WAYRILZ 400 mg comprimés pelliculés – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

WAYRILZ 400 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de rilzabrutinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 0,8 mg de jaune orangé FCF (E 110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé orange, en forme de gélule de 16,6 × 8,1 mm, gravé “P” sur une face et “400” sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

WAYRILZ est indiqué dans le traitement de la thrombopénie immunologique (TPI) chez les patients adultes réfractaires aux autres traitements (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.

Posologie

La dose recommandée de rilzabrutinib est de 400 mg deux fois par jour.

Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A et des agents réduisant l’acidité gastrique

Les recommandations d’utilisation avec les inhibiteurs ou inducteurs de l’enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A) et les agents réduisant l’acidité gastriques sont présentées dans le Tableau 1 (voir rubrique 4.5).

Tableau 1: Utilisation avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A et les agents réduisant l’acidité gastrique

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose de rilzabrutinib, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible le même jour avec un retour au schéma habituel le jour suivant. La dose oubliée et la dose suivante programmée doivent être prises à plus de 2 heures d’intervalle. Aucun comprimé supplémentaire ne doit être pris pour compenser la dose oubliée.

Arrêt du traitement

Le traitement par rilzabrutinib doit être interrompu au bout de 12 semaines si la numération plaquettaire n'atteint pas un niveau suffisant pour éviter des saignements cliniquement importants.

Populations spécifiques

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Rilzabrutinib n’a pas été étudié dans les essais cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Rilzabrutinib n’a pas été étudié dans les essais cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh), rilzabrutinib ne doit pas être administré (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité du rilzabrutinib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints de TPI n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Mode d’administration

Rilzabrutinib est administré par voie orale.

Les comprimés peuvent être pris approximativement à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux, la prise de rilzabrutinib avec de la nourriture peut améliorer la tolérance. Les patients doivent être informés de la nécessité d’avaler les comprimés entiers avec de l’eau. Les comprimés ne doivent pas être coupés, écrasés ou mâchés afin de garantir que la dose entière soit administrée correctement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections graves

Des infections graves (y compris bactériennes, virales ou fongiques) ont été rapportées au cours des études cliniques chez les patients adultes atteints de TPI (voir rubrique 4.8). Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'infection et traiter de manière appropriée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par rilzabrutinib (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être vérifiée avant l’instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh), rilzabrutinib ne doit pas être administré (voir rubrique 5.2). La bilirubine et les transaminases doivent être évaluées avant l'instauration du traitement et selon la situation clinique pendant le traitement par rilzabrutinib. Chez les patients qui développent des anomalies des tests hépatiques après l'administration de rilzabrutinib, poursuivre la surveillance des anomalies des tests hépatiques ainsi que des signes et symptômes cliniques selon la situation clinique.

Raccourcissement de l’intervalle QT

Dans les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de TPI, aucune modification cliniquement significative de l’intervalle QTc n’a été observée. Dans une étude approfondie sur l’intervalle QT, rilzabrutinib a induit un raccourcissement de l’intervalle QTc (voir rubrique 5.1). Bien que le mécanisme sous-jacent et la pertinence en termes de sécurité de cette observation ne soient pas établis, les cliniciens doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils prescrivent rilzabrutinib à des patients à risque de raccourcir davantage leur intervalle QTc (par exemple, syndrome de QT court congénital ou patients ayant des antécédents familiaux de ce type de syndrome).

Excipients

Jaune orangé FCF

Ce médicament contient un agent colorant azoïque jaune orangé FCF (E 110) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le rilzabrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A.

Agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de rilzabrutinib

L‘administration concomitante de rilzabrutinib avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques de rilzabrutinib. Une augmentation des concentrations de rilzabrutinib peut augmenter le risque d’effets indésirables liés au rilzabrutinib.

Inhibiteurs du CYP3A

L‘administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) a multiplié par environ 5 la C_max du rilzabrutinib et par 8 l’ASC chez des sujets sains.

Eviter l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (tels que ritonavir, clarithromycine, itraconazole, érythromycine, fluconazole, vérapamil, diltiazem) avec rilzabrutinib. Si ces inhibiteurs sont utilisés à court terme (tels que les anti-infectieux pendant 7 jours ou moins), interrompre le traitement par rilzabrutinib (voir rubrique 4.2).

Eviter l’administration concomitante de pamplemousse, de carambole et de produits contenant ces fruits et d’oranges amères (oranges de Séville) avec rilzabrutinib, car ce sont des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.

Inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp)

Après l’administration concomitante de rilzabrutinib avec un puissant inhibiteur de la P-gp (quinidine), une augmentation modérée de l’exposition au rilzabrutinib, considérée comme non cliniquement significative, a été observée pour l’ASC, de 12,7 % par rapport au rilzabrutinib seul.

Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de rilzabrutinib

L’administration concomitante de rilzabrutinib avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A diminue les concentrations plasmatiques de rilzabrutinib. L’administration concomitante avec un IPP diminue les concentrations plasmatiques de rilzabrutinib. Une diminution des concentrations plasmatiques de rilzabrutinib peut réduire l’efficacité du rilzabrutinib.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante avec un puissant inducteur du CYP3A (rifampicine) a diminué la C_max et l’ASC du rilzabrutinib d’environ 80 % chez les sujets sains.

Eviter l’administration concomitante de rilzabrutinib et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple carbamazépine, rifampicine, phénytoïne) (voir rubrique 4.2).

Agents réduisant l'acidité gastrique

La solubilité du rilzabrutinib diminue avec l’augmentation du pH. L’administration concomitante avec un IPP (ésoméprazole) a diminué l’ASC du rilzabrutinib de 51 % chez les sujets sains. L’administration concomitante de rilzabrutinib et d’un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine) a réduit l’ASC du rilzabrutinib d’environ 36 % et aucune modification significative de l’exposition au rilzabrutinib n’a été observée lorsque le rilzabrutinib était administré au moins 2 heures avant la famotidine.

Eviter l’administration concomitante de rilzabrutinib et d’IPP. Si un traitement par un agent réduisant l’acidité gastrique est nécessaire, un traitement par antagoniste des récepteursH2 peut être envisagé. Le rilzabrutinib doit être administré au moins 2 heures avant de prendre un antagoniste des récepteurs H2 (voir rubrique 4.2). L’effet de l’augmentation du pH gastrique par les antiacides sur la pharmacocinétique du rilzabrutinib n’a pas été étudié et pourrait être similaire à celui observé avec la famotidine (antagoniste des récepteurs H2). Il est donc recommandé de prendre le rilzabrutinib au moins 2 heures avant l’antiacide.

Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par le rilzabrutinib

Substrats du CYP3A

Rilzabrutinib est à la fois un inhibiteur et un inducteur in vitro de l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante d’une dose unique de 400 mg de rilzabrutinib avec un substrat du CYP3A (midazolam) a multiplié par 1,7 l’exposition au substrat chez les sujets sains. Lorsque le midazolam a été administré 2 heures après la dose de rilzabrutinib, l’exposition au midazolam a augmenté d’environ 2,2 fois. L’effet d’un schéma posologique à doses multiples de rilzabrutinib sur l’activité du CYP3A4 n’a pas été évalué dans les essais cliniques. La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de rilzabrutinib avec des substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, la ciclosporine).

Substrats des transporteurs

Rilzabrutinib a montré un potentiel d’inhibition des transporteurs de la P-gp, de la BCRP et de l’OATP1B3 in vitro. Il existe un risque possible d’interactions médicamenteuses, par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de rilzabrutinib avec des substrats sensibles à la P-gp, à la BCRP ou à l’OATP1B3 ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, digoxine, ciclosporine, tacrolimus) (voir rubrique 5.2).

Contraceptifs hormonaux

L'effet du rilzabrutinib sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs hormonaux est inconnu. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception alternative non-hormonale ou une méthode supplémentaire hautement efficace pendant le traitement et durant au moins 1 mois après l'arrêt du rilzabrutinib (voir rubrique 4.6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par rilzabrutinib et pendant le mois suivant l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5 concernant l’interaction potentielle avec les contraceptifs hormonaux). L’absence de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifiée avant l’instauration du traitement.

Grossesse

Rilzabrutinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. D'après les études non cliniques disponibles chez l'animal, il peut exister un risque pour le fœtus (voir rubrique 5.3). Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du rilzabrutinib chez la femme enceinte.

