Winlevi 10 mg/g crème – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Winlevi 10 mg/g crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gramme de crème contient 10 mg de clascotérone.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gramme de crème contient 25 mg d’alcool cétylique et 250 mg de propylène glