VIVELLEDOT 37,5 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VIVELLEDOT 37,5 microgram­mes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,585 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté

Pour un dispositif transdermique de 3,75 cm2

Un dispositif transdermique délivre 37,5 microgrammes d’estradiol par24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique rectangulaire, aux angles arrondis, constituéd’une couche adhésive contenant l’estradiol comprise entre une feuilletransparente polymérique de protection d’un côté et une membraneprotectrice de l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enœstrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le dispositif transdermique est appliqué deux fois par semaine,c’est-à-dire tous les trois à quatre jours.

Symptômes de carence estrogénique

VIVELLEDOT, dispositif transdermique est disponible sous cinq dosagesdifférents : 25, 37,5, 50, 75 et 100. Pour débuter et poursuivre untraitement des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doitêtre utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être adaptée auxbesoins individuels. En cas de persistance des symptômes de carenceestrogénique au bout de trois mois de traitement, la dose peut êtreaugmentée. En cas d’apparition de symptômes de surdosage (tels qu’unesensation de tension des seins par exemple), la dose doit être diminuée.

Instructions générales

VIVELLEDOT est administré selon un schéma thérapeutique continu (sansaucune période d’arrêt du traitement appliqué deux fois par semaine).

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif ayant obtenu uneindication en association à un œstrogène doit être ajouté selon un schémathérapeutique continu séquentiel : l’œstrogène est administré de façoncontinue, le progestatif est ajouté de manière séquentielle pendant au moins12 à 14 jours par cycle de 28 jours.

Chez les femmes hystérectomisées, il n’est pas recommandé d’utiliserun progestatif sauf en cas d’antécédents d’endométriose.

Chez les femmes ne recevant pas de traitement hormonal substitutif ou chezcelles recevant un traitement hormonal substitutif combiné continu, letraitement peut débuter immédiatement.

Chez les patientes recevant un traitement hormonal substitutif séquentiel,le traitement doit débuter le jour suivant la fin du traitementpré­cédent.

La face adhésive de VIVELLEDOT doit être appliquée sur une zone propre etsèche de l’abdomen. VIVELLEDOT ne doit en aucun cas être appliqué surles seins.

VIVELLEDOT doit être remplacé deux fois par semaine. Le sited’application doit changer, avec un intervalle d’au moins une semaine entredeux applications au même endroit. La zone cutanée choisie ne doit pas êtrehuilée, irritée ou lésée. La région de la taille devra être évitée carles vêtements serrés peuvent déplacer le dispositif.

Le dispositif transdermique doit être appliqué immédiatement après avoirouvert le sachet et détaché la feuille de protection. Le dispositif doit êtreappliqué en appuyant fermement avec la paume de la main pendant environ10 secondes, en assurant un contact correct, en particulier au niveau des bordsdu dispositif.

Dans l’éventualité où le dispositif transdermique se détacherait, lemême dispositif transdermique peut être collé à nouveau. Si cela estnécessaire, un autre dispositif transdermique peut être utilisé. Dans tousles cas, le rythme prévu d’administration sera maintenu.

Le dispositif transdermique peut être conservé pendant le bain.

Si la patiente a oublié d’appliquer un patch, elle devra en appliquer unnouveau dès que possible. Le patch suivant sera appliqué selon le schémathérapeutique initial. L’interruption du traitement peut favoriser lasurvenue de «spotting» et de saignements irréguliers.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer dusein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l’endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

VIVELLEDOT 25 microgrammes/24 heures et VIVELLEDOT 37,5 microgram­mes/24heures ne sont pas indiqués dans le traitement de l’ostéoporose.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfice / risque pourrait être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et des précautions d’emploi.

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sontrecommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe «°cancer du sein» ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par VIVELLEDOT, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· Hypertension artérielle ;

· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· Lithiase biliaire ;

· Migraines ou céphalées sévères ;

· Lupus érythémateux disséminé ;

· Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· Epilepsie ;

· Asthme ;

· Otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· Augmentation significative de la pression artérielle ;

· Céphalée de type migraine inhabituelle ;

· Grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’œstrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'œstrogènes,selon la durée du traitement et la dose d'œstrogènes utilisée (voirrubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d’un traitement œstroprogestatif combiné continu empêchel’augmen­tation du risque associé aux œstrogènes seuls comme THS.

La sécurité endométriale de VIVELLEDOT 75 et 100 microgrammes/24 heuresdispositif transdermique par voie transcutanée associées à un progestatifn’a pas été étudiée.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

La stimulation par les œstrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. L’associationd’un progestatif à l’œstrogène doit être envisagée en cas de foyersrésiduels d’endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomiesuite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du seinchez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenantun THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la duréedu traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné

· L’essai randomisée contrôlé versus placebo Women’s HealthI­nitiative Study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiqu­esprospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancerdu sein chez les femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné,appara­issant au bout d’environ 3 (1–4) ans de traitement (voirrubrique 4.8).

Traitement par œstrogènes seuls

· L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue ducancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des œstrogènesseuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté unelégère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risqueétant plus faible que chez les utilisatrices d’associationœstrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésœstrogène­/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie,ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et deprogestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début del’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt dutraitement.

D’autres études, y compris l’étude WHI (Women’s Health Initiative),sug­gèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut êtreassocié avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque 1,3 – 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineuxsont : utilisation d’œstrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), grossesse/pos­tpartum,lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer.

· Il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans lesaccidents thrombo-embolique veineux.

· Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risqueaccru d’accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque.Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avecprécaution.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.En cas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré quelorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec unmembre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeuneâge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites(seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficiten antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons detroubles), le THS est contre-indiqué.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

· Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d'œstroprogestatifs oupar des œstrogènes seuls.

Traitement par une association œstroprogestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd'un traitement par une association œstroprogestative. Puisque le risque absolude base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cassupplémentaires de maladie coronarienne due à l'association œstroprogesta­tiveest très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, maisaugmente avec l'âge.

Traitement par des œstrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidenced'augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les œstrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

· Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation d'œstroprogestatifs ou des œstrogènes seuls. Le risque relatif nechange pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme lerisque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendantde l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chezla femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

· Des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes nécessitant uneprise en charge médicale d'urgence survenant à n’importe quel moment d’untraitement par estradiol, ont été rapportés après commercialisation.

· Les œstrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômesd’angio-œdème, en particulier chez les femmes souffrant d’œdème deQuincke héréditaire.

· Les patientes ayant développé un angio-œdème après un traitement parestradiol ne devront plus être traitées par VIVELLEDOT.

· Les œstrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les œstrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid bindingglobulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentésentraînan­t, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiquespeuvent également être augmentées (angiotensinogène/sub­strat de larénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives.Cer­taines données indiquent une augmentation du risque de probable démencechez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par œstrogènesseuls après 65 ans.

· Une sensibilisation de contact peut apparaître lors de toute applicationlocale. Bien que cela soit extrêmement rare, les patientes qui développent unesensibilisation de contact à l’un des composants, doivent être avertiesqu’une réaction sévère d’hypersensibilité peut apparaître lors del’exposition continue au dispositif transdermique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmentépar l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (ex: phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (ex :rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des œstrogènes (et desprogestatifs).

L’estradiol est principalement métabolisé par le CYP3A4, aussil'adminis­tration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazoleou l'érythromycine peut entraîner une augmentation de l'exposition àl'estradiol.

L’administration transcutanée évite l’effet de premier passagehépatique, par conséquent le métabolisme des œstrogènes (et desprogestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par lesinducteurs enzymatiques que par voie orale.

L’augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Certains examens biologiques peuvent être influencés par le traitementestro­génique, comme les examens de tolérance glucidique ou de la fonctionthyroïdi­enne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

VIVELLEDOT n'est pas indiqué au cours de la grossesse. La découverted’une grossesse au cours du traitement par VIVELLEDOT impose l’arrêtimmédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’œstrogènes.

VIVELLEDOT n'est pas indiqué au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

VIVELLEDOT n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est un érythèmeléger au site d’application du dispositif transdermique (16,6 %).L’érythème s’observe après le retrait du dispositif transdermique pardesquamation de la peau au niveau du site d’application. Un prurit et un rash,de faible intensité, autour du site d’application ont également étérapportés.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés selon leur fréquence,selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont également été associés auxtraitements par VIVELLEDOT ou par des œstrogènes en général lors des essaiscliniques et après la mise sur le marché.

Tableau 1

(<em>) Rapporté après la mise sur le marché</em>

() Réactions au site d'application incluant saignements localisés,ecchy­moses, brûlures, inconfort, sécheresse, eczéma, œdème, érythème,inflam­mation, irritation, douleur, papules, paresthésie, prurit, éruptioncutanée, décoloration de la peau, pigmentation de la peau, gonflement,ur­ticaire et vésicules.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association œstroprogestative pendantplus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’œstrogènes seuls chez les utilisatrices d’œstrogènes seulscomparati­vement aux utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmesayant un IMC de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmesayant un IMC de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Etude WHI aux Etats Unis – risque additionnel de cancer du sein après5 ans de traitement

# Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé deTHS avant l’étude, on n’a pas observé d’augmentation du risque au coursdes 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plusélevé que chez les non-utilisatrices.

Etude WHI chez les femmes hystérectomisées qui n’a pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées ayant un utérus intact

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’œstrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation durisque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer del'endomètre dépendait de la durée du traitement à base d'œstrogènes seulset de la dose d’œstrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par œstrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dansl’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentielou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR = 1,0(0,8 – 1,2)).

Cancer ovarien

L’utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaisond’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95% 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel’appa­rition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez lesfemmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Risque d’accident thrombo-embolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 – 3 fois du risque relatifde survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etude WHI – risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineux sur5 ans de traitement

* Etude chez les femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

· Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS œstroprogestatifs au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

· L'utilisation d'un THS à base d'œstrogènes seuls ou d'une associationœstro­progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois durisque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n'est pasaugmenté lors de l'utilisation d'un THS.

· Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC* sur 5 ans detraitement

* Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques ethémorragiques.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l’administrati­ond’un traitement œstroprogestatif (effets de classe) :

· Pathologie de la vésicule biliaire.

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème multiforme,érythème noueux; purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En raison du mode d’application, un surdosage aigu est peu probable.

Les symptômes les plus fréquents lors d’un surdosage au cours d’uneutilisation clinique sont une tension mammaire et/ou saignements vaginaux. Dansde tels cas, il faut envisager de diminuer la dose. Le retrait du dispositiftran­sdermique permet une disparition rapide des effets d’un surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : estrogenes, code ATC : G03CA03.

Le principe actif de VIVELLEDOT, 17ß-estradiol de synthèse, estchimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Ilremplace l’arrêt de production des œstrogènes chez les femmes ménopauséeset soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une dose plus faible d’estradiol est nécessaire pour obtenir desconcentrations plasmatiques thérapeutiques par voie transdermique par rapportà la voie orale. Par contre, les taux plasmatiques d’estrone et de sesconjugués sont plus faibles avec la voie transdermique.

Dans des études menées chez des femmes ménopausées, les taux sériquesd’estradiol ont été mesurés après l’application de VIVELLEDOT de 25,37,5, 50 et 100 microgrammes/24 h dispositifs transdermiques. Les picssériques d’estradiol moyens obtenus (Cmax) ont été approximativement de25 picogrammes/ml, 35 picogrammes/ml, 50–55 picogrammes/ml et 95–105picogrammes/ml respectivement. Une proportionnalité des paramètresphar­macocinétiques de l’estradiol en fonction des doses administrées parvoie transdermique a été établie.

Après administration répétée du dispositif de VIVELLEDOT50 microgrammes/24 h les valeurs des Cmax et Cmin à l’état d’équilibresont de 57 et 28 picogrammes/ml, respectivement pour l’estradiol et de42 et 31 picogrammes/ml respectivement pour l’estrone.

L’estradiol est lié à plus de 50 % aux protéines plasmatiques tellesque la protéine de transport des hormones sexuelles et l’albumine. Seuls 2 %sont libres et biologiquement actifs.

L’estradiol appliqué par voie transdermique est métabolisé de la mêmefaçon que l’hormone endogène. L'estradiol est principalement métabolisédans le foie et ses principaux métabolites sont l'estrone, puis plus tardl'estriol, l’épiestriol et le catéchol et leurs conjugués (glucuronides,sul­fates). Les isoformes du cytochrome P450 CYP1A2 et CYP3A4 catalysentl’hy­droxylation de l’estradiol en estriol. L’estriol est glucuroconjuguépar l’UGT1A1 et l’UGT2B7 chez l’être humain. Les métabolites del'estradiol subissent un cycle entérohépatique.

Les sulfates et les esters glucuronides ainsi qu’une faible proportiond’es­tradiol et de plusieurs autres métabolites sont éliminés dans lesurines. Seule une petite quantité est éliminée dans les fèces. La demi-viede l’estradiol étant courte (environ 1 heure), les concentrations sériquesd’estradiol et d’estrone reviennent à leurs valeurs initiales dans les24 heures qui suivent le retrait du dispositif.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique de l’estradiol est connu. L’administrati­oncontinue à long terme d’œstrogènes naturels et synthétiques chez certainesespèces animales augmente la fréquence des cancers du sein, de l’utérus, ducol utérin, du vagin, des testicules et du foie ainsi que la fréquence destumeurs lymphoïdes et hypophysaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice adhésive : adhésif acrylique, adhésif siliconé, alcool oléique,dipropylène glycol et povidone (E1201).

Support protecteur : Copolymère d’éthylène/vinyl acétate et copolymèrestratifié de chlorure de vinylidène/méthyl acrylate.

Membrane libératrice : film polyester recouvert d’un fluoropolymère.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

A conserver dans le sachet et la boite d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique conditionné individuellement en sachetd’aluminium laminé scellé

Boîtes de 2, 8, 24 et 26.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les dispositifs transdermiques doivent être pliés en deux avec le côtéadhésif vers l'intérieur, et jetés en toute sécurité et hors de la portéeet de la vue des enfants. Tous les dispositifs transdermiques utilisés ou nonutilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales ouretournés à la pharmacie, de préférence dans l'emballage d'origine.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 579 7 2 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ;boîte de 2.

· 34009 358 580 5 4 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ;boîte de 8.

· 34009 358 581 1 5 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ;boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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