Allaitement

Il n’existe pas de données disponibles sur la présence de rilzabrutinib ou de ses métabolites dans le lait maternel, ni sur ses effets sur la production de lait ou sur l’enfant allaité. Aucune conclusion ne peut être tirée quant à la sécurité d’emploi du rilzabrutinib pendant l’allaitement. Le rilzabrutinib ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si les bénéfices potentiels pour la mère l’emportent sur les risques potentiels, y compris pour l’enfant allaité.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du rilzabrutinib sur la fertilité humaine. Les effets du rilzabrutinib sur la fertilité des mâles et des femelles ont été étudiés chez le rat à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour [Dose Equivalente Humaine (DEH) 48 mg/kg/jour]. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rilzabrutinib peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des vertiges légers ont été rapportés chez certains patients prenant du rilzabrutinib et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents était diarrhée (34,5 %), nausée (25,4 %), céphalée (18,3 %), douleur abdominale (15,8 %), COVID-19 (15,5 %), rhinopharyngite (11,6 %) et arthralgie (11,3 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du rilzabrutinib, survenus chacun chez 2 patients (0,7 %), étaient diarrhée, nausée, céphalée et pneumonie.

Tableau des effets indésirables

Sauf indication contraire, les fréquences suivantes des effets indésirables sont basées sur les 284 patients atteints de TPI exposés au rilzabrutinib dans les essais cliniques de phase 1/2 et de phase 3 (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition était de 6,6 mois (intervalle : < 1 mois à 70,8 mois).

Les effets indésirables sont organisés en fonction de la classe de systèmes d’organes (SOC) principale pour chaque terme privilégié de MedDRA. Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence au sein de chaque SOC et présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables

* Due à une aspergillose dans 2 cas

Description de certains effets indésirables

Infections

Parmi les patients exposés au rilzabrutinib, les effets indésirables infectieux les plus fréquents ont été la COVID-19 (15,5 %) et la rhinopharyngite (11,6 %). La majorité des infections étaient de grade 1 ou 2 et se sont résolues en 8 jours. Pour les patients ayant présenté un effet indésirable d’infection, le délai médian d’apparition était de 2,9 mois (intervalle : 1 jour ; 41,7 mois). Dans la période en double aveugle de l’étude LUNA-3, des évènements de grade 2 ou plus sont survenus respectivement chez 17,3% et 14,5% des patients du groupe rilzabrutinib et du groupe placebo. Des événements de grade 3 ou plus sont survenus chez 3,8% des patients dans le groupe rilzabrutinib et chez aucun dans le groupe placebo. Dans la période en double aveugle de l'étude LUNA-3, des effets indésirables graves de grade 3 ou supérieur liés à une infection sont survenus chez 2 (1,5 %) patients du groupe rilzabrutinib, dont un cas fatal de pneumonie due à une aspergillose et à la COVID-19, et chez aucun patient du groupe placebo.

Evénements gastro-intestinaux

Parmi les patients exposés au rilzabrutinib, les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents étaient : diarrhée (34,5%), nausées (25,4%) et douleurs abdominales (15,8%). La majorité des événements gastro-intestinaux étaient de grade 1 et se sont résolus avec une durée médiane de 19 jours pour les nausées, 12 jours pour les douleurs abdominales, et d’environ 7 jours pour les diarrhées. Pour les patients ayant présenté un effet indésirable gastro-intestinal, le délai médian d’apparition des troubles gastro-intestinaux était de 4 jours (intervalle : 1 jour ; 12,7 mois).

Rash

Parmi les patients exposés au rilzabrutinib, les rash (incluant rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash érythémateux, rash prurigineux, érythème, érythème noueux, urticaire) étaient tous non graves. Tous étaient de grade 1 ou 2. Pour les patients ayant présenté un effet indésirable de type rash, le délai médian d’apparition était de 3,4 mois (intervalle : 6 jours ; 57,7 mois).

Autres populations particulières

Sujets âgés

Parmi les patients exposés au rilzabrutinib (n = 284), 51 patients (17,9 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Chez ces patients âgés, 2 (3,9 %) ont présenté des effets indésirables graves de pneumonie. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, 3 (1,3 %) patients ont présenté des effets indésirables graves de pneumonie et de COVID-19.

Pédiatrique

Chez les patients pédiatriques atteints de TPI âgés de 12 ans et plus, le profil des effets indésirables était globalement similaire à celui observé chez les adultes. En raison des données pédiatriques limitées, le profil de sécurité dans cette population n'a pas été entièrement caractérisé. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la rhinopharyngite (7/30 ; 23,3 %), les vomissements (7/30 ; 23,3 %) et les nausées (10/30 ; 33,3 %). Tous les effets indésirables étaient de grade 1 ou 2, et tous les patients ont récupéré. Il y a eu 1 cas de pneumonie non grave de grade 2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par rilzabrutinib. En cas de surdosage, surveiller étroitement le patient afin de détecter tout signe ou symptôme d’effet indésirable et d’administrer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribué, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d’action

La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une molécule de signalisation intracellulaire des lymphocytes B et des cellules de l’immunité innée. Dans les lymphocytes B, la signalisation BTK contribue à leur survie, prolifération et maturation. Dans les cellules de l’immunité innée, BTK intervient dans plusieurs voies inflammatoires, notamment la signalisation des récepteurs Toll-like (TLR), des récepteurs Fc gamma (FcγR) et l’activation de l’inflammasome NLRP3.

Rilzabrutinib est un inhibiteur sélectif, covalent et réversible de la BTK, avec un temps de résidence adapté sur la BTK afin de limiter les effets hors cible. Dans la TPI, rilzabrutinib exerce son effet thérapeutique par une modulation multi-immunitaire en inhibant l’activation des lymphocytes B, l’interruption de la phagocytose médiée par le FcγR et potentiellement l’amélioration de l’inflammation chronique associée à la TPI.

Effets pharmacodynamiques

Electrophysiologie cardiaque

Dans l'étude approfondie du QT ("Thorough QT Study"), l'administration concomitante de 400 mg de rilzabrutinib et d'un inhibiteur du CYP3A (ritonavir) a entraîné une exposition plasmatique 8 fois plus élevée que celle du rilzabrutinib seul. Dans ces conditions, aucun allongement de l’intervalle QTc moyen n’a été observé avec un effet cliniquement significatif. Dans cette même étude, un raccourcissement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé avec un raccourcissement maximal de -10,2 ms (IC à 90 % : -12,24, -8,16) après la dose suprathérapeutique (association de rilzabrutinib et de ritonavir 100 mg)]. Le raccourcissement était plus faible [-7,3 ms (IC à 90 % : -9,33 ; -5,19)] à la dose de 400 mg de rilzabrutinib deux fois par jour.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l’efficacité du rilzabrutinib chez les patients adultes atteints de thrombopénie immunologique (TPI) primaire persistante ou chronique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, comprenant un traitement en aveugle de 24 semaines, suivi d’une période en ouvert de 28 semaines et d’une phase d’extension à long terme, au cours desquelles tous les patients ont reçu du rilzabrutinib (étude LUNA 3). Les patients inclus dans cette étude ne présentaient pas de réponse durable à un traitement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV/anti-D) ou corticostéroïdes (CS), ou avaient une intolérance documentée ou une réponse insuffisante à toute ligne de traitement appropriée relevant de la prise en charge standard de la TPI.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir du rilzabrutinib ou un placebo et la randomisation a été stratifiée en fonction des antécédents de splénectomie et de la sévérité de la thrombopénie.

Les traitements concomitants de la TPI [corticostéroïdes oraux et/ou agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (AR-TPO)] étaient autorisés à des doses stables pendant au moins 2 semaines avant le début de l’étude et pendant toute la période en double aveugle. Un traitement de secours était autorisé.

Seuls les patients ayant répondu pendant les 12 premières semaines de la période en double aveugle pouvaient poursuivre le traitement en double aveugle jusqu’à la semaine 24 avant d’entrer dans la période en ouvert. Les patients n’ayant pas répondu pouvaient entrer dans la période en ouvert à la semaine 13 ou arrêter l’étude. Après la fin de la période en ouvert, les patients éligibles pouvaient poursuivre dans la phase d’extension à long terme.

Dans l’étude LUNA 3, 202 patients ont été randomisés et traités, 133 dans le groupe rilzabrutinib et 69 dans le groupe placebo. A l’inclusion, l’âge médian était de 47 ans (intervalle : 18 à 80 ans), 62,9% étaient des femmes, 61,9% étaient caucasiens et 31,7% étaient asiatiques. Parmi les 202 patients, 15,8% (rilzabrutinib) et 21,7% (placebo) étaient âgés de 65 ans et plus et 4,5% (rilzabrutinib) et 4,3% (placebo) étaient âgés de 75 ans et plus.

A l’inclusion, la majorité (92,6%) des patients avaient une TPI chronique, avec un temps médian depuis le diagnostic de TPI de 7,69 ans (intervalle : 0,3 à 52,2 ans), et 27,7% avaient subi une splénectomie. Le taux médian de plaquettes était de 15 300/μL, près de la moitié des patients (48%) ayant un taux inférieur à 15 000/μL. Vingt-quatre patients (11,9%) avaient reçu un seul traitement antérieur et 178 (88,1%) patients avaient reçu au moins deux traitements antérieurs. Le nombre médian de traitements antérieurs, y compris la splénectomie, était de 4 (intervalle : 1 à 15). Les traitements antérieurs de la TPI étaient variés, les plus fréquents étant les corticostéroïdes (95,5%), les AR-TPO (68,8%), les immunoglobulines IV ou les immunoglobulines anti-D (55,4%) et l’anticorps monoclonal anti-CD20/rituximab (35,1%). De plus, à l’inclusion, 65,8% des patients recevaient à la fois des corticostéroïdes et des AR-TPO. Les caractéristiques initiales étaient généralement similaires entre les deux groupes.

Pendant la période en double aveugle, la durée médiane d’exposition était de 98 jours (intervalle : 22 à 182) et de 84 jours (intervalle : 17 à 173) pour le groupe rilzabrutinib et le groupe placebo, respectivement. La durée cumulée d’exposition au traitement était respectivement de 44,3 années-patients et de 17,9 années-patients dans le groupe rilzabrutinib et le groupe placebo. Tous les patients traités par rilzabrutinib ont reçu une dose de 400 mg deux fois par jour. De plus, 39,8 % des patients ont reçu du rilzabrutinib sans corticostéroïdes ni AR-TPO, 25,6% ont reçu du rilzabrutinib et des corticostéroïdes, 18,8% ont reçu du rilzabrutinib et des AR-TPO, et 15,8% ont reçu du rilzabrutinib en association avec des corticostéroïdes et des AR-TPO.

Au cours des 12 premières semaines de la période en double aveugle, 85 (63,9%) patients et 22 (31,9%) patients du groupe rilzabrutinib et du groupe placebo, respectivement, ont atteint une réponse plaquettaire (≥ 50 000/μL ou entre 30 000/μL et < 50 000/μL et doublée par rapport aux valeurs initiales). Parmi les patients ayant répondu pendant la période en double aveugle, le délai médian de réponse plaquettaire était respectivement de 15 jours et de 50 jours pour le groupe rilzabrutinib et le groupe placebo. Les patients ayant obtenu une réponse plaquettaire à la semaine 13 étaient éligibles pour poursuivre la période en double aveugle. Cinquante-cinq patients (41,4 %) dans le groupe rilzabrutinib et 55 patients (79,7 %) dans le groupe placebo ont interrompu la période en double aveugle en raison de l’absence de réponse plaquettaire selon les critères prédéfinis et/ou selon l’évaluation du médecin investigateur. Ces patients ont été considérés comme échec de traitement dans l’analyse du critère d’évaluation principal.

Dans l’étude LUNA 3, le critère principal était la réponse plaquettaire durable. Une réponse plaquettaire durable correspondait à l’obtention d’une numération plaquettaire hebdomadaire ≥ 50 000/μL pendant au moins 8 des 12 dernières semaines de la période en double aveugle de 24 semaines en l’absence de traitement de secours. La proportion de patients ayant atteint une réponse durable était significativement plus élevée dans le groupe rilzabrutinib (23,3 %) que dans le groupe placebo (0 %) pendant la période en double aveugle (voir Tableau 3 pour les résultats de l’étude). Un pourcentage numériquement plus élevé de patients ayant reçu du rilzabrutinib en association avec des corticostéroïdes et/ou des AR-TPO a présenté une réponse plaquettaire durable (27,5%) par rapport à ceux ayant reçu le rilzabrutinib en monothérapie (17%).

Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient la persistance de la réponse plaquettaire, le délai d’apparition de la réponse clinique, le recours à un traitement de secours et les résultats rapportés par les patients concernant les saignements (voir le Tableau 3 pour les résultats de l’étude).

Tableau 3 : Résultats de l’étude LUNA 3 au cours de la période en double aveugle de 24 semaines – population ITT adulte

¹ Définie comme la proportion de participants ayant atteint un taux de plaquettes ≥ 50 000/μL pour ≥ deux tiers d’au moins 8 mesures hebdomadaires programmées non manquantes pendant les 12 dernières semaines de la période de traitement en double aveugle de 24 semaines, en l’absence de traitement de secours, à condition qu’au moins 2 mesures hebdomadaires programmées non manquantes soient ≥ 50 000/μL au cours des 6 dernières semaines de cette période de traitement en double aveugle de 24 semaines.

² Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL ou entre 30 000/μL et < 50 000/μL et au moins doublée par rapport aux valeurs initiales en l’absence de traitement de secours.

³ Numération plaquettaire ≥ 30 000/μl et au moins doublée par rapport aux valeurs initiales en l’absence de traitement de secours.

⁴ MC : moindres carrés

⁵ NA : Non atteint

⁶ L’échelle de saignement de la TPI (IBLS) est un questionnaire d’évaluation des saignements, avec des scores compris entre 0 et 2, les scores plus élevés indiquant une présence accrue de saignements marqués ; la moyenne est calculée sur l’ensemble des sites anatomiques.

Après la période en double aveugle, 180 patients ont été inclus dans la période en ouvert (115 patients du groupe rilzabrutinib et 65 patients du groupe placebo issus de la période en double aveugle) avec une durée cumulée d’exposition au traitement de 75,6 participants-années. Parmi ces 180 patients, 115 patients ont terminé la période en ouvert de 28 semaines.

Au cours de la période en ouvert, 14 patients sur 65 (21,5 %) du groupe placebo ont obtenu une réponse durable après exposition au rilzabrutinib, et 10 patients sur 84 (11,9 %) du groupe rilzabrutinib ont obtenu une réponse durable malgré l’absence de réponse durable pendant la période en double aveugle.

Population pédiatrique

Dans l'étude LUNA 3, des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints de TPI persistante ou chronique ont également été évalués. Les patients pédiatriques inclus présentaient une TPI d'une durée > 6 mois et n'avaient pas maintenu de réponse à l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV)/anti-D ou aux corticostéroïdes (CS), ou présentaient une intolérance documentée. Un total de 30 patients pédiatriques a été randomisés (rilzabrutinib : 18 patients, placebo : 12 patients) et traités pendant la période de traitement en double aveugle de 24 semaines, suivie d'une période en ouvert de 28 semaines, puis d'une période de suivi de sécurité de 4 semaines ou d'une phase d'extension à long terme.

Le critère principal était la réponse plaquettaire durable, définie comme l'obtention d'une numération plaquettaire ≥ 50 000/μL pendant au moins 8 des 12 dernières semaines de la période en double aveugle de 24 semaines, en l'absence de traitement de secours. La proportion de patients ayant atteint une réponse plaquettaire durable pendant la période en double aveugle de 24 semaines était de 11,1 % (2/18) dans le groupe rilzabrutinib et de 0 % dans le groupe placebo, soit une différence de 11,1 % (IC à 95 % : -3,41 ; 25,63). Pendant la période en ouvert, 16,7 % (2/12) des patients du groupe placebo ont obtenu une réponse durable après exposition au rilzabrutinib (IC à 95 % : 2,09 ; 48,41), et 11,1 % (2/18) des patients du groupe rilzabrutinib ont obtenu une réponse durable malgré l'absence de réponse durable pendant la période en double aveugle (IC à 95 % : 1,38 ; 34,71). Sur la base des données pédiatriques limitées dans la TPI, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'efficacité dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La C_max (CV %) et l’ASC24h (CV %) moyennes à l’état d’équilibre ont été estimées à 150 ng/ml (56 %) et 1 540 ng.h/ml (57,5 %), respectivement, pour la population TPI. L’accumulation, reflétée par le facteur de variation des concentrations médianes maximales, était de 1,3 fois après administration de 400 mg deux fois par jour. Le rilzabrutinib présente une augmentation de l’exposition approximativement proportionnelle à la dose dans l’intervalle de dose de 300 mg à 600 mg.

Absorption

La biodisponibilité orale absolue du rilzabrutinib était de 4,73 %. Le délai médian d’obtention des concentrations plasmatiques maximales (T_max) de rilzabrutinib était de 0,5 à 2,5 heures.

Effet de la nourriture

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans l’ASC ou la C_max du rilzabrutinib après l’administration d’un comprimé unique de 400 mg avec un repas riche en graisses et en calories par rapport à l’administration à jeun. Le T_max obtenu a été retardé de 1,5 heure.

Distribution

Le volume de distribution à la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse est de 149 L. La liaison in vitro du rilzabrutinib aux protéines plasmatiques est de 97,5 %, principalement liée à l’albumine sérique humaine, et le rapport sang/ plasma est de 0,786.

Métabolisme

Le rilzabrutinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A.

Elimination/Excrétion

Le rilzabrutinib est rapidement éliminé du plasma, avec un t_1/2 d’environ 3 à 4 heures. Après administration d’une dose unique de 400 mg de rilzabrutinib marqué au ¹⁴C, la radioactivité a été principalement excrétée dans les fèces (~86 %) et dans une moindre mesure dans les urines (~5 %) et la bile (~6 %). Environ 0,03 % du rilzabrutinib est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Populations particulières

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le poids corporel (allant de 36 à 140 kg), l’origine ethnique et l’âge (allant de 12 à 80 ans) n’ont pas eu d’effet significatif sur la PK du rilzabrutinib. La PK du rilzabrutinib dans les populations chinoise et japonaise est similaire à celle de la population caucasienne.

Insuffisance hépatique

L’exposition au rilzabrutinib a augmenté d’environ 1,5 fois en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et d’environ 4,5 fois en cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Le rilzabrutinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Des patients présentant une insuffisance rénale légère (60-90 ml/min) ou modérée (30-60 ml/min) ont participé aux essais cliniques du rilzabrutinib. L’analyse pharmacocinétique de population suggère que l’insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas d’impact sur l’exposition au rilzabrutinib.

Population pédiatrique

Le rilzabrutinib n'a pas été évalué chez les patients de moins de 12 ans. La pharmacocinétique a été évaluée chez 18 patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ayant reçu rilzabrutinib 400 mg deux fois par jour. Après administration orale, la C_max et l'ASC24h moyennes estimées à l'état d'équilibre étaient respectivement de 112 ng/mL (74 %) et 808 ng.h/mL (50 %).

Inhibition des transporteurs

Des études in vitro ont montré que le rilzabrutinib est un substrat de la P-gp, et dans une moindre mesure, potentiellement un substrat de BCRP. Le rilzabrutinib n’est pas un substrat des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP. Le rilzabrutinib a montré in vitro un potentiel inhibiteur de la P-gp, de l’OATP1B1, OATP1B3 et de la BSEP. Cependant, les simulations de PBPK suggèrent que le rilzabrutinib n’a aucun effet significatif sur la P-gp, la BCRP, l’OATP1B1 et le substrat de l’OATP1B3 (voir rubrique 4.5).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Exposition plasmatique et occupation de la BTK

Le rilzabrutinib a une exposition systémique de courte durée avec une longue durée d’action sur la cible en raison de sa dissociation lente de la BTK. Aux doses thérapeutiques chez des volontaires sains, une occupation durable de la BTK dans les cellules mononucléées du sang périphérique a été observée sur une période de 24 heures.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité générale

Dans l’étude de toxicologie à doses répétées de 6 mois chez le rat, l’œsophage (hémorragie), le duodénum (hémorragie), l’estomac (hémorragie), le cerveau (inflammation, inflammation neutrophilique), l’utérus (distension, pyomètre), le col de l’utérus (utérus distendu), le vagin (utérus distendu) et les ovaires (utérus distendu) ont été identifiés comme organes cibles. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) était de 150 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC de 4,5 fois) pour les mâles et de 50 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC de 3,7 fois) pour les femmes. Aucune modification liée au rilzabrutinib, à l’exception du cerveau, n’a été observée à la fin de la période de récupération de 4 semaines. Aucun signe de neurodégénérescence ou d’altération cellulaire dans le cerveau n’a été observé.

Dans une étude à doses répétées de 9 mois chez le chien, l’estomac (augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux avec atrophie des muqueuses) et le foie (pigmentation des cellules de Kupffer, hypertrophie des cellules de Kupffer et augmentation des ALAT et ASAT) ont été identifiés comme organes cibles. La NOAEL de cette étude a été considérée comme étant de 30 mg/kg/jour (marge d'exposition de l'ASC de 0,4 à 0,5 fois). A la fin de la période de récupération de 4 semaines, à l’exception du pigment de cellules de Kupffer, les observations au niveau du foie et de l’estomac s’étaient résorbées.

Carcinogénicité/génotoxicité

Rilzabrutinib ne s’est pas révélé mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne inverse in vitro (test d’Ames), n'était pas clastogène dans un test d'aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes périphériques humains, ni clastogène dans un test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rats.

Rilzabrutinib ne s'est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, des adénomes et carcinomes thyroïdiens liés au rilzabrutinib ont été observés chez les rats mâles à 100 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 2,4 fois). La dose non carcinogène a été considérée comme étant de 30 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 0,64 fois) pour les mâles et de 5 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 0,13 fois) pour les femelles. L'analyse transcriptomique suggère que les tumeurs thyroïdiennes chez les rats découlent d'une perturbation de l'homéostasie des hormones thyroïdiennes médiée par le rilzabrutinib. Cet effet non génotoxique étant spécifique aux rats, et ce mécanisme n'étant pas considéré comme pertinent chez l'Homme, le potentiel de tumeurs thyroïdiennes chez l'Homme est donc considéré comme faible. Dans cette étude, une observation non néoplasique d'érythrocytose a été notée au niveau des ganglions lymphatiques mésentériques.

Toxicité sur le développement et la reproduction

Dans l’étude combinée de fertilité chez les rats mâles et femelles, aucun effet lié au rilzabrutinib n’a été observé pour les paramètres de reproduction. La NOAEL pour la fertilité, les performances de reproduction et le développement embryonnaire précoce a été considérée comme étant de 300 mg/kg/jour (dose équivalente humaine [HED] 48 mg/kg/jour), dose la plus élevée évaluée.

Dans les études définitives de toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin, aucune malformation fœtale externe, viscérale ou squelettique ni aucun effet sur le développement fœtal liés au rilzabrutinib n'ont été observés. Les doses sans effet toxique observable (NOAEL) pour le développement embryo-fœtal étaient de 300 et 100 mg/kg/jour chez le rat et le lapin, respectivement, qui correspondaient aux doses les plus élevées évaluées. Les rapports d'exposition (ASC) à la NOAEL embryo-fœtale par rapport à l'exposition clinique humaine à 400 mg deux fois par jour étaient de 11,1 et 4,5 fois, chez le rat et le lapin, respectivement. Des variations squelettiques de pertinence inconnue ont été observées aux mêmes doses les plus élevées. Les variations consistaient en un décalage du nombre de vertèbres thoraciques et lombaires (rats et lapins) et une augmentation de l'incidence de paires de côtes surnuméraires (rats). Aucune variation de ce type n'a été observée à 150 et 30 mg/kg/jour (correspondant respectivement à 11,9 et 0,24 fois l'exposition clinique à 400 mg deux fois par jour) chez le rat et le lapin, respectivement. Dans une étude exploratoire de détermination des doses de toxicité embryo-fœtale chez le rat, une augmentation des pertes post-implantatoires et de l'incidence des résorptions précoces, ainsi qu'une diminution du poids fœtal ont été observées à 500 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 21,8 fois). Des modifications fœtales externes, viscérales et squelettiques ont été observées à 500 mg/kg/jour. Aucune malformation n'a été notée à des doses ≤ 150 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 10 fois). Dans une étude exploratoire de détermination des doses de toxicité embryo-fœtale chez le lapin, une légère augmentation de l'incidence des résorptions précoces a été observée à 150 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 5,6 fois). Des modifications viscérales fœtales ont été observées à 150 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 5,6 fois).

Dans une étude de toxicité sur le développement pré/postnatal évaluant les effets du rilzabrutinib administré par voie orale, la NOAEL pour la toxicité systémique maternelle (F0) a été considérée comme étant de 50 mg/kg/jour (dose équivalente humaine [DEH] de 8,1 mg/kg/jour). La NOAEL pour la toxicité néonatale/développementale F1 a été considérée comme étant de 150 mg/kg/jour (DEH de 24,2 mg/kg/jour) et les NOAEL pour la toxicité systémique parentale F1, la toxicité reproductive F1 et la toxicité embryonnaire F2 ont été considérées comme étant de 300 mg/kg/jour (DEH de 48 mg/kg/jour).

Autres études de toxicité

Le rilzabrutinib n’a pas montré de potentiel de phototoxicité dans le test de captation du rouge neutre in vitro 3T3.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E 460(i))

Crospovidone (Type A) (E 1202)

Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage

Alcool polyvinylique (E 1203)

Macrogol (E 1521)

Dioxyde de titane (E 171)

Talc (E 553b)

Jaune orangé FCF (E 110)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées blanches opaques en chlorure de polyvinyle

(PVC)/polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/alumunium dans un étui en carton avec des symboles soleil/lune contenant 28 comprimés pelliculés.

Présentations :

Chaque étui portefeuille contient 28 comprimés pelliculés.

Chaque boîte contient :

• 28 comprimés pelliculés
• 56 comprimés pelliculés (2 étuis portefeuilles de 28)
• 196 comprimés pelliculés (7 étuis portefeuilles de 28).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1974/001

EU/1/25/1974/002

EU/1/25/1974/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 décembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu