Si la GAJ présente une valeur confirmée > 500 mg/dL
ou > 27,8 mmol/L, arrêter définitivement le traitement par Vijoice. *LSN : limite supérieure de la normale.

¹La glycémie à jeun (GAJ) reflète le degré d’hyperglycémie conformément aux CTCAE Version 4.03.

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques communs pour les événements indésirables).

²Un traitement par antidiabétiques appropriés, tels que la metformine chez les patients ≥ 10 ans ou les inhibiteurs de la SGLT2 et les insulino-sensibilisants (comme les glitazones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4) chez les patients adultes doit être instauré, et les recommandations relatives à la dose et à l’ajustement posologique incluses dans les RCP correspondants doivent être consultées avec les recommandations locales concernant le traitement du diabète.

³Comme cela a été recommandé dans le programme d’accès compassionnel, l’insuline peut être utilisée pendant 1 à 2 jours jusqu’à résolution de l’hyperglycémie. Cependant, cela peut ne pas être nécessaire dans la majorité des cas d’hyperglycémie induite par l’alpelisib, étant donnée la courte demi-vie de l’alpelisib et du fait que la glycémie devrait se normaliser après l’interruption de Vijoice.

Éruption cutanée

L’administration orale d’antihistaminiques peut être envisagée à titre préventif, au moment de l’initiation du traitement par Vijoice. De plus, les antihistaminiques sont recommandés pour la prise en charge des symptômes de l’éruption cutanée.

Un traitement par corticostéroïdes topiques doit être initié aux premiers signes d’éruption cutanée et la prise de corticostéroïdes par voie systémique doit être envisagée pour des éruptions cutanées modérées à sévères. En fonction de la gravité de l’éruption cutanée, il peut être nécessaire d’interrompre, de réduire la posologie ou d’arrêter l’administration de Vijoice comme cela est décrit dans le tableau 4. Si le diagnostic est confirmé comme étant une réaction indésirable cutanée sévère (RICS), Vijoice doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.4).

Tableau 4 Modifications de posologie et prise en charge en cas d’éruption cutanée

Grade¹

Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques²

Tous grades

Une consultation avec un dermatologue doit toujours être envisagée.

Grade 1

(< 10 % de la SC* présentant une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire.

Instaurer un traitement par corticoïdes topiques. Envisager l’ajout d’un traitement antihistaminique par voie orale pour la prise en charge des symptômes. Si l’éruption cutanée ne s’est pas améliorée dans les 28 jours d’un traitement approprié, ajouter une corticothérapie par voie systémique à faible dose.

Grade 2

(10 à 30 % de la SC présentant une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire.

Instaurer ou intensifier un traitement par corticoïdes topiques ou un traitement antihistaminique par voie orale. Envisager une corticothérapie par voie systémique à faible dose.

Si l’éruption cutanée s’améliore à un grade ≤ 1 dans les 10 jours, la corticothérapie par voie systémique peut être arrêtée.

Grade 3 (c’est-à-dire éruption cutanée sévère ne répondant pas au traitement médical)

(> 30 % de la SC présentant une toxicité cutanée active)

Arrêter Vijoice et instaurer ou intensifier un traitement par corticoïdes topiques/par voie systémique et un traitement antihistaminique oral.

Patients adultes :

Après une amélioration de l’éruption cutanée à un grade ≤ 1, reprendre le traitement par Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur.

Patients pédiatriques :

Après une amélioration de l’éruption cutanée à un grade ≤ 1, soit reprendre le traitement par Vijoice à 50 mg tout en poursuivant le traitement antihistaminique oral ou arrêter définitivement le traitement par Vijoice.
Arrêter définitivement Vijoice si :
- Un traitement par antihistaminiques était en cours au moment de l’apparition de l’éruption cutanée et leur dose ne peut pas être augmentée
- L’éruption cutanée récidive à un grade ≥ 3

Grade 4 (c’est-à-dire affections cutanées graves bulleuses, avec vésicules ou exfoliantes)

(quel que soit le % de SC associée à une surinfection étendue, indiquée à une antibiothérapie intraveineuse ; engageant le pronostic vital)

Arrêter définitivement Vijoice.

*SC : surface corporelle.

¹Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 5.0

²Les antihistaminiques administrés avant l’apparition de l’éruption cutanée peuvent réduire l’incidence et la sévérité de l’éruption cutanée.

Diarrhées ou colites

Chez les patients pédiatriques, une consultation avec un médecin expérimenté dans le traitement des affections gastro-intestinales doit être envisagée.

Tableau 5 Modifications de posologie et prise en charge des diarrhées ou des colites

Grade¹	Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques
Grade 1	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer un traitement symptomatique approprié et surveiller en fonction de la situation clinique.
Grade 2	Interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice au même palier de dose. Instaurer ou intensifier un traitement symptomatique approprié et surveiller en fonction de la situation clinique. Patients adultes²: En cas de grade ≥ 2 récurrent, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur. Patients pédiatriques²: En cas de grade ≥ 2 récurrent, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice à 50 mg.
Grade 3	Interrompre la dose de Vijoice jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1. Instaurer ou intensifier un traitement symptomatique approprié et surveiller en fonction de la situation clinique. Patients adultes^2,3: Après une amélioration à un grade ≤ 1, reprendre ensuite le traitement par Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur. Patients pédiatriques^2,3: Après l’amélioration au grade ≤ 1, soit reprendre le traitement par Vijoice à 50 mg ou arrêter définitivement le traitement par Vijoice. En cas de récidive de grade ≥ 3, envisager l’arrêt définitif de Vijoice.
Grade 4	Arrêter définitivement Vijoice³.
¹Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 5.0 ²Pour une colite de grade 2 et 3, envisager un traitement supplémentaire, tel que des corticoïdes. ³Pour la diarrhée de grade 3 et 4, les patients doivent être pris en charge selon les recommandations locales, comprenant la surveillance des électrolytes, l’administration de médicaments antiémétiques et anti-diarrhéiques et/ou d’une solution de réhydratation et une supplémentation en électrolytes, en fonction de la situation clinique.

Autres toxicités

Tableau 6 Modifications de posologie et prise en charge des autres toxicités (à l’exclusion de l’hyperglycémie, de l’éruption cutanée et des diarrhées ou colites)

Grade¹	Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques
Grade 1 ou 2	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller en fonction de la situation clinique^2,3,4,5.
Grade 3	Interrompre la dose de Vijoice jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1. Patients adultes^2,3: Après une amélioration à un grade ≤ 1, reprendre le traitement par Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur. Patients pédiatriques^4,5: Après l’amélioration au grade ≤ 1, reprendre le traitement par Vijoice à 50 mg ou arrêter définitivement le traitement par Vijoice. Si l’EI récidive à un grade ≥ 3, envisager l’arrêt définitif de Vijoice. Envisager de consulter un médecin qualifié ayant une expertise spécifique dans le domaine de l’EI concerné.
Grade 4	Arrêter définitivement Vijoice.
¹Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 5.0 ²En cas d’une élévation de la bilirubine totale de grade 2 chez les patients adultes, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1. Si une amélioration survient dans un délai ≤ 14 jours, reprendre au même niveau de dose. Si une amélioration survient dans > 14 jours, reprendre Vijoice au niveau de dose immédiatement inférieur. ³En cas de pancréatite de grade 2 et 3 chez des patients adultes, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1 et reprendre au palier de dose immédiatement inférieur. Seule une réduction de dose est autorisée. Si la toxicité récidive, interrompre définitivement le traitement par Vijoice. ⁴En cas d’une élévation de la bilirubine totale de grade 2 chez les patients pédiatriques, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1. Si une amélioration survient dans un délai ≤ 14 jours, reprendre au même niveau de dose. Si une amélioration survient dans un délai > 14 jours, reprendre Vijoice à 50 mg (chez les patients recevant des doses de 125 mg ou 50 mg). ⁵En cas de pancréatites de grade 2 et 3 chez les patients pédiatriques, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1 et reprendre Vijoice à 50 mg. Si la toxicité récidive, interrompre définitivement le traitement par Vijoice.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2). Une attention particulière doit être portée à cette population car aucune donnée clinique n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Sur la base d’une étude de l’insuffisance hépatique chez des participants adultes présentant une fonction hépatique normale ou altérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (stade Child-Pugh A, B ou C respectivement) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique (PK) de population chez les patients adultes atteints de cancer et les patients adultes et pédiatriques atteints de PROS, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 mL/min/1,73 m²) / (CLcr 60 à < 90 mL/min) ou modérée (DFGe 30 à < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 5.2). Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe ≤ 30 mL/min/1,73 m²), car l’alpelisib n’a pas été administré chez cette population.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Vijoice chez les enfants âgés de < 2 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Vijoice est un traitement par voie orale. Il doit être pris immédiatement après la prise de nourriture, approximativement à la même heure chaque jour (voir rubrique 5.2).

Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être mâchés ou coupés avant d’être avalés) ou administrés sous forme de suspension buvable chez les patients qui ne sont pas en mesure d’avaler des comprimés (voir rubrique 6.6).

Ne pas utiliser les comprimés de Vijoice cassés, craquelés ou paraissant abîmés au moment de l’ouverture de la plaquette thermoformée.

Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler, Vijoice peut être administré par sonde gastrique. Les comprimés pelliculés doivent être préparés sous forme de suspension et administrés via une sonde nasogastrique en silicone ou en polyuréthane d’un diamètre de 5 à 12 Fr ou via une sonde gastrique en silicone de diamètre de 12 à 24 Fr (voir rubrique 6.6).

Forme pharmaceutique alternative

Vijoice est également disponible en granulés en sachet de 50 mg. Les granulés de Vijoice ne doivent être utilisés que pour atteindre la dose de 50 mg ; ne pas utiliser plusieurs sachets ou un sachet partiel de granulés.

Veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit de Vijoice 50 mg, granulés en sachet.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité (incluant les réactions anaphylactiques)

Des réactions d’hypersensibilité graves (dont des réactions anaphylactiques, des chocs anaphylactiques et des angiœdèmes) se manifestant par des symptômes incluant, mais n’étant pas limités à, une dyspnée, des bouffées vasomotrices, une éruption cutanée, une fièvre ou une tachycardie ont été rapportées chez des patients traités par Vijoice (voir rubrique 4.8). Vijoice doit être définitivement arrêté et ne doit pas être réadministré chez les patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité graves. Un traitement approprié doit être rapidement initié.

Réactions indésirables cutanées sévères (RICS)

Des réactions indésirables cutanées sévères (RICS), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), l’érythème polymorphe (EP), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), sont survenues chez des patients adultes traités par alpelisib utilisé en cancérologie et pourraient survenir chez des patients traités par Vijoice.

Le traitement ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de RICS.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des RICS (par exemple des signes précurseurs tels qu’une fièvre, des symptômes de type grippal, des lésions au niveau des muqueuses ou une éruption cutanée progressive). En cas de présence de symptômes ou de signes de RICS, Vijoice doit être interrompu jusqu’à ce que l’étiologie de la réaction cutanée ait été déterminée. Une consultation avec un dermatologue est recommandée.

En cas de confirmation d’une RICS, Vijoice doit être arrêté définitivement. Vijoice ne doit pas être réadministré chez les patients ayant déjà présenté une RICS. Si une RICS n’est pas confirmée, il peut être nécessaire de modifier la posologie de Vijoice, d’administrer des corticoïdes topiques ou systémiques, ou un traitement antihistaminique oral comme décrit dans le tableau 4 (voir rubrique 4.2).

Hyperglycémie

Des hyperglycémies sévères, dans certains cas associées à un syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC), ont été observées chez des patients traités par Vijoice (voir rubrique 4.8). Certains cas d’acidocétoses avec une évolution fatale ont été rapportés avec l’alpelisib utilisé en cancérologie.

Le statut diabétique et prédiabétique avant le début du traitement, un IMC de référence ≥ 30 ainsi qu’un âge de référence ≥ 75 ans se sont avérés être des facteurs de risque d’hyperglycémie chez les patients traités par alpelisib utilisé en cancérologie.

Comme une hyperglycémie peut survenir rapidement après le début du traitement, il est recommandé une auto-surveillance régulière de la glycémie pendant les 4 premières semaines de traitement et particulièrement lors des 2 premières semaines, en fonction de la situation clinique. Un calendrier spécifique pour la surveillance de la GAJ est recommandé dans le tableau 7.

Tous les patients doivent être informés des changements de mode de vie qui peuvent réduire l’hyperglycémie (par exemple des restrictions diététiques et une activité physique).

Tableau 7 Calendrier de surveillance de la GAJ

	*Calendrier recommandé pour la surveillance de la GAJ et des taux d’HbA1c chez tous les patients traités par Vijoice**	Calendrier recommandé pour la surveillance de la GAJ et des taux d’HbA1c chez les patients diabétiques, pré-diabétiques, avec un IMC ≥ 30 ou un âge ≥ 75 ans traités par Vijoice
Lors de l’évaluation, avant initiation du traitement par Vijoice	Déterminer la GAJ, l’HbA1c, et optimiser la glycémie des patients (voir tableau 3).
Après initiation du traitement par Vijoice	Surveillance/auto-surveillance de la GAJ au moins une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines, et selon l’indication clinique, conformément aux instructions d’un professionnel de santé¹.	Surveillance/auto-surveillance de la GAJ plus fréquemment pendant au moins deux semaines. Par la suite, continuer la surveillance de la GAJ aussi fréquemment que nécessaire pour prendre en charge une hyperglycémie en accord avec les instructions d’un professionnel de santé¹.
	L’HbA1c doit être contrôlée tous les 3 mois selon l’indication clinique.
Si une hyperglycémie se manifeste après initiation du traitement par Vijoice	Surveillance régulière de la GAJ en suivant les recommandations locales au moins jusqu’à ce que la GAJ diminue à un taux normal.
	Pendant le traitement antidiabétique, continuer la surveillance de la GAJ au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les 2 semaines, et surveiller la GAJ selon les instructions d’un professionnel de santé spécialisé dans le traitement de l’hyperglycémie.
*GAJ : glycémie à jeun ¹L’ensemble de la surveillance de la glycémie doit être réalisée selon l’appréciation du médecin en fonction de la situation clinique.

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de l’hyperglycémie (par exemple, soif excessive, mictions plus fréquentes ou volume d’urine plus important qu’habituellement, augmentation de l’appétit avec perte de poids).

La sécurité de Vijoice chez les patients atteints de diabète de type 1 et de diabète de type 2 non contrôlé n’a pas été établie. Chez les patients présentant des antécédents de diabète sucré, une intensification du traitement antidiabétique peut s’avérer nécessaire et une surveillance étroite est à mettre en place.

Selon la sévérité de l’hyperglycémie, une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de traitement par Vijoice pourront être nécessaire, comme décrit dans le tableau 3 (voir rubrique 4.2).

Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle aiguë

Des cas de pneumopathie inflammatoire, notamment des cas graves de pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle aiguë, ont été rapportés chez les patients adultes traités par alpelisib utilisé en cancérologie et pourraient survenir chez les patients traités par Vijoice. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement toute apparition ou aggravation d’un symptôme respiratoire. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes respiratoires, ou en cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Vijoice devra être immédiatement interrompu et un examen de recherche de pneumopathie inflammatoire du patient devra être effectué. Un diagnostic de pneumopathie non infectieuse devra être envisagé chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels visibles sur les examens radiologiques, et pour lesquels les causes infectieuses, néoplasiques ou autres ont été exclues au moyen d’investigations appropriées. Vijoice doit être définitivement arrêté chez tous les patients pour lesquels le diagnostic de pneumopathie inflammatoire a été confirmé.

Diarrhées ou colites

Des diarrhées sévères et leurs conséquences cliniques, telles qu’une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë, ainsi que des colites ont été rapportés chez des patients adultes lors d’un traitement par alpelisib utilisé en cancérologie et pourraient survenir chez les patients traités par Vijoice.

La survenue de diarrhée et autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et des selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients. Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement par Vijoice pourront être nécessaires, comme décrit dans le tableau 5 (voir rubrique 4.2).

En cas de survenue de diarrhée ou d’autres symptômes de colite pendant le traitement par Vijoice, il convient de conseiller aux patients de prendre un traitement antidiarrhéique, d’augmenter les apports en liquide par voie orale et d’informer leur médecin. Les patients atteints de colite pourraient nécessiter un traitement supplémentaire, comme des stéroïdes à action entérique et/ou systémiques.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par alpelisib et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt du traitement par alpelisib. Comme on ne sait actuellement pas si l’alpelisib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode barrière (voir rubrique 4.6).

Il est recommandé aux patients masculins dont la partenaire sexuelle est enceinte, potentiellement enceinte ou susceptible de tomber enceinte, d’utiliser des préservatifs durant les relations sexuelles, pendant la durée du traitement par alpelisib et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt du traitement par alpelisib (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

Les effets à long terme de Vijoice sur la croissance et le développement des patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints de PROS ne sont pas connus.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques d’alpelisib

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) In vitro, l’alpelisib est un substrat de la BCRP. La BCRP participe à l’excrétion hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale de l’alpelisib, par conséquent une inhibition de la BCRP dans le foie et dans l’intestin au cours de l’élimination peut entraîner une augmentation de l’exposition systémique à l’alpelisib. Par conséquent, des précautions et la surveillance de la toxicité sont recommandées en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de la BCRP (par ex. ciclosporine).

Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d’alpelisib

Agents réduisant l’acidité

L’administration concomitante de ranitidine, un antagoniste des récepteurs H2 de l’histamine (anti-H2), en association avec une dose orale unique d’alpelisib de 300 mg recommandée en cancérologie, réduit légèrement la biodisponibilité de l’alpelisib et réduit l’exposition globale à l’alpelisib. En présence d’un repas pauvre en graisses et pauvre en calories (PGPC), l’ASC_infa baissé de 21 % en moyenne, et la C_maxde 36 % avec la ranitidine. En l’absence de nourriture, l’effet a été plus prononcé avec une baisse de 30 % de l’ASC_infet une baisse de 51 % de la C_maxavec la ranitidine par rapport à une prise à jeun sans administration concomitante de ranitidine. L’analyse PK de la population a montré un effet non-significatif de l’administration concomitante d’agents réduisants l’acidité, incluant les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (anti-H2) et les anti-acides, sur la pharmacocinétique de l’alpelisib. Par conséquent, l’alpelisib peut être administré concomitamment avec des agents réduisant l’acidité, à condition que l’alpelisib soit pris immédiatement après de la nourriture (voir rubrique 4.2).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) une fois par jour pendant 7 jours, suivie de l’administration concomitante d’une dose unique de 300 mg d’alpelisib par voie orale au 8^èmejour, a diminué la C_maxde l’alpelisib de 38 % et l’ASC de 57 % chez les adultes sains (N = 25). L’administration concomitante de 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 15 jours avec 300 mg d’alpelisib une fois par jour à partir du 8^èmejour jusqu’au 15^èmejour a diminué la C_maxà l’état d’équilibre de l’alpelisib de 59 % et l’ASC de 74 %.

L’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 diminue l’ASC de l’alpelisib, pouvant réduire l’efficacité de l’alpelisib. L’administration concomitante d’alpelisib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, apalutamide, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) doit être évitée et le choix d’un autre traitement concomitant, sans potentiel d’induction du CYP3A4 ou avec un potentiel d’induction minime, doit être envisagé.

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l’alpelisib

Substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2B6 Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’alpelisib avec des substrats du CYP3A4 (par exemple, évérolimus, midazolam), des substrats du CYP2C8 (par exemple le répaglinide), des substrats du CYP2C9 (par exemple, warfarine) ou des substrats du CYP2C19 (par exemple l’oméprazole). Pour les substrats du CYP2B6 (par exemple le bupropion), aucun changement concernant l’exposition n’a été observé lors d’une administration concomitante avec l’alpelisib, cependant les résultats sont à considérer avec prudence du fait des données limitées (voir la rubrique 5.2).

Dans une étude d’interactions médicamenteuses, l’administration concomitante d’alpelisib avec l’évérolimus, un substrat sensible du CYP3A4, a confirmé qu’il n’y avait pas d’interaction PK cliniquement significative (baisse de l’ASC de 11,2 %) entre l’alpelisib et les substrats du CYP3A4. Aucune modification de l’exposition à l’évérolimus n’a été observée pour des doses d’alpelisib comprises entre 250 et 300 mg.

Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’un substrat du CYP2C9 (la S-warfarine) avec l’alpelisib a augmenté l’exposition à la S-warfarine d’environ 34 % et 19 % pour l’ASC_infet la Cmax respectivement, comparé à l’administration de la S-warfarine seule, ce qui indique que l’alpelisib est un inhibiteur modéré du CYP2C9.

Substances substrats de transporteurs

In vitro, les évaluations ont indiqué que l’alpelisib (et/ou son métabolite BZG791) a le potentiel d’inhiber les activités des transporteurs de médicaments OAT3, de la BCRP intestinale et de P-gp. L’alpelisib doit être utilisé avec précaution en association avec des substrats sensibles à ces transporteurs présentant une marge thérapeutique étroite, car l’alpelisib peut augmenter l’exposition systémique à ces substrats.

Contraceptifs hormonaux

Aucune étude clinique n’a été menée afin d’évaluer une potentielle interaction médicamenteuse entre l’alpelisib et les contraceptifs hormonaux.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez des volontaires adultes en bonne santé et des patients atteints de cancer (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt du traitement. Comme on ne sait actuellement pas si l’alpelisib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode barrière.

Il est recommandé aux patients masculins dont la partenaire sexuelle est enceinte, potentiellement enceinte ou susceptible de tomber enceinte, d’utiliser des préservatifs durant les relations sexuelles, pendant la durée du traitement par Vijoice et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’alpelisib chez la femme enceinte. Cependant, le mécanisme d’action de l’alpelisib suggère un risque de malformation congénitale. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Vijoice ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec alpelisib.

L’absence de grossesse doit être vérifié chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement par Vijoice.

Allaitement

On ne sait pas si l’alpelisib est excrété dans le lait maternel.

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il est recommandé que les femmes n’allaitent pas pendant la durée du traitement et au moins pendant 1 semaine après la dernière prise de Vijoice.

