VORICONAZOLE TEVA 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VORICONAZOLE TEVA 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Voriconazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 62,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe (diamètre : environ 7,2 mm),gravé « V » sur une face et « 50 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et estindiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans lesindications suivantes :

· Traitement des aspergilloses invasives.

· Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.

· Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C.krusei) résistant au fluconazole.

· Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ouFusarium spp.

VORICONAZOLE TEVA doit être principalement administré aux patients,atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’uneallogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées,si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voirrubrique 4.4).

VORICONAZOLE TEVA est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à50 mg et 200 mg, en poudre pour solution pour perfusion et en poudre poursuspension buvable.

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique dela forme intraveineuse ou celle de la forme orale de voriconazole, afind’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’étatd’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voirrubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableauclinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurentdans le tableau suivant :

* Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de laréponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition aulong cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois)nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voirrubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation de la dose (Adultes)

Si la réponse du patient au traitement n’est pas suffisante, la dosed’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pourl’adminis­tration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose oralepeut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne tolère pas le traitement à une dose plus forte, réduirela dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients demoins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de12 à 14 ans et < 50 kg)

Pour les jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et <50 kg), la dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants carleur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que decelui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescentsim­munodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse. La voieorale doit être envisagée uniquement après une amélioration cliniquesigni­ficative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kgconduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevéequ’une dose orale de 9 mg/kg.

Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sontbasées sur des études dans lesquelles le voriconazole a été administré sousforme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre poursuspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une populationpédi­atrique. Compte tenu d'un temps de transit gastro-intestinal supposélimité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différentechez les enfants par rapport aux patients adultes. Il est par conséquentrecom­mandé d’utiliser la forme suspension buvable chez les enfants âgés de2 à < 12 ans.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à17 ans sans condition de poids)

La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunesadolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peutêtre augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la doseorale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient netolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (ou parpaliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utiliséeiniti­alement).

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant uneinsuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques4.8 et 5­.2).

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut êtreadministrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courteque possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infectionfongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppres­sion.Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en casd’immunosup­pression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte(GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour letraitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux detraitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité d’emploi et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delàde 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essaiscliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours(6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation posologique

Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pasrecommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événementsin­désirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liésau traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agentsantifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg par voieorale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois parjour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible êtreévitée. Cependant, si l’association est absolument nécessaire, la dosed’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg parvoie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux foispar jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mgune fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la doseinitiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pasmodifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à sévère (voirrubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Unehémodialyse de quatre heures n’élimine pas une quantité suffisante devoriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviserpar deux la dose d’entretien chez les patients atteints d'une cirrhosehépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole(voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’unecirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazolechez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonctionhépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransféra­se[ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limitesupérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des testsde la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques,comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d’uneinsuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d’une insuffisancehé­patique grave doivent être étroitement surveillés en raison de latoxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites aux rubriques 4.8 et 5.1) mais aucune recommandation sur la posologiene peut être donnée.

Les comprimés pelliculés de VORICONAZOLE TEVA doivent être pris au moinsune heure avant ou une heure après un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine,l’as­témizole, le cisapride, le pimozide, la quinidine ou l’ivabradine carune élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peutentraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes detorsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec de la rifampicine, de la carbamazépine oule phénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manièresignifi­cative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voirrubrique 4.5).

Administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des dosesd’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour estcontre-indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentration­splasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazoleest également responsable d’une augmentation significative des concentration­splasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voirrubrique 4.4).

Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg etplus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose(voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle(ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme(voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le sirolimus, car le voriconazole estsusceptible d’augmenter de manière significative les concentration­splasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voirrubrique 4.5).

Administration concomitante avec le vénétoclax au début du traitement etpendant la phase de titration de dose de vénétoclax car le voriconazole estsusceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques devénétoclax et d’augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il convient d’être prudent en cas d’administration de voriconazole chezdes patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autresazolés (voir aussi rubrique 4.8).

Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Derares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traitéspar voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer telsque des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathi­e,d’hypokalié­mie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doitêtre administré avec prudence chez les patients présentant des conditionspoten­tiellement pro-arythmogènes, telles que :

· Allongement du QTc congénital ou acquis

· Cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisancecar­diaque

· Bradycardie sinusale

· Présence d’arythmie symptomatique

· Médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Lesperturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémieet une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire,avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2).Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QTcde doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalièreusuelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeurseuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voirrubrique 5.1).

Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévèressont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique,cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les casde réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patientsprésentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalemen­thémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme deshépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pasd’autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ontgénéralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicitéhépatique chez les patients recevant du voriconazole. La prise en charge despatients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique(en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par voriconazoleet au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Ladurée du traitement doit être aussi courte que possible ; cependant, si,après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi(voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée àune fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatiquen'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, letraitement par voriconazole doit être interrompu, à moins que l'évaluationmé­dicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sapoursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez lesenfants et les adultes.

· Phototoxicité

Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité,in­cluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique etpseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y compris lesenfants, de ne pas s’exposer directement au soleil pendant le traitement parvoriconazole et de prendre des mesures appropriées telles que le port devêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant unindice de protection (IP) élevé.

· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez despatients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiquesau­paravant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avispluridisci­plinaire doit être demandé. L’arrêt du voriconazole et le recoursà d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doitêtre adressé à un dermatologue. Toutefois, si le traitement par voriconazoleest poursuivi, un bilan dermatologique doit être pratiqué de façonsystématique et régulière, afin de permettre le dépistage et la prise encharge précoces de lésions précancéreuses. Le voriconazole doit êtrearrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinomeépider­moïde cutané (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à longterme).

· Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, notamment le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome deLyell) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou êtred’issue fatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole.En cas de rash, le patient doit être étroitement surveillé et le voriconazoledoit être interrompu si les lésions progressent.

Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des patientsrecevant d’autres azolés (par exemple, le kétoconazole).

Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont étérapportés chez des patients recevant du voriconazole.

Les patients sous traitement au long cours par voriconazole et corticoïdes(in­cluant les corticoïdes par voie inhalée tels que le budésonide et lescorticoïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vuede détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant letraitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5).

Une exposition à long terme (traitement curatif ou prophylactique) sur unedurée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentivedu rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent, par conséquent, envisagerla nécessité de limiter l’exposition au voriconazole (voir rubriques4.2 et 5­.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés en lienavec un traitement par voriconazole à long terme.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorureet de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patientstransplan­tés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente desclichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt duvoriconazole doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés,incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voirrubrique 4.8).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patientsatteints de pathologies graves traités par le voriconazole. Les patients sousvoriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par desmédicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes­pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voirrubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de lafonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation enlaboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs derisque de pancréatite aiguë (p. ex. chimiothérapie récente, greffe decellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitementsur­veillés pendant le traitement par le voriconazole. La surveillance del’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situationclinique.

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’apas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiquéchez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévationsdes enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voirrubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants etles adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfantsâgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présententun très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration duvoriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

· Effets indésirables cutanés graves (incluant les CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans lapopulation pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, desmesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population depatients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillis­sementtelles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter des’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, mêmeaprès l’arrêt du traitement.

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxici­té,réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troublesvisuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole etle recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandéeen cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole.L’ad­ministration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, ladose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures etla dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée encas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.L’ad­ministration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faibledose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation durapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation duvoriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’estpas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmentesigni­ficativement les concentrations d’évérolimus. Les données sontactuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique danscette situation (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de voriconazole et de naloxégol n’est pasrecommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significative­mentles concentrations de naloxégol. Les données sont actuellement insuffisantespour recommander une adaptation posologique du naloxégol dans cette situation(voir rubrique 4.5).

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, estrecommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole enraison de l’augmentation des taux de méthadone après administration­concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de laméthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacésd’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés parle CYP3A4 (p. ex. sufentanil) doit être envisagée lors de l’administrati­onconcomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisquel’admi­nistration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolongela demi-vie de l’alfentanil de quatre fois et que d’après la publicationd’une étude indépendante, l’administration concomitante de voriconazole etde fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC 0-∞ moyenne du fentanyl,une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés(incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut êtrenécessaire.

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’actionlongue métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. hydrocodone) doit être envisagéelors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillancefré­quente des effets indésirables associés aux opiacés peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.5).