Fertilité

Il n’y a pas de données cliniques sur les effets de l’alpelisib sur la fertilité. Sur la base d’études de toxicité à doses répétées et de fertilité chez l’animal, l’alpelisib peut altérer la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Vijoice a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Fatigue et vision trouble sont survenus chez des patients adultes traités par alpelisib utilisé en cancérologie et pourraient survenir chez des patients traités par Vijoice. Il convient de conseiller aux patients d’être prudents lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines s’ils présentent une fatigue ou une vision trouble au cours du traitement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Chez les patients adultes inclus dans les études rétrospectives d’examen de dossiers médicaux, les EI les plus fréquents (tous grades confondus) étaient l’hyperglycémie (27,8 %), la diarrhée (27,8 %), les céphalées (22,2 %), la stomatite (16,7 %), l’alopécie (16,7 %), la dermatite (16,7 %), la sécheresse cutanée (16,7 %) et les nausées (11,1 %). Les EI de grade 3-4 étaient la diminution du phosphate sanguin (11,1 %), la déshydratation (5,6 %), l’augmentation de la créatinine sanguine (5,6 %) et l’augmentation du glucose (5,6 %). Les EI graves (tous grades confondus) étaient la déshydratation (5,6 %) et l’hyperglycémie (5,6 %). L’EI d’alopécie (tous grades confondus) a entraîné une réduction de la dose (5,6 %). Les EI ayant entraîné des interruptions de dose (tous grades confondus) étaient les vomissements (5,6 %), les nausées (5,6 %), la sécheresse des muqueuses (5,6 %) et les céphalées (5,6 %).

Chez les patients pédiatriques inclus dans les études rétrospectives d’examen des dossiers médicaux, les EI les plus fréquents (tous grades confondus) étaient la stomatite (23,1 %) et la diarrhée (12,8 %). Aucun EI de grade 3-4 n’a été rapporté. Les EI graves (tous grades confondus) étaient les vomissements (2,6 %) et la déshydratation (2,6 %). Les EI ayant entraîné des interruptions de la dose (tous grades confondus) étaient les vomissements (2,6 %) et la déshydratation (2,6 %).

Les EI les plus fréquents chez les patients pédiatriques inclus dans l’étude clinique interventionnelle de phase II (tous grades confondus) étaient les douleurs abdominales (33,7 %), les céphalées (30,3 %), la diarrhée (28,1 %) et les vomissements (24,7 %). Les EI de grade 3-4 étaient l’augmentation de la lipase (3,4 %), la diminution de l’appétit (1,1 %) et la diarrhée (1,1 %). Les EI graves (tous grades confondus) étaient la diarrhée (1,1 %), les céphalées (1,1 %) et l’éruption cutanée (1,1 %). Des interruptions de traitement en raison d’un EI sont survenues chez 9,0 % des patients ; les EI les plus fréquents ayant nécessité une interruption de traitement étaient les vomissements (2,2 %), l’éruption cutanée (2,2 %) et la diarrhée (2,2 %). Les EI entraînant un arrêt définitif (tous grades confondus) étaient l’alopécie (2,2 %) et la diminution de l’appétit (1,1 %).

Tableau des effets indésirables

La liste des effets indésirables est basée sur les données d’études rétrospectives d’examen des dossiers médicaux de 18 patients adultes et 39 patients pédiatriques, qui ont été traités par alpelisib dans le cadre d’un programme d’accès compassionnel, avec une dose initiale de 250 mg chez les patients adultes et de 50 mg chez les patients pédiatriques. La durée médiane d’exposition était de 42 mois (intervalle : 3,4 à 74,8 mois). La liste des effets indésirables est également basée sur les données d’une étude clinique interventionnelle de phase II menée auprès de 89 patients pédiatriques (dont 82 patients âgés de 6 à < 18 ans et 7 patients âgés de 2 à < 6 ans), traités par alpelisib à une dose initiale de 50 mg, pour une durée médiane d’exposition d’environ 30 mois. Pour chaque classe de système d’organes, les EI sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. Au sein de chaque groupe de fréquence, les EI sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque EI est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 8 EI observés chez les patients ayant reçu Vijoice

Effets indésirables	Données regroupées de la période rétrospective d’EPIK-P1 et EPIK-P3*		EPIK-P2¹	Catégorie de fréquence la plus élevée chez les patients adultes et pédiatriques
	Patients adultes N = 18	Patients pédiatriques N = 39	Patients pédiatriques N = 89
	Tous grades n (%)	Tous grades n (%)	Tous grades n (%)
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité^#	-	-	-	Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie²	5 (27,8)	3 (7,7)	6 (6,7)	Très fréquent
Diminution de l’appétit	1 (5,6)	0	10 (11,2)	Très fréquent
Déshydratation	1 (5,6)	1 (2,6)	-	Fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées	4 (22,2)	0	27 (30,3)	Très fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	5 (27,8)	5 (12,8)	25 (28,1)	Très fréquent
Vomissements	1 (5,6)	1 (2,6)	22 (24,7)	Très fréquent
Stomatite	3 (16,7)	9 (23,1)	17 (19,1)	Très fréquent
Nausées	2 (11,1)	1 (2,6)	15 (16,9)	Très fréquent
Douleurs abdominales	1 (5,6)	0	30 (33,7)	Très fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée³	-	-	10 (11,2)	Très fréquent
Dermatite⁴	3 (16,7)	1 (2,6)	12 (13,5)	Très fréquent
Peau sèche	3 (16,7)	2 (5,1)	3 (3,4)	Très fréquent
Alopécie	3 (16,7)	0	11 (12,4)	Très fréquent
Acné⁵	1 (5,6)	0	4 (4,5)	Fréquent
Prurit	0	1 (2,6)	2 (2,2)	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Sécheresse des muqueuses⁶	1 (5,6)	1 (2,6)	2 (2,2)	Fréquent

Investigations⁷
Diminution du phosphate sanguin	11 (61,1)	27 (69,2)	2 (2,2)	Très fréquent
Diminution du calcium sanguin^8,9	12 (66,7)	25 (64,1)	17 (19,1)	Très fréquent
Augmentation de la créatinine sanguine	2 (11,1)	19 (48,7)	22 (24,7)	Très fréquent
Augmentation de l’hémoglobine glyquée⁹	12 (66,7)	11 (28,2)	5 (5,6)	Très fréquent
Augmentation du glucose	4 (22,3)	8 (20,5)	27 (30,3)	Très fréquent
Augmentation de la lipase¹⁰	-	-	22 (24,7)	Très fréquent
Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 4.03 ¹Les données d’EPIK-P2 font référence à la période de traitement par alpelisib qui inclut les patients pédiatriques ayant reçu au moins une dose d’alpelisib, y compris les patients passés du placebo à l’alpelisib après la période contrôlée contre placebo de 16 semaines. ²Hyperglycémie : incluant hyperglycémie, élévation de l’hémoglobine glyquée et élévation de la glycémie. ³Éruption cutanée : incluant éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse et éruption papuleuse. Une éruption cutanée a été rapportée chez 13,8 % des patients adultes traités à la dose non recommandée d’alpelisib de 125 mg dans l’étude EPIK-P2. ⁴Dermatite : incluant dermatite, toxidermie et eczéma. ⁵Acné : incluant acné et dermatite acnéiforme. ⁶Sécheresse des muqueuses : incluant sécheresse buccale et sécheresse vulvo-vaginale. ⁷Les fréquences des termes biologiques reflètent la proportion de patients ayant présenté les pires mesures biologiques après la référence. ⁸Les valeurs corrigées du calcium ont été utilisées pour ce paramètre. ⁹Aucune gradation CTCAE disponible. ¹⁰Une élévation de la lipase a été rapportée chez 23,8 % des patients adultes traités à la dose non recommandée d’alpelisib de 125 mg dans l’étude EPIK-P2. * Quarante patients de l’étude EPIK-P3 ont poursuivi le traitement par alpelisib dans une période prospective. D’autres données de sécurité issues de l’analyse sur 3 ans de la période prospective de l’étude EPIK-P3, avec une durée d’exposition médiane supplémentaire de 39,1 mois (intervalle : 17 à 42 mois), n’ont pas révélé d’autres EI ou anomalies biologiques cliniquement pertinentes. # Effets indésirables rapportés en dehors de la population de sécurité des études EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3 considérée. La catégorie de fréquence est estimée à partir de l’étude EPIK-P2 conformément à la guideline 2009 sur les RCP, rubrique 4.8, Effets indésirables issus de notifications spontanées.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables gastro-intestinaux

Chez les patients inclus dans les études rétrospectives d’examen de dossiers médicaux ayant présenté au moins un événement de diarrhée (10/57), le délai médian d’apparition de la diarrhée, tous grades confondus, était de 61,3 semaines (intervalle : 3,3 à 123,1 semaines) et de 12,4 semaines (intervalle : 2,4 à 133,4 semaines) chez les patients adultes et pédiatriques, respectivement. Une diarrhée de grade 2 (grade maximal) a été rapportée chez 2,6 % des patients pédiatriques. Des médicaments antidiarrhéiques ont été utilisés chez 11,1 % des patients adultes pour prendre en charge les symptômes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients pédiatriques inclus dans l’étude clinique interventionnelle de phase II ayant présenté au moins un événement de diarrhée (25/89), le délai médian d’apparition de la diarrhée, tous grades confondus, était de 14,1 semaines (intervalle : 0,1 à 71,1 semaines). Une diarrhée de grade 2 et de grade 3 a été rapportée chez 3,4 % et 1,1 % des patients, respectivement. Le grade maximal était de grade 3. Des médicaments antidiarrhéiques ont été utilisés chez 13,5 % des patients pédiatriques pour prendre en charge les symptômes (voir rubrique 4.2).

Alopécie

Chez les patients adultes inclus dans les études rétrospectives d’examen des dossiers médicaux ayant présenté au moins un événement d’alopécie (3/18), le délai médian d’apparition de l’alopécie, tous grades confondus, était de 31,6 semaines (intervalle : 13,0 à 34,0 semaines). Chez les patients adultes inclus dans l’étude clinique interventionnelle de phase II traités à la posologie d’alpelisib non-recommandée de 125 mg, l’alopécie a été rapportée chez 36,3 % des patients.

Chez les patients pédiatriques inclus dans l’étude clinique interventionnelle de phase II ayant présenté au moins un événement d’alopécie (11/89), le délai médian d’apparition de l’alopécie, tous grades confondus, était de 40,4 semaines (intervalle : 3,6 à 110,6 semaines).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via

le système national de déclaration

–

voir Annexe V

4.9 Surdosage

Symptômes

Les effets indésirables associés à un surdosage quand alpelisib était utilisé en cancérologie ont été cohérents avec le profil de sécurité de l’alpelisib et ont inclus une hyperglycémie, des nausées, une asthénie et des éruptions cutanées.

Prise en charge

Des mesures générales symptomatiques et de support doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage, lorsque cela est nécessaire. Il n’existe aucun antidote connu pour Vijoice.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine-kinases, inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase (PI3K), Code ATC : L01EM03

Mécanisme d’action

L’alpelisib est un inhibiteur α-spécifique de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I. Des mutations gain de fonction du gène codant la sous-unité catalytique α de PI3K (PIK3CA) entraînent l’activation de la PI3Kα et de la signalisation AKT, la transformation cellulaire et la génération de tumeurs dans les modèles in vitro et in vivo.

Des mutations somatiques activatrices de PIK3CA, entraînant un génotype mosaïque, ont été identifiées comme induisant un spectre d’hypertrophies et de malformations comprenant un large groupe d’affections cliniquement reconnaissables, regroupées sous le terme « PROS ».

Efficacité et sécurité cliniques

EPIK-P1

Vijoice a été évalué dans une étude rétrospective d’examen de dossiers médicaux chez 57 patients âgés de 2 ans et plus, atteints de PROS, ayant reçu Vijoice dans le cadre d’un programme d’accès compassionnel. Les patients éligibles présentaient des manifestations cliniques de PROS qui ont été évaluées par le prescripteur comme sévères ou mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant un traitement, et étaient porteurs d’une mutation du gène PIK3CA documentée.

L’étude EPIK-P1 incluait 18 patients adultes chez lesquels la dose recommandée de Vijoice était de 250 mg. L’étude incluait également 39 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans), dont 35 ont reçu la dose initiale recommandée de Vijoice de 50 mg. Vingt-cinq pour cent (25,6 %) des patients pédiatriques ont eu besoin d’au moins une augmentation de la dose de Vijoice au cours de l’étude.

À l’inclusion, les patients avaient un âge médian de 14 ans (intervalle : 2 à 50 ans). 19,3 % des patients étaient âgés de 2 à < 6 ans, 21,1 % étaient âgés de 6 à < 12 ans, 28,1 % étaient âgés de 12 à < 18 ans et 31,6 % étaient âgés de ≥ 18 ans ; 57,9 % étaient de sexe féminin. Parmi les patients inclus, 93,0 % présentaient une hypertrophie congénitale et 7,0 % une hypertrophie infantile précoce. Les patients présentaient des manifestations hétérogènes du PROS, notamment des hypertrophies lipomateuses congénitales associées à des malformations vasculaires, des nævus épidermiques et des syndromes de scoliose/anomalies squelettiques/spinales (CLOVES ; 73,7 %), un syndrome de mégalencéphalie-malformation capillaire-polymicrogyrie (MCAP ; 14,0 %), un syndrome de Klippel-Trenaunay (KTS ; 8,8 %), une lipomatose infiltrante faciale (FIL ; 5,3 %), une mégalencéphalie-malformation capillaire (MCM ; 1,8 %), ainsi que d’autres manifestations (3,5 %). Sept pour cent (7,0 %) des patients présentaient des manifestations concomitantes de CLOVES et de MCAP.

La durée médiane d’exposition à Vijoice était de 18,1 mois (intervalle : 3,4 à 49,9 mois) chez tous les patients, de 19,2 mois (intervalle : 8 à 49,9 mois) chez les patients adultes et de 18 mois (intervalle : 3,4 à 41,8 mois) chez les patients pédiatriques. Soixante-dix-neuf pour cent (78,9 %) de tous les patients, 83,3 % des patients adultes et 76,9 % des patients pédiatriques ont reçu Vijoice pendant plus de 12 mois.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité pour l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse radiologique à la semaine 24 déterminée par une évaluation radiologique centralisée indépendante (ICRR), définie par l’obtention d’une réduction ≥ 20 % par rapport au début de l’étude de la somme du volume mesurable de la lésion cible (1 à 3 lésions), à condition qu’aucune des différentes lésions cibles n’ait présenté d’augmentation ≥ 20 % par rapport à la référence et en l’absence de progression des lésions non cibles et sans nouvelles lésions.

Les autres critères d’évaluation de l’efficacité comprenaient la durée de réponse (DR), définie comme le délai entre la première réponse documentée et la date de la première progression documentée de la maladie ou le décès toutes causes confondues.

Les résultats d’efficacité pour les patients adultes, pédiatriques et l’ensemble des patients sont présentés dans le tableau 9. L’analyse principale a été réalisée sur un sous-groupe de la population d’efficacité (N = 37), comprenant 32 patients sans réponse manquante à la semaine 24 (analyse de cas complète).

Tableau 9 Résumé des résultats d’efficacité dans l’étude EPIK-P1

Paramètres d’efficacité	Patients adultes	Patients pédiatriques	Tous les patients
Analyse principale^{1, 2}
Répondeurs à la semaine 24, % (n/N) IC à 95 %	55,6 (5/9) 21,2 ; 86,3	30,4 (7/23) 13,2 ; 52,9	37,5 (12/32) 21,1 ; 56,3
Durée de la réponse (DR)
Médiane en mois (intervalle)	NA (2,8+ ; 29,7+)	NA (0,03+ ; 42,9+)	NA (0,03+ ; 42,9+)
% ≥ 6 mois	40	71	58
% ≥ 12 mois	20	71	50
NA : Non atteint + : observation censurée ¹Au début de l’étude, 81 % des patients présentaient 1 lésion cible, 16 % présentaient 2 lésions cibles et 3 % présentaient 3 lésions cibles. ²Tel que déterminé par l’ICRR.

Deux patients pédiatriques ont nécessité une intervention chirurgicale en raison d’une progression clinique de la maladie (non confirmée par radiologie) après la semaine 24. Aucun patient n’a développé de nouvelle lésion pendant le traitement par Vijoice au cours de l’étude. À la fin de l’étude, 91,2 % de tous les patients (88,9 % des patients adultes et 92,3 % des patients pédiatriques) continuaient à recevoir Vijoice.

EPIK-P3

EPIK-P3 est une étude interventionnelle multicentrique de phase II, ouverte (précédée d’une période rétrospective non interventionnelle), menée chez des patients adultes et pédiatriques présentant des complications sévères ou mettant en jeu le pronostic vital du PROS, traités par Vijoice dans le cadre d’un programme d’accès compassionnel, ayant participé à l’étude EPIK-P1 et ayant poursuivi le traitement par alpelisib après la fin de l’étude EPIK-P1. Il s’agissait principalement d’une étude de sécurité qui comprenait certains résultats d’efficacité comme critères d’évaluation secondaires. La durée médiane d’exposition était de 6,7 ans (intervalle : 0,4 à 9,5).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Vijoice dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du PROS conformément au plan d’investigation pédiatrique (PIP) P/0412/2022, pour l’indication accordée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché «conditionnelle» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique des comprimés pelliculés d’alpelisib a été étudiée chez des patients âgés de 2 ans et plus atteints de PROS sous un schéma posologique oral compris entre 50 mg et 250 mg par jour en conditions post-prandiales.

Absorption

Après l’administration orale d’alpelisib avec de la nourriture, le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) était de 3,0 heures. La nourriture affecte l’absorption de l’alpelisib à fortes doses et Vijoice doit être pris immédiatement après la nourriture à la même heure environ chaque jour (voir rubriques 4.2 et 6.6).

Biodisponibilité relative

Il n’a pas été démontré qu’un comprimé pelliculé écrasé, administré sous forme de suspension buvable dans de l’eau, est bioéquivalent à un comprimé pelliculé intact. Cependant, dans une étude comparative sur la biodisponibilité relative à une dose de 300 mg recommandée en oncologie, la suspension écrasée a montré une exposition similaire à celle des comprimés intacts (rapport de C_max1,00 ; rapport d’ASC 0,96), indiquant l’absence de différences cliniquement significatives au niveau de l’exposition.

Les comprimés pelliculés d’alpelisib 50 mg sont bioéquivalents aux granulés d’alpelisib 50 mg à l’état post-prandial après un repas pauvre en graisses et pauvre en calories (PGPC), ce qui indique qu’il n’y a pas de différence cliniquement significative dans la vitesse et l’ampleur de l’absorption de l’alpelisib à partir de ces deux formes pharmaceutiques lorsqu’il est administré avec de la nourriture.

Effets des aliments

L’absorption de l’alpelisib est affectée par la présence d’aliments à hautes doses. Chez des volontaires adultes sains après une dose orale unique de 300 mg d’alpelisib recommandée en cancérologie, par rapport à un état de jeûne, un repas riche en graisses et riche en calories (RGRC) a augmenté l’ASC_infde 73 % et la C_maxde 84 %, tandis qu’un repas PGPC a augmenté l’ASC_infde 77 % et la C_maxde 145 %. L’augmentation de la solubilité gastro-intestinale par la bile, sécrétée en réponse à la prise d’aliments indépendamment de la teneur en graisses ou en calories du repas, est la cause éventuelle de l’effet de l’alimentation.

Aucun effet de la nourriture cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’alpelisib n’a été observé après une dose orale unique de 50 mg d’alpelisib sous forme de granulés pris avec un repas PGPC par rapport à une administration à jeun (veuillez vous reporter au résumé des caractéristiques du produit de Vijoice 50 mg, granulés en sachet).

Distribution

L’alpelisib se lie modérément aux protéines, avec une fraction libre de 10,8 %, quelle que soit la concentration. L’alpelisib a été distribué de manière équivalente entre les hématies et le plasma, avec un ratio sang/plasma in vivo moyen de 1,03. Dans la mesure où l’alpelisib est un substrat des transporteurs d’efflux chez l’homme, il n’est pas attendu un passage de la barrière hématoméningée. Le volume de distribution de l’alpelisib à l’état d’équilibre après administration orale (Vss/F) a été estimé par modélisation PK de population à environ 136 litres chez une patiente de référence atteinte de PROS (sexe féminin, fonction rénale normale, 61 kg).

Biotransformation

In vitro, des études ont montré que la formation du métabolite d’hydrolyse, BZG791, par hydrolyse chimique et enzymatique des amides constituait la principale voie métabolique, suivie d’une hydroxylation médiée par le CYP3A4. L’hydrolyse de l’alpelisib se produit de manière systémique à la fois par décomposition chimique et hydrolyse enzymatique par l’intermédiaire d’enzymes d’expression ubiquitaire, de haute capacité (estérases, amidases, cholinestérase), non limitées au foie. Les métabolites synthétisés par l’intermédiaire du CYP3A4 et les glucurono-conjugués représentent environ 15 % de la dose, tandis que BZG791 représente environ 40 à 45 % de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé sous forme d’alpelisib inchangé dans l’urine et les fèces, a été soit excrété sous forme d’alpelisib soit non absorbé.

Élimination

La demi-vie de l’alpelisib a été estimée par modélisation PK de population à 7,7 heures pour une patiente de référence atteinte de PROS (sexe féminin, fonction rénale normale, 61 kg).

Dans une étude de bilan de masse menée chez l’homme, après une administration orale, l’alpelisib et ses métabolites ont été principalement excrétés dans les fèces (81,0 %) sous forme d’alpelisib, ou métabolisés en BZG791. L’excrétion dans l’urine est mineure (13,5 %), sous forme d’alpelisib inchangé (2 %). Après une dose orale unique d’alpelisib marquée au carbone 14, 94,5 % de la dose radioactive totale administrée avait été récupéré en 8 jours.

Linéarité/non-linéarité

Il a été observé que les propriétés pharmacocinétiques étaient linéaires pour ce qui concerne la dose et le temps dans des conditions de prise de nourriture, entre 30 et 450 mg. Après des doses multiples, l’exposition à l’alpelisib (ASC) à l’état d’équilibre n’a été que légèrement supérieure à celle d’une dose unique, avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 avec une administration quotidienne.

Interaction métabolique

Substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2B6 Dans une étude d’interactions médicamenteuses, l’administration concomitante de doses répétées de 300 mg d’alpelisib avec une dose unique de substrats sensibles du CYP3A4 (midazolam), du CYP2C8 (répaglinide), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP2B6 (bupropion), administrés en cocktail, a montré qu’il n’y avait aucune interaction PK cliniquement significative. Les données concernant le substrat du CYP2B6 (bupropion) doivent être interprétées avec prudence du fait de la petite taille de l’échantillon.

Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’un substrat du CYP2C9 (S-warfarine) avec des doses répétées de 300 mg d’alpelisib à l’état d’équilibre, a augmenté l’exposition à la S-warfarine d’environ 34 % et 19 % pour l’ASC_infet la C_maxrespectivement, comparé à l’administration de la S-warfarine seule. Cela indique que l’alpelisib est un inhibiteur modéré du CYP2C9.

Dans une étude d’interaction médicamenteuse avec l’évérolimus, substrat sensible du CYP3A4 et substrat de la P-gp chez des patients avec des tumeurs solides avancées, l’ASC a diminué de 11,2 %. Aucun changement cliniquement significatif n’est attendu à la suite de l’interaction médicamenteuse avec les substrats du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Dans une étude évaluant les interactions médicamenteuses, l’administration concomitante d’alpelisib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a confirmé qu’il existe une interaction PK cliniquement significative entre l’alpelisib et les inducteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Interactions basées sur les transporteurs

D’après les données in vitro, l’inhibition du transporteur d’anion organique OAT3 rénal par l’alpelisib (et/ou son métabolite BZG791) ne peut pas être écartée chez les patients à la posologie thérapeutique.

In vitro, l’alpelisib n’a montré qu’une faible inhibition sur les transporteurs d’efflux exprimés de manière ubiquitaire (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), les transporteurs porteurs de solutés à l’entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et les transporteurs porteurs de solutés dans le rein (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Dans la mesure où les concentrations systémiques à l’état d’équilibre du produit non lié (ou les concentrations à l’entrée du foie) à la dose thérapeutique et à la dose maximale tolérée sont significativement inférieures aux constantes d’inhibition du produit non lié déterminées expérimentalement ou CI₅₀, l’inhibition ne se manifestera pas de manière cliniquement significative. En raison des fortes concentrations d’alpelisib dans la lumière de l’intestin, un effet sur la glycoprotéine P (P-gp) intestinale et sur la BCRP ne peut être totalement exclu.

Populations particulières

Effets de l’âge et du sexe

Des analyses PK de population, s’appuyant sur des données issues de patients adultes atteints de cancer et de patients adultes et pédiatriques atteints de PROS, ont montré qu’il n’existait aucun effet de l’âge et du sexe sur l’exposition systémique à l’alpelisib, qui nécessiterait un ajustement posologique.

Effets du poids

Les analyses PK de population basées sur des données issues de patients adultes atteints de cancer et de patients adultes et pédiatriques atteints de PROS ont montré que le taux de clairance et le volume de distribution de l’alpelisib augmentent avec le poids corporel. Par conséquent, un poids corporel plus faible est associé à une exposition systémique plus haute pour la même posologie, tandis qu’un poids corporel plus élevé est associé à une exposition plus basse pour la même posologie. Sur la base des données disponibles, l’ampleur de cet effet n’est pas considérée comme cliniquement pertinente et ne justifie pas d’ajustement posologique en fonction du poids corporel chez les patients adultes atteints de PROS.

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Les données PK observées à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques atteints de PROS indiquent un effet clair du poids corporel sur l’exposition à l’alpelisib. Chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 18 ans traités par 50 mg une fois par jour, l’ASC_24hmoyenne à l’état d’équilibre a diminué d’environ 7 250 ng·h/ml chez les patients < 30 kg à 2 540 ng·h/ml chez les patients ≥60 kg (≈65 % de diminution), tandis que la C_max,ssmoyenne a diminué d’environ 747 ng/ml à 300 ng/ml (≈60 % de diminution).

Les propriétés pharmacocinétiques de l’alpelisib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.

Patients âgés

D’après une analyse PK de population chez des patients atteints de cancer et des patients atteints de PROS qui incluait 174 patients atteints de cancer âgés de 65 ans ou plus, d’un âge maximal de 87 ans, aucun effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition systémique à l’alpelisib n’est prévu. Aucune donnée PK n’est disponible pour les patients âgés atteints de PROS.

Origine ethnique

L’analyse pharmacocinétique de population portant sur des données de patients adultes atteints de cancer et de patients adultes et pédiatriques atteints de PROS, incluant 542 patients blancs, 107 patients asiatiques, 12 patients noirs ou afro-américains, 21 patients d’autres origines et 15 patients d’origine ethnique inconnue, indique qu’aucun effet cliniquement significatif de l’origine ethnique n’est attendu sur l’exposition systémique à l’alpelisib.

L’analyse PK de population des données de patients adultes atteints de cancer et de patients adultes et pédiatriques atteints de PROS qui incluait 105 patients d’origine ethnique hispanique ou latino, 523 patients d’origine ethnique non hispanique ou latino et 69 patients d’origine ethnique inconnue n’indiquent aucun effet cliniquement significatif de l’origine ethnique sur l’exposition systémique à l’alpelisib.

Insuffisance hépatique

Une étude PK menée chez des participants adultes présentant une fonction hépatique normale ou altérée a indiqué que l’insuffisance hépatique modérée et sévère n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’alpelisib (voir rubrique 4.2). Chez les participants atteints d’insuffisance hépatique sévère, le pic d’exposition à l’alpelisib était comparable à celui observé chez les participants sains (ratio des moyennes géométriques [RMG] = 1,00 pour la C_maxet l’exposition totale à l’alpelisib était augmentée de 26 % (RMG = 1,26 pour l’ASC_last, RMG = 1,25 pour l’ASC_inf).

Insuffisance rénale

L’analyse PK de population portant sur des données de patients adultes atteints de cancer et de patients adultes et pédiatriques atteints de PROS, incluant 433 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²) / (CLcr ≥ 90 mL/min), 198 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 mL/min/1,73 m²) / (CLcr 60 à < 90 mL/min) et 66 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 mL/min/1,73 m²), indique que l’insuffisance rénale légère et modérée n’a pas d’effet sur l’exposition à l’alpelisib nécessitant un ajustement posologique. Aucune donnée PK n’est disponible pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée

La majorité des effets observés avec l’alpelisib étaient liés à l’activité pharmacologique de l’alpelisib en tant qu’inhibiteur spécifique de p110α de la voie de PI3K, comme l’influence sur l’homéostasie du glucose entraînant une hyperglycémie, et le risque d’augmentation de la pression artérielle. La moelle osseuse et le tissu lymphoïde, le pancréas et certains organes reproducteurs des deux sexes ont été les principaux organes cibles des événements indésirables. Dans des études de toxicité à doses répétées de 4 ou 13 semaines menées chez des rats âgés de 8 à 10 semaines, des effets dégénératifs ont été observés dans les incisives et les cartilages de croissance des os. À la dose sans effet nocif observé (DSENO) dans les études de toxicité à doses répétées de 4 semaines, les niveaux d’exposition étaient de 1,3 et 2,5 fois l’exposition estimée (ASC) chez les patients adultes et pédiatriques à la dose recommandée de 250 et 50 mg/jour, respectivement. Dans les études de toxicité à doses répétées de 13 semaines, les niveaux d’exposition étaient de 0,2 et 0,3 fois l’exposition estimée (ASC) chez les patients adultes et pédiatriques à la dose recommandée de 250 et 50 mg/jour, respectivement. Les effets sur la moelle osseuse, les cartilages de croissance des os, les incisives et le tissu lymphoïde étaient généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Les effets sur le pancréas et les organes reproducteurs ne sont pas complètement réversibles, mais une tendance vers une réversibilité a été démontrée. Dans des études exploratoires chez le rat, il a été mis en évidence des modifications de la peau de type inflammatoire. Dans les études de toxicité à doses répétées, des évènements indésirables ont été observés à des doses cliniquement pertinentes basées sur l’ASC.

Pharmacologie de sécurité cardiovasculaire

In vitro, une inhibition des canaux hERG (IC₅₀de 9,4 µM, correspondant à environ 4,2 µg/mL de médicament libre) a été démontrée à des concentrations environ 21 et 31 fois supérieures à la concentration plasmatique maximale estimée d’alpelisib libre chez l’Homme, aux doses maximales recommandées d’alpelisib de 250 mg/jour pour l’adulte et de 50 mg/jour pour les enfants âgés de 2 à 5 ans, respectivement. Aucun effet électrophysiologique significatif n’a été constaté chez le chien.

Carcinogénicité et génotoxicité

L’alpelisib ne s’est pas révélé cancérogène dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez le rat lorsqu’il était administré par gavage oral quotidien à des doses allant jusqu’à 4 mg/kg (ce qui correspond à environ 0,3 fois l’exposition clinique chez les patients à la dose maximale recommandée de 250 mg/jour, sur la base de l’ASC).

Les résultats des études in vitro de génotoxicité standard avec l’alpelisib étaient négatifs. L’alpelisib n’était pas génotoxique dans une étude de toxicité par administration réitérée chez le rat où une analyse du micronoyau était intégrée, jusqu’à des niveaux d’exposition environ 2,6 à 5,0 fois supérieurs à l’exposition estimée (ASC) chez l’Homme, à la dose d’alpelisib recommandée de 250 mg ou 50 mg/jour, respectivement.

Toxicité sur la reproduction

Des études de développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin ont démontré que l’administration orale d’alpelisib au cours de l’organogenèse induisait une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité. Chez le rat et le lapin, après exposition prénatale à l’alpelisib, il a été observé une augmentation de l’incidence des pertes pré- et post-implantations, une réduction du poids fœtal et une augmentation de l’incidence des anomalies fœtales (élargissement du ventricule cérébral, diminution de l’ossification osseuse et malformations squelettiques) à des expositions inférieures à l’exposition moyenne attendue chez les patients adultes traités par 250 mg/jour d’alpelisib, indiquant une pertinence clinique potentielle.

Dans des études de toxicité en administration répétée, des évènements indésirables ont été observés sur les organes reproducteurs, tels qu’une atrophie vaginale ou utérine et une variation du cycle œstral chez le rat, des diminutions du poids de la prostate et des testicules chez le rat et le chien, et l’atrophie de la prostate chez le chien à des doses cliniquement significatives sur la base de l’ASC.

Dans des études de fertilité réalisées chez des rats mâles et femelles, des effets similaires ont été observés. Chez les rats femelles, l’augmentation des pertes pré et post-implantation, réduisant le nombre de sites d’implantation et d’embryons vivants, a été observée à des niveaux d’exposition (ASC) environ deux fois supérieurs à ceux de la dose recommandée de 250 mg/jour chez l’adulte. Chez les rats mâles, la fertilité et la performance reproductrice, incluant le nombre de spermatozoïdes et les paramètres de motilité, n’ont pas été affectés à des niveaux d’exposition équivalents à l’exposition estimée (ASC) chez l’Homme à la dose adulte recommandée de 250 mg/jour. Cependant, à des niveaux d’exposition (ASC) égaux ou inférieurs à ceux de la dose pour adulte de 250 mg/jour chez l’Homme, le poids des glandes annexes (vésicules séminales, prostate) était diminué et corrélé microscopiquement à une atrophie et/ou une diminution de la sécrétion prostatique et des vésicules séminales.

Phototoxicité

Un test de phototoxicité in vitro effectué sur une lignée cellulaire de fibroblastes de souris Balb/c 3T3 n’a pas identifié de potentiel phototoxique significatif pour l’alpelisib.

Etudes sur les animaux juvéniles

Dans une étude de toxicité juvénile de 9 semaines chez le rat initiée chez des animaux âgés de 7 jours, la DSENO de 6 mg/kg/jour a entraîné des niveaux d’exposition (ASC) plus faibles que chez les patients pédiatriques à la dose recommandée de 50 mg/jour. A la dose de 20 mg/kg/jour (2,2 à 4,2 fois l’exposition estimée [ASC] chez les patients pédiatriques à la dose recommandée de 50 mg/jour), des effets indésirables et non réversibles ont été observés sur les reins, notamment une augmentation minime à modérée du dépôt de matrice extracellulaire vasculaire/périvasculaire dans les petits vaisseaux et une dégénérescence/régénération tubulaire minime à modérée dans la papille et la médulla rénales. Des concentrations d’azote uréique légèrement plus élevées ont été observées à la fin de la période de récupération. Ces effets ne devraient pas être cliniquement pertinents pour les patients âgés de 2 ans et plus, sur la base de comparaisons inter-espèces du développement rénal postnatal.

En outre, une diminution du poids corporel, une réduction de la prise de poids corporel, un retard de la maturation sexuelle chez les mâles et une réduction de la longueur du fémur ont été observés à la posologie de 20 mg/kg/jour. Aucun résultat histopathologique dans les os (y compris le cartilage de croissance) n’a été rapporté.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460)

Mannitol (E421)

Glycolate sodique d’amidon

Hypromellose (E464)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Hypromellose (E464)

Oxyde de fer, jaune (E172)

Oxyde de fer, rouge (E172), applicable uniquement aux dosages 50 mg et 200 mg Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette en PVC/PCTFE/alu (polychlorure de vinyle/polychlorotrifluoroéthylène/aluminium) insérée dans un étui scellé contenant 14 comprimés pelliculés.

Vijoice 50 mg comprimés pelliculés

Conditionnements contenant 28 comprimés pelliculés.

Vijoice 125 mg comprimés pelliculés

Conditionnements contenant 28 comprimés pelliculés.

Vijoice 50 mg et 200 mg comprimés pelliculés

Conditionnements contenant 56 comprimés pelliculés (28 de 50 mg et 28 de 200 mg).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour la préparation et l’administration de Vijoice en suspension buvable

Pour les patients qui ne sont pas en mesure d’avaler des comprimés, Vijoice peut être préparé sous forme de suspension buvable et pris avec de la nourriture (voir rubrique 4.2) :

Placer le ou les comprimé(s) de Vijoice dans un verre contenant 50 à 150 mL d’eau et laisser reposer environ 5 minutes avant d’écraser. Préparer la suspension avec de l’eau uniquement.
Écraser le ou les comprimé(s) avec une cuillère et agiter jusqu’à obtention d’une suspension buvable.
Administrer la suspension buvable immédiatement après la préparation.
Après l’administration de la suspension buvable, ajouter environ 20 à 50 mL d’eau dans le même verre. Agiter avec la même cuillère pour remettre en suspension les particules restantes et administrer tout le contenu du verre. S’il reste des particules, répéter cette étape.
Jeter la suspension buvable si elle n’est pas administrée dans les 60 minutes suivant la préparation.

Instructions pour la préparation et l’administration de Vijoice par sonde gastrique

Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler, Vijoice peut être administré par sonde gastrique. Vijoice comprimés pelliculés doivent être préparés sous forme de suspension et administrés via une sonde nasogastrique en silicone ou en polyuréthane d’un diamètre de 5 à 12 Fr (longueur maximale de tube évaluée : 160 cm) ou via une sonde gastrique en silicone de diamètre de 12 à 24 Fr (longueur maximale de tube évaluée : 3,5 cm) (voir rubrique 4.2).

Les comprimés de Vijoice doivent être préparés sous forme de suspension comme suit :

Placer le ou les comprimés de Vijoice dans un verre contenant 40 mL d’eau et laisser reposer environ 5 minutes avant d’écraser. Préparer la suspension avec de l’eau uniquement.
Écraser le ou les comprimés avec une cuillère et agiter jusqu’à obtention d’une suspension.
Immédiatement après la préparation, prélever la suspension du verre dans une seringue et l’administrer par le biais de la sonde gastrique.
Après l’administration de la suspension par le biais de la sonde gastrique, ajouter environ 40 mL d’eau dans le même verre. Agiter le liquide avec la même cuillère pour remettre en suspension les particules restantes. Prélever le contenu du verre dans la même seringue et l’administrer par le biais de la sonde gastrique. S’il reste des particules, répéter cette étape.
Jeter la suspension si elle n’est pas administrée dans les 60 minutes suivant la préparation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/26/2042/001-003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

Vijoice 50 mg granulés en sachet

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vijoice 50 mg granulés en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 50 mg d’alpelisib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés en sachet (granulés).

Mélange fluide de poudre et de granulés, blanc à presque blanc.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Vijoice doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des PROS.

Posologie

Adultes

Population pédiatrique (de 2 à < 18 ans)

< 18 ans)

Âge du patient (années)	Dose initiale	Augmentation de la dose
2 à < 6	50 mg une fois par jour	Sans objet
6 à < 18	50 mg une fois par jour	125 mg une fois par jour

La forme pharmaceutique de 50 mg de granulés en sachet ne doit être utilisée que pour atteindre une dose de 50 mg. Chez les patients adultes, la forme galénique de 50 mg de granulés en sachet ne doit être utilisée qu’en cas de réduction de la dose (voir tableau 2). Plusieurs sachets de granulés de 50 mg ne doivent pas être combinés pour atteindre une dose de 125 mg, 200 mg ou 250 mg.

Dose oubliée

Vomissements

Si le patient vomit après la prise de la dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là, mais reprendre le traitement le lendemain à l’heure habituelle.

Modifications posologiques

La prise en charge des effets indésirables (EI) graves ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose et/ou un arrêt définitif de Vijoice.

Les recommandations de diminution de la posologie de Vijoice en cas d’EI chez les populations adultes et pédiatriques sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 Recommandations de diminution de la posologie de Vijoice en cas d’EI chez les patients adultes et pédiatriques

Action	Posologie de Vijoice avant la réduction de la dose	Posologie réduite de Vijoice
Patients adultes
Première réduction de dose	250 mg une fois par jour	125 mg une fois par jour
Deuxième réduction de dose	125 mg une fois par jour	50 mg une fois par jour
Patients pédiatriques
Réduction de dose	125 mg une fois par jour	50 mg une fois par jour
Réduction de dose	50 mg une fois par jour	Sans objet

Vijoice doit être arrêté chez les patients adultes ou pédiatriques qui ne peuvent pas tolérer une dose de 50 mg par jour.

Les tableaux 3 à 6 résument les recommandations en matière d’interruption temporaire, de réduction posologique ou d’arrêt du traitement par Vijoice pour la prise en charge de certains EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant ainsi que la confirmation des valeurs biologiques le cas échéant doivent orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Hyperglycémie

Les patients diabétiques doivent toujours consulter un diabétologue ou un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l’hyperglycémie.

Tableau 3 Modifications de posologie et prise en charge en cas d’hyperglycémie

Valeurs de la GAJ¹	Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques
Les modifications de dose et la gestion de l’hyperglycémie ne doivent être basées que sur les valeurs (plasma/sang) de la GAJ.
Grade 1 > LSN* à 160 mg/dL ou > LSN à 8,9 mmol/L	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer ou intensifier un traitement antidiabétique oral².
Grade 2 > 160 à 250 mg/dL ou > 8,9 à 13,9 mmol/L	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer ou intensifier un traitement antidiabétique oral². Patients adultes : Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant l’administration d’un traitement antidiabétique oral approprié^2,3, réduire la dose de Vijoice d’un palier et suivre les recommandations spécifiques en fonction des valeurs de la GAJ. Patients pédiatriques : Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant l’administration d’un traitement antidiabétique oral approprié^2,3, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration au grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice à 50 mg et suivre les recommandations spécifiques en fonction des valeurs de la GAJ.

Grade 3

> 250 à 500 mg/dL ou

> 13,9 à 27,8 mmol/L

Interrompre Vijoice.

Si la GAJ diminue jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, reprendre Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, une consultation auprès d’un médecin avec une expertise dans le traitement de l’hyperglycémie est recommandée.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant un traitement antidiabétique approprié^2,3, arrêter définitivement le traitement par Vijoice. Patients pédiatriques :
Si la GAJ diminue jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou 8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, reprendre Vijoice à 50 mg.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 3 à 5 jours avec un traitement antidiabétique approprié, une consultation auprès d’un médecin avec une expertise dans le traitement de l’hyperglycémie est recommandée afin de déterminer si le traitement par Vijoice doit être repris ou définitivement arrêté.
Si la GAJ ne diminue pas jusqu’à une valeur ≤ 160 mg/dL ou
8,9 mmol/L dans les 21 jours suivant un traitement antidiabétique approprié^2,3, arrêter définitivement le traitement par Vijoice.
Si l’hyperglycémie récidive à un grade ≥ 3, envisager l’arrêt définitif de Vijoice.

Grade 4

> 500 mg/dL ou

> 27,8 mmol/L

Interrompre Vijoice.

Si la GAJ diminue jusqu’à une valeur ≤ 500 mg/dL ou ≤ 27,8 mmol/L, suivre alors les recommandations spécifiques pour le grade 3.
Si la GAJ présente une valeur confirmée > 500 mg/dL
ou > 27,8 mmol/L, arrêter définitivement le traitement par Vijoice. *LSN : limite supérieure de la normale.

¹La glycémie à jeun (GAJ) reflète le degré d’hyperglycémie conformément aux CTCAE Version 4.03

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques communs pour les événements indésirables).

Éruption cutanée

Tableau 4 Modifications de posologie et prise en charge en cas d’éruption cutanée

Grade¹

Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques²

Tous grades

Une consultation avec un dermatologue doit toujours être envisagée.

Grade 1

(< 10 % de la SC* présentant une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire.

Grade 2

(10 à 30 % de la SC présentant une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire.

Instaurer ou intensifier un traitement par corticoïdes topiques ou un traitement antihistaminique par voie orale. Envisager une corticothérapie par voie systémique à faible dose.

Si l’éruption cutanée s’améliore à un grade ≤ 1 dans les 10 jours, la corticothérapie par voie systémique peut être arrêtée.

Grade 3 (c’est-à-dire éruption cutanée sévère ne répondant pas au traitement médical)

(> 30 % de la SC présentant une toxicité cutanée active)

Arrêter Vijoice et instaurer ou intensifier un traitement par corticoïdes topiques/par voie systémique et un traitement antihistaminique oral.

Patients adultes :

Après une amélioration de l’éruption cutanée à un grade ≤ 1, reprendre le traitement par Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur.

Patients pédiatriques :

Après une amélioration de l’éruption cutanée à un grade ≤ 1, soit reprendre le traitement par Vijoice à 50 mg tout en poursuivant le traitement antihistaminique oral ou arrêter définitivement le traitement par Vijoice.
Arrêter définitivement Vijoice si :
- Un traitement par antihistaminiques était en cours au moment de l’apparition de l’éruption cutanée et leur dose ne peut pas être augmentée
- L’éruption cutanée récidive à un grade ≥ 3

Grade 4 (c’est-à-dire affections cutanées graves bulleuses, avec vésicules ou exfoliantes)

(quel que soit le % de SC associée à une surinfection étendue, indiquée à une antibiothérapie intraveineuse ; engageant le pronostic vital)

Arrêter définitivement Vijoice.

*SC : surface corporelle.

¹Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 5.0

²Les antihistaminiques administrés avant l’apparition de l’éruption cutanée peuvent réduire l’incidence et la sévérité de l’éruption cutanée.

Diarrhées ou colites

Chez les patients pédiatriques, une consultation avec un médecin expérimenté dans le traitement des affections gastro-intestinales doit être envisagée.

Tableau 5 Modifications de posologie et prise en charge des diarrhées ou des colites

Grade¹	Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques
Grade 1	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer un traitement symptomatique approprié et surveiller en fonction de la situation clinique.
Grade 2	Interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice au même palier de dose. Instaurer ou intensifier un traitement symptomatique approprié et surveiller en fonction de la situation clinique. Patients adultes²: En cas de grade ≥ 2 récurrent, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur. Patients pédiatriques²: En cas de grade ≥ 2 récurrent, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1, puis reprendre Vijoice à 50 mg.
Grade 3	Interrompre la dose de Vijoice jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1. Instaurer ou intensifier un traitement symptomatique approprié et surveiller en fonction de la situation clinique. Patients adultes^2,3: Après une amélioration à un grade ≤ 1, reprendre ensuite le traitement par Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur. Patients pédiatriques^2,3: Après l’amélioration au grade ≤ 1, soit reprendre le traitement par Vijoice à 50 mg ou arrêter définitivement le traitement par Vijoice. En cas de récidive de grade ≥ 3, envisager l’arrêt définitif de Vijoice.
Grade 4	Arrêter définitivement Vijoice³.
¹Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 5.0 ²Pour une colite de grade 2 et 3, envisager un traitement supplémentaire, tel que des corticoïdes. ³Pour la diarrhée de grade 3 et 4, les patients doivent être pris en charge selon les recommandations locales, comprenant la surveillance des électrolytes, l’administration de médicaments antiémétiques et anti-diarrhéiques et/ou d’une solution de réhydratation et une supplémentation en électrolytes, en fonction de la situation clinique.

Autres toxicités

Tableau 6 Modifications de posologie et prise en charge des autres toxicités (à l’exclusion de l’hyperglycémie, de l’éruption cutanée et des diarrhées ou colites)

Grade¹	Recommandations pour les patients adultes et pédiatriques
Grade 1 ou 2	Aucun ajustement de la posologie de Vijoice n’est nécessaire. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller en fonction de la situation clinique^2,3,4,5.
Grade 3	Interrompre la dose de Vijoice jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1. Patients adultes^2,3: Après une amélioration à un grade ≤ 1, reprendre le traitement par Vijoice au palier de dose immédiatement inférieur. Patients pédiatriques^4,5: Après l’amélioration au grade ≤ 1, reprendre le traitement par Vijoice à 50 mg ou arrêter définitivement le traitement par Vijoice. Si l’EI récidive à un grade ≥ 3, envisager l’arrêt définitif de Vijoice. Envisager de consulter un médecin qualifié ayant une expertise spécifique dans le domaine de l’EI concerné.
Grade 4	Arrêter définitivement Vijoice.
¹Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 5.0 ²En cas d’une élévation de la bilirubine totale de grade 2 chez les patients adultes, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1. Si une amélioration survient dans un délai ≤ 14 jours, reprendre au même niveau de dose. Si une amélioration survient dans > 14 jours, reprendre Vijoice au niveau de dose immédiatement inférieur. ³En cas de pancréatite de grade 2 et 3 chez des patients adultes, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1 et reprendre au palier de dose immédiatement inférieur. Seule une réduction de dose est autorisée. Si la toxicité récidive, interrompre définitivement le traitement par Vijoice. ⁴En cas d’une élévation de la bilirubine totale de grade 2 chez les patients pédiatriques, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1. Si une amélioration survient dans un délai ≤ 14 jours, reprendre au même niveau de dose. Si une amélioration survient dans un délai > 14 jours, reprendre Vijoice à 50 mg (chez les patients recevant des doses de 125 mg ou 50 mg). ⁵En cas de pancréatites de grade 2 et 3 chez les patients pédiatriques, interrompre Vijoice jusqu’à une amélioration à un grade ≤ 1 et reprendre Vijoice à 50 mg. Si la toxicité récidive, interrompre définitivement le traitement par Vijoice.

Populations particulières

Personnes âgées

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Vijoice chez les enfants âgés de < 2 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Vijoice est un traitement par voie orale. Il doit être pris immédiatement après la prise de nourriture, approximativement à la même heure chaque jour (voir rubrique 5.2).

Les granulés peuvent être versés directement sur la langue ou mélangés à de l’eau, du lait, du jus de pomme, du yaourt ou de la compote de pommes (purée de pomme) (voir rubrique 6.6).

Chaque sachet est exclusivement à usage unique. Des quantités partielles de granulés d’un sachet ne doivent pas être utilisées pour préparer une dose.

Aucun sachet ne doit être utilisé si le scellé du sachet est brisé.

Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler, Vijoice peut être administré par sonde gastrique. Les granulés doivent être administrés via une sonde nasogastrique en silicone ou en polyuréthane de diamètre de 8 à 12 Fr ou via une sonde gastrique en silicone de diamètre de 12 à 24 Fr (voir rubrique 6.6).

Les granulés en sachet de Vijoice et les comprimés pelliculés de Vijoice ne doivent pas être combinés pour atteindre la dose prescrite de 125 mg ou 250 mg. Les patients doivent recevoir des comprimés pelliculés pour atteindre ces doses plus élevées. Veuillez vous reporter au résumé des caractéristiques du produit de Vijoice comprimés pelliculés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité (incluant les réactions anaphylactiques)

Réactions indésirables cutanées sévères (RICS)

Le traitement ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de RICS.

Hyperglycémie

Tous les patients doivent être informés des changements de mode de vie qui peuvent réduire l’hyperglycémie (par exemple des restrictions diététiques et une activité physique).

Tableau 7 Calendrier de surveillance de la GAJ

	*Calendrier recommandé pour la surveillance de la GAJ et des taux d’HbA1c chez tous les patients traités par Vijoice**	Calendrier recommandé pour la surveillance de la GAJ et des taux d’HbA1c chez les patients diabétiques, pré-diabétiques, avec un IMC ≥ 30 ou un âge ≥ 75 ans traités par Vijoice
Lors de l’évaluation, avant initiation du traitement par Vijoice	Déterminer la GAJ, l’HbA1c, et optimiser la glycémie des patients (voir tableau 3).
Après initiation du traitement par Vijoice	Surveillance/auto-surveillance de la GAJ au moins une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines, et selon l’indication clinique, conformément aux instructions d’un professionnel de santé¹.	Surveillance/auto-surveillance de la GAJ plus fréquemment pendant au moins deux semaines. Par la suite, continuer la surveillance de la GAJ aussi fréquemment que nécessaire pour prendre en charge une hyperglycémie en accord avec les instructions d’un professionnel de santé¹.
	L’HbA1c doit être contrôlée tous les 3 mois selon l’indication clinique.
Si une hyperglycémie se manifeste après initiation du traitement par Vijoice	Surveillance régulière de la GAJ en suivant les recommandations locales au moins jusqu’à ce que la GAJ diminue à un taux normal.
	Pendant le traitement antidiabétique, continuer la surveillance de la GAJ au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les 2 semaines, et surveiller la GAJ selon les instructions d’un professionnel de santé spécialisé dans le traitement de l’hyperglycémie.
* GAJ : glycémie à jeun ¹L’ensemble de la surveillance de la glycémie doit être réalisée selon l’appréciation du médecin en fonction de la situation clinique.

Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle aiguë

Diarrhées ou colites

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Population pédiatrique

Les effets à long terme de Vijoice sur la croissance et le développement des patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints de PROS ne sont pas connus.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques d’alpelisib

Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d’alpelisib

Agents réduisant l’acidité

Inducteurs du CYP3A4

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l’alpelisib

Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’un substrat du CYP2C9 (la S-warfarine) avec l’alpelisib a augmenté l’exposition à la S-warfarine d’environ 34 % et 19 % pour l’ASC_infet la C_maxrespectivement, comparé à l’administration de la S-warfarine seule, ce qui indique que l’alpelisib est un inhibiteur modéré du CYP2C9.

Substances substrats de transporteurs

Contraceptifs hormonaux

Aucune étude clinique n’a été menée afin d’évaluer une potentielle interaction médicamenteuse entre l’alpelisib et les contraceptifs hormonaux.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez des volontaires adultes en bonne santé et des patients atteints de cancer (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Il est recommandé aux patients masculins dont la partenaire sexuelle est enceinte, potentiellement enceinte ou susceptible de tomber enceinte, d’utiliser des préservatifs durant les relations sexuelles, pendant la durée du traitement par Vijoice et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Vijoice ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec alpelisib.

L’absence de grossesse doit être vérifié chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement par Vijoice.

Allaitement

On ne sait pas si l’alpelisib est excrété dans le lait maternel.

Fertilité

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Tableau des effets indésirables

Tableau 8 EI observés chez les patients ayant reçu Vijoice

Effets indésirables	Données regroupées de la période rétrospective d’EPIK-P1 et EPIK-P3*		EPIK-P2¹	Catégorie de fréquence la plus élevée chez les patients adultes et pédiatriques
	Patients adultes N = 18	Patients pédiatriques N = 39	Patients pédiatriques N = 89
	Tous grades n (%)	Tous grades n (%)	Tous grades n (%)
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité^#	-	-	-	Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie²	5 (27,8)	3 (7,7)	6 (6,7)	Très fréquent
Diminution de l’appétit	1 (5,6)	0	10 (11,2)	Très fréquent
Déshydratation	1 (5,6)	1 (2,6)	-	Fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées	4 (22,2)	0	27 (30,3)	Très fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	5 (27,8)	5 (12,8)	25 (28,1)	Très fréquent
Vomissements	1 (5,6)	1 (2,6)	22 (24,7)	Très fréquent
Stomatite	3 (16,7)	9 (23,1)	17 (19,1)	Très fréquent
Nausées	2 (11,1)	1 (2,6)	15 (16,9)	Très fréquent
Douleurs abdominales	1 (5,6)	0	30 (33,7)	Très fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée³	-	-	10 (11,2)	Très fréquent
Dermatite⁴	3 (16,7)	1 (2,6)	12 (13,5)	Très fréquent
Peau sèche	3 (16,7)	2 (5,1)	3 (3,4)	Très fréquent
Alopécie	3 (16,7)	0	11 (12,4)	Très fréquent
Acné⁵	1 (5,6)	0	4 (4,5)	Fréquent
Prurit	0	1 (2,6)	2 (2,2)	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Sécheresse des muqueuses⁶	1 (5,6)	1 (2,6)	2 (2,2)	Fréquent

Investigations⁷
Diminution du phosphate sanguin	11 (61,1)	27 (69,2)	2 (2,2)	Très fréquent
Diminution du calcium sanguin^8,9	12 (66,7)	25 (64,1)	17 (19,1)	Très fréquent
Augmentation de la créatinine sanguine	2 (11,1)	19 (48,7)	22 (24,7)	Très fréquent
Augmentation de l’hémoglobine glyquée⁹	12 (66,7)	11 (28,2)	5 (5,6)	Très fréquent
Augmentation du glucose	4 (22,3)	8 (20,5)	27 (30,3)	Très fréquent
Augmentation de la lipase¹⁰	-	-	22 (24,7)	Très fréquent
Attribution du grade selon la classification CTCAE Version 4.03 ¹Les données d’EPIK-P2 font référence à la période de traitement par alpelisib qui inclut les patients pédiatriques ayant reçu au moins une dose d’alpelisib, y compris les patients passés du placebo à l’alpelisib après la période contrôlée contre placebo de 16 semaines. ²Hyperglycémie : incluant hyperglycémie, élévation de l’hémoglobine glyquée et élévation de la glycémie. ³Éruption cutanée : incluant éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse et éruption papuleuse. Une éruption cutanée a été rapportée chez 13,8 % des patients adultes traités à la dose non recommandée d’alpelisib de 125 mg dans l’étude EPIK-P2. ⁴Dermatite : incluant dermatite, toxidermie et eczéma. ⁵Acné : incluant acné et dermatite acnéiforme. ⁶Sécheresse des muqueuses : incluant sécheresse buccale et sécheresse vulvo-vaginale. ⁷Les fréquences des termes biologiques reflètent la proportion de patients ayant présenté les pires mesures biologiques après la référence. ⁸Les valeurs corrigées du calcium ont été utilisées pour ce paramètre. ⁹Aucune gradation CTCAE disponible. ¹⁰Une élévation de la lipase a été rapportée chez 23,8 % des patients adultes traités à la dose non recommandée d’alpelisib de 125 mg dans l’étude EPIK-P2. * Quarante patients de l’étude EPIK-P3 ont poursuivi le traitement par alpelisib dans une période prospective. D’autres données de sécurité issues de l’analyse sur 3 ans de la période prospective de l’étude EPIK-P3, avec une durée d’exposition médiane supplémentaire de 39,1 mois (intervalle : 17 à 42 mois), n’ont pas révélé d’autres EI ou anomalies biologiques cliniquement pertinentes. # Effets indésirables rapportés en dehors de la population de sécurité des études EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3 considérée. La catégorie de fréquence est estimée à partir de l’étude EPIK-P2 conformément à la guideline 2009 sur les RCP, rubrique 4.8, Effets indésirables issus de notifications spontanées.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables gastro-intestinaux

Alopécie

Déclaration des effets indésirables suspectés

le système national de déclaration

–

voir Annexe V

4.9 Surdosage

Symptômes

Prise en charge

Des mesures générales symptomatiques et de support doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage, lorsque cela est nécessaire. Il n’existe aucun antidote connu pour Vijoice.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine-kinases, inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase (PI3K), Code ATC : L01EM03

Mécanisme d’action

Efficacité et sécurité cliniques

EPIK-P1

À l’inclusion, les patients avaient un âge médian de 14 ans (intervalle : 2 à 50 ans). 19,3 % des patients étaient âgés de 2 à < 6 ans, 21,1 % étaient âgés de 6 à < 12 ans, 28,1 % étaient âgés de 12 à < 18 ans et 31,6 % étaient âgés de ≥ 18 ans ; 57,9 % étaient de sexe féminin. Parmi les patients inclus, 93,0 % présentaient une hypertrophie congénitale et 7,0 % une hypertrophie infantile précoce. Les patients présentaient des manifestations hétérogènes du PROS, notamment des hypertrophies lipomateuses congénitales associées à des malformations vasculaires, des nævus épidermiques, et des syndromes de scoliose/anomalies squelettiques/spinales (CLOVES ; 73,7 %), un syndrome de mégalencéphalie-malformation capillaire-polymicrogyrie (MCAP ; 14,0 %), un syndrome de Klippel-Trenaunay (KTS ; 8,8 %), une lipomatose infiltrante faciale (FIL ; 5,3 %), une mégalencéphalie-malformation capillaire (MCM ; 1,8 %), ainsi que d’autres manifestations (3,5 %). Sept pour cent (7,0 %) des patients présentaient des manifestations concomitantes de CLOVES et de MCAP.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité pour l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse radiologique à la semaine 24, déterminée par une évaluation radiologique centralisée indépendante (ICRR), définie par l’obtention d’une réduction ≥ 20 % par rapport au début de l’étude de la somme du volume mesurable de la lésion cible (1 à 3 lésions), à condition qu’aucune des différentes lésions cibles n’ait présenté d’augmentation ≥ 20 % par rapport à la référence et en l’absence de progression des lésions non cibles et sans nouvelles lésions.

Tableau 9 Résumé des résultats d’efficacité dans l’étude EPIK-P1

Paramètres d’efficacité	Patients adultes	Patients pédiatriques	Tous les patients
Analyse principale^{1, 2}
Répondeurs à la semaine 24, % (n/N) IC à 95 %	55,6 (5/9) 21,2 ; 86,3	30,4 (7/23) 13,2 ; 52,9	37,5 (12/32) 21,1 ; 56,3
Durée de la réponse (DR)
Médiane en mois (intervalle)	NA (2,8+ ; 29,7+)	NA (0,03+ ; 42,9+)	NA (0,03+ ; 42,9+)
% ≥ 6 mois	40	71	58
% ≥ 12 mois	20	71	50
NA : Non atteint + : observation censurée ¹Au début de l’étude, 81 % des patients présentaient 1 lésion cible, 16 % présentaient 2 lésions cibles et 3 % présentaient 3 lésions cibles. ²Tel que déterminé par l’ICRR.

EPIK-P3

EPIK-P3 est une étude interventionnelle multicentrique de phase II ouverte (précédée d’une période rétrospective non interventionnelle), menée chez des patients adultes et pédiatriques présentant des complications sévères ou mettant en jeu le pronostic vital du PROS, traités par Vijoice dans le cadre d’un programme d’accès compassionnel, ayant participé à l’étude EPIK-P1 et ayant poursuivi le traitement par alpelisib après la fin de l’étude EPIK-P1. Il s’agissait principalement d’une étude de sécurité qui comprenait certains résultats d’efficacité comme critères d’évaluation secondaires. La durée médiane d’exposition était de 6,7 ans (intervalle : 0,4 à 9,5).

Population pédiatrique

Autorisation conditionnelle

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Biodisponibilité relative

Les granulés d’alpelisib 50 mg sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés d’alpelisib 50 mg à l’état post-prandial après un repas pauvre en graisses et pauvre en calories (PGPC), ce qui indique qu’il n’y a pas de différence cliniquement significative dans la vitesse et l’ampleur de l’absorption de l’alpelisib à partir de ces deux formes pharmaceutiques lorsqu’il est administré avec de la nourriture.

Effets des aliments

Distribution

Biotransformation

Élimination

La demi-vie de l’alpelisib a été estimée par modélisation PK de population à 7,7 heures pour une patiente de référence atteinte de PROS (sexe féminin, fonction rénale normale, 61 kg).

Linéarité/non-linéarité

Interaction métabolique

Inducteurs du CYP3A4

Interactions basées sur les transporteurs

Populations particulières

Effets de l’âge et du sexe

Effets du poids

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Les propriétés pharmacocinétiques de l’alpelisib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.

Patients âgés

Origine ethnique

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée

Pharmacologie de sécurité cardiovasculaire

Carcinogénicité et génotoxicité

Toxicité sur la reproduction

Phototoxicité

Un test de phototoxicité in vitro effectué sur une lignée cellulaire de fibroblastes de souris Balb/c 3T3 n’a pas identifié de potentiel phototoxique significatif pour l’alpelisib.

Etudes sur des animaux juvéniles

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Mannitol (E421)

Glycolate sodique d’amidon

Hypromellose (E464)

Stéarate de magnésium (E470b)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans le sachet d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachets en PET/alu/PE (polyéthylène téréphtalate/aluminium/polyéthylène).

Boîtes de 28 sachets.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour la préparation et l’administration des granulés par voie orale

Pour les patients auxquels une dose quotidienne de 50 mg est prescrite, les granulés de Vijoice doivent être administrés de l’une des manières suivantes :

Verser le contenu d’un sachet directement sur la langue et avaler avec environ 50 à 150 mL d’eau. Si nécessaire, rincer la bouche avec de l’eau supplémentaire et l’avaler pour s’assurer qu’il ne reste aucune particule dans la bouche.
Verser le contenu d’un sachet dans un verre. Ajouter 5 à 15 mL d’une boisson (eau, lait ou jus de pomme uniquement) ou d’aliment mou (compote de pomme ou yaourt uniquement) et administrer immédiatement le mélange. Rincer le verre avec environ 10 à 40 mL de la même boisson ou du même aliment mou. Administrer immédiatement le mélange et s’assurer que la totalité de la dose est administrée. S’il reste des particules, répéter l’opération jusqu’à ce que la dose complète soit administrée.
Jeter le mélange s’il n’a pas été administré dans les 2 heures suivant la préparation.

Instructions pour la préparation et l’administration des granulés par sonde gastrique

Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler, Vijoice peut être administré par sonde gastrique. Les granulés de Vijoice doivent être administrés via une sonde nasogastrique en silicone ou en polyuréthane de diamètre de 8 à 12 Fr (longueur maximale de tube évaluée : 160 cm) ou via une sonde gastrique en silicone de diamètre de 12 à 24 Fr (longueur maximale de tube évaluée : 3,5 cm) (voir rubrique 4.2).

Les granulés de Vijoice doivent être préparés et administrés de la manière suivante :

Verser le contenu d’un sachet dans un verre. Ajouter 20 mL d’eau et remuer avec une cuillère jusqu’à obtenir un mélange. Préparer le mélange avec de l’eau uniquement.
Immédiatement après la préparation, prélever le mélange du verre dans une seringue et l’administrer par le biais de la sonde gastrique.
Après l’administration des granulés par le biais de la sonde gastrique, ajouter 20 mL d’eau dans le même verre. Agiter le liquide avec la même cuillère pour remettre en suspension les particules restantes. Prélever le contenu du verre dans la même seringue et l’administrer par le biais de la sonde gastrique. S’il reste des particules, répéter cette étape.
Jeter le mélange si elle n’est pas administrée dans les 60 minutes suivant la préparation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/26/2042/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

Numéro d’autorisation UE	EU/1/26/2042
Substance active (DCI)	alpelisib
Code ATC	L01EM03 – alpelisib
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché	Novartis Europharm Limited
Statut de l’autorisation	Autorisé (15/07/2026) Médicament orphelin Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Surveillance supplémentaire	Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.
Source	Page du médicament sur le site de l’EMA

Vijoice – RCP

Résumé des caractéristiques - Vijoice

Vijoice 50 mg comprimés pelliculésVijoice 125 mg comprimés pelliculésVijoice 200 mg comprimés pelliculés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

3. FORME PHARMACEUTIQUE

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

Population pédiatrique (de 2 à < 18 ans)

Tableau 1 Recommandations des paliers de dose pour la population pédiatrique (2 à < 18 ans)

Dose oubliée

Vomissements

Modifications posologiques

Tableau 2 Recommandations de diminution de la posologie de Vijoice en cas d’EI chez les patients adultes et pédiatriques

Hyperglycémie

Tableau 3 Modifications de posologie et prise en charge en cas d’hyperglycémie

Éruption cutanée

Tableau 4 Modifications de posologie et prise en charge en cas d’éruption cutanée

Diarrhées ou colites

Tableau 5 Modifications de posologie et prise en charge des diarrhées ou des colites

Autres toxicités

Populations particulières

Personnes âgées

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Population pédiatrique

Forme pharmaceutique alternative

4.3 Contre-indications

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tableau 7 Calendrier de surveillance de la GAJ

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Agents réduisant l’acidité

Inducteurs du CYP3A4

Substances substrats de transporteurs

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

4.8 Effets indésirables

Tableau 8 EI observés chez les patients ayant reçu Vijoice

Effets indésirables gastro-intestinaux

Alopécie

4.9 Surdosage

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

EPIK-P1

Tableau 9 Résumé des résultats d’efficacité dans l’étude EPIK-P1

EPIK-P3

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Biodisponibilité relative

Effets des aliments

Inducteurs du CYP3A4

Effets de l’âge et du sexe

Effets du poids

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Patients âgés

Origine ethnique

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

5.3 Données de sécurité préclinique

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

6.2 Incompatibilités

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Vijoice 50 mg granulés en sachet

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

3. FORME PHARMACEUTIQUE

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

Population pédiatrique (de 2 à < 18 ans)