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole aentraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASCτ duvoriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de lafréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer ceteffet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirablesas­sociés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole estadministré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteursde ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire lesconcentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peutpotentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substancesméta­bolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substancesméta­bolisées par le CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissantdu CYP3A4 bien que l’augmentation de l’ASC dépende du substrat (voir letableau ci-dessous).

Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont étéconduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administration­smultiples de 200mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu’àl'obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. Cesrésultats sont applicables aux autres populations et aux autres voiesd’adminis­tration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayantun traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Laco-administration est contre-indiquée lorsqu’il existe également un risqueque le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substancesméta­bolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, laquinidine, le cisapride, le pimozide et l’ivabradine) (voir ci-dessous etrubrique 4.3).

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sontmentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaqueparamètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle deconfiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située àl’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette80–125 %. L’astérisque (<em>) indique une interaction réciproque.ASCτ, ASCt et ASC0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe surun intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable etdu temps 0 à l’infini.</em>

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant :contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique,in­teractions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite,et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvantprésenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation duvoriconazole chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu.

VORICONAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si lesbénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risquesencourus par le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser unecontraception efficace pendant le traitement.

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas étéétudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitementpar VORICONAZOLE TEVA.

Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilitén’a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le voriconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modificationstran­sitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, uneacuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patientsdoivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que laconduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ilspré­sentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur unebanque de données globale incluant plus de 2 000 sujets (dont1 603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultessup­plémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’unepopulation hétérogène, avec des patients présentant des hémopathiesma­lignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidosesœsop­hagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients nonneutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été desatteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, desdiarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies destests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleursabdomi­nales.

Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère àmodérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observéelors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction del’âge, la race ou le sexe.

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableauci-dessous reprend, par classe d’organes, tous les effets indésirables ayantun lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportéschez 1 873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques dans letraitement (1 603) et dans la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent(≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; Peu fréquent (≥1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par levoriconazole :

* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation aprèscommerci­alisation

1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

2 Y compris purpura thrombopénique immun.

3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.

4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathi­emétabolique.

5 Y compris akathisie et parkinsonisme.

6 Voir paragraphe « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés aprèscommerci­alisation. Voir rubrique 4.4.

8 Voir rubrique 4.4.

9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatitetoxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.

11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdèmebuccal.

Atteintes visuelles

Dans les études cliniques, les atteintes visuelles (y compris visiontrouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, troublede l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotomescintillant, baisse de l’acuité visuelle, brillance visuelle, défaut duchamp visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec levoriconazole ont été très fréquentes.

Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, lamajorité d'entre elles ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucuneffet visuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé queces effets s’atténuaient en cas d’administration répétée devoriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensitélégère; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement etn’étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintesvisuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ou à desdoses plus élevées.

Le mode d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouvevraisem­blablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontairessains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, levoriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde del’électroré­tinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dansla rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt duvoriconazole.

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lorsde l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patientstraités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patientssouffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreuxmédicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaientd’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont étéobservées sous voriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peufréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) (rare),syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (Syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voirrubrique 4.4).

Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitementsur­veillé ; le traitement par VORICONAZOLE TEVA doit être interrompu si leslésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles queéphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulierlors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez lespatients traités par du voriconazole au long cours ; le mécanisme n'a pasété établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale desélévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées àun effet indésirable) était de 18,0 % (319/1 768) chez les adultes et25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadred’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests dela fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiqueset/ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a étérésolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit aprèsadaptation posologique ou après arrêt du traitement.

Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, levoriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, ycompris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayantentraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant levoriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adulteset des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédentsd’in­fection fongique invasive (IFI) prouvée ou probable, l’arrêtdéfinitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole. Les EIhépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif dumédicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole etchez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée dans des essais cliniqueschez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d’un usageprophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole aégalement été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 àmoins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement,le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique étaitsimilaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation dela fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effetsindésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants encomparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez lesenfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données obtenues depuis lacommercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement lesérythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez lesadultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazoledans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirablessu­ivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait êtreexclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1),pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation desenzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1). Depuis lacommerciali­sation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez desenfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sontproduits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul casde photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. En cas desurdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole del’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antifongiques systémiques ; dérivéstriazolés, code ATC : J02AC03.

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principaldu voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phaseessentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquented’er­gostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsablede l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré uneplus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pourles autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiquesmo­yennes et maximales chez les sujets pris individuellement étaitrespectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) etde 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relationpositive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes,maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essaiscliniques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur laprophylaxie.

Les analyses pharmacocinéti­que/pharmacody­namique des données issues desessais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre lesconcentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de lafonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de laposologie n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à largespectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y comprisC. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrataet C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espècesd’Asper­gillus testées.

En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre leschampignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui nesont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L’efficacité clinique du voriconazole, définie comme une réponsepartielle ou complète a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A.flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans, Candida spp., ycompris C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis etun nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii,Sce­dosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans, etFusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponsepartielle ou complète), ont inclus des cas isolés d’infections à Alternariaspp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Ex­serohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamyce­tomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei,Phi­alophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., ycompris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur desisolats d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialop­horaspp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à desconcentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 µg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènessuivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue :Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’autrestests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant dedébuter le traitement, afin d’isoler et d’identifier les micro-organismesres­ponsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultureset des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultatssont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié enconséquence si nécessaire.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’hommesont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei,toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices(CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/l.

Cependant l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candidan’est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazolesont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants aufluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortementrecommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité àl’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent êtreinterprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l’EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponsecomplète ou partielle.

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillusspp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de surviecomparés à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement depremière intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrésdans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patientsim­munodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole étaitadministré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutesles 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dosed’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de septjours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazoleIV était de 10 jours (écart : 2–85 jours). Après le traitement parvoriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voieorale était de 76 jours (écart : 2–232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète detoute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques etbronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % despatients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant lecomparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plusélevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, etun bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé enfaveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avantarrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospectivean­térieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs derisque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contrel’hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associéesà une mortalité d’environ 100 %).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaireset disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse oud’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

L’efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suiviede fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au coursd’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients nonneutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémiedocu­mentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités parvoriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et cinq inclus dansle groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également uneinfection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ontété exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, laréponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (DataReview Committee) était définie comme étant la résolution oul’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infectionavec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés,12 se­maines après la fin du traitement (EOT). Les patients pour lesquelsaucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitementont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponsefavorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras detraitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées lesévaluations réalisées par le comité indépendant au dernier tempsd’évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin dutraitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie defluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %,respecti­vement.

Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateurà chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableausuivant.

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiquesré­fractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée etautre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur,en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponsefavorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes,9 ré­ponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes aufluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 cas d'infections àC. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 cas d'infections à C. glabrata(5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées desensibilité étayent les données d'efficacité clinique.

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes raressuivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole aété observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes,10 par­tielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patientssur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. Enoutre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur3 présentant des infections dues à plus d’un organisme y comprisScedos­porium spp.

Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles)ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients,3 pré­sentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 uneinfection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaientune infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d’entre eux, letraitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections raresdécrites ci-dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires autraitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives – Efficacité chezles receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI probable ou prouvée.

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primairedans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur desadultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sansantécédents d’IFI prouvée ou probable.

Le Succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie parle médicament de l’étude pendant 100 jours après la GCSH (sansinterruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probablependant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée(ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSH allogénique, dont 45 % de patientsprésentant une LAM. Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu unconditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l’étude aété démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu duvoriconazole et 241 de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxiepar le médicament de l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans letableau ci-dessous :

* Critère principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues aprèsajustement pour la randomisation

Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère principal del’étude, c’est-à-dire le succès de la prophylaxie à 180 jours, pour lespatients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif,res­pectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

* Critère principal de l’étude

Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation

* Critère principal de l’étude

Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au coursd’une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant surdes adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFIprouvée ou probable. Le critère principal de l’étude était le taux desurvenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après laGCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. Ladurée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) despatients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie,une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) etune zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de70,0 % (28/40) à un an.

Dans les études cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendantplus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de6 mois.

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traitéspar voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, noncomparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteintsd'asper­gillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patientsont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analysesd'effi­cacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patientsatteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidoseœsop­hagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou derattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupeITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 %(7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de réponseglobale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patientsatteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux deréponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfantsâgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de12 à moins de 18 ans.

Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à doseunique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduitechez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et dekétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeurbasale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg devoriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 msec et de 7,0 msecaprès 800 mg de kétoconazole. Aucun sujet, quel que soit le groupe, n’a eud’allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucunpatient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msecpouvant être cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujetssains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations demalades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jourpendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalementdes patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ouhématopoïéti­ques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament,ab­sorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire,corres­pondent à celles observées chez des sujets sains.

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à unesaturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus queproportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation dela posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jourmultiplie l’exposition (ASCτ) par 2,5.

La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patientsde moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg devoriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mgpour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de chargerecommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiquesproches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les premières24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazoles’ac­cumule après administrations répétées deux fois par jour ; des tauxplasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupartdes patients.

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement aprèsadministration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étantatteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue duvoriconazole après administration orale est d’environ 96 %.

La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas richeen graisses réduit la Cmax et l’ASCτ de 34 et 24 % respectivemen­t.L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pHgastrique.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole estd’environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans lestissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %. Au coursd’un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidiende huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazolechez tous ces patients.

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par lesisoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique duvoriconazole est importante.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatifdans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par sonpolymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiquessont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populationscau­casiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populationscau­casiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, enmoyenne, une exposition (ASCτ) au voriconazole quatre fois supérieure à cellede leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseursra­pides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux foisplus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite aune activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacitéglobale du voriconazole.

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 %de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en casd’administra­tions intraveineuses répétées, et environ 83 % en casd’administra­tions orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de laradioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivantl’admi­nistration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.

La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la doseadministrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale).Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’éliminationne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination duvoriconazole.

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax etl’ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 et 113 %supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes

(18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains(≥ 65 ans), aucune différence significative de la Cmax et de l’ASCτ n’aété observée entre les femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiquesob­servées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent,aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez dessujets sains, la Cmax et l’ASCτdes hommes âgés (≥ 65 ans) étaientrespec­tivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez deshommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax etd’ASCτn’a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que cesfemmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18–45 ans).

Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre lesconcentrations plasmatiques et l’âge a été montrée. La tolérance étaitsemblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptationde la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 4.2).

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées surles résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les dosesintraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et lesdoses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans3 études pharmacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineusesde 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineusede 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux foispar jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinéti­quechez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez lesenfants était plus importante en comparaison aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatriqueet adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCτ) chez les enfantsrecevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celleobtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg.Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des dosesintraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaientrespec­tivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totaleprévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg(maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chezles adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une doseintraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chezles adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez lesenfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la massecorporelle.

La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfantsqui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pourleur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voieintraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaientcomparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies.Ce­pendant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunesadolescents ayant un faible poids corporel, en comparaison aux adultes. Il estprobable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façonqu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, lesadolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir lesdoses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujetsayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine 41 à 60 ml/mn) à sévère (clairance de lacréatinine < 20 ml/mn), la pharmacocinétique du voriconazole n’a pasété significativement modifiée par l’insuffisance rénale. La liaison auxprotéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujetsprésentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de voriconazole àdes patients atteints d’une cirrhose hépatique légère à modérée(Child-Pugh A et B), l’ASCτ était de 233 % supérieure à celle observéechez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaisonprotéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’insuffisance­hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASCτ estsimilaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée(Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chezdes sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux foispar jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patientsprésentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré quele foie est l’organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lorsd’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des dosesthérapeutiques chez l’homme, comme avec d’autres antifongiques. Chez lerat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également desmodifications surrénaliennes minimes.

Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou decarcinogénicité n’ont pas mis en évidence de risque particulier pourl’homme.

Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogènechez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiqueséqu­ivalentes à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques. Dansles études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à desexpositions moindres que celles obtenues chez l’homme aux dosesthérapeu­tiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et dutravail et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importanteet a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur laparturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques auxespèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol et correspondent àceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration devoriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de ratsmâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chezl’homme aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Lactose monohydraté, croscarmellose de sodium, povidone K25, amidonprégéla­tinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose 5 mPa.s, glycérol 85 %, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes thermoformées PVC/ Aluminium.

Boîte de 2×1, 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 98×1 et100×1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires PVC/ Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 591 2 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 591 3 5 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 591 5 9 : 28 × 1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 300 591 6 6 : 56 × 1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Liste I.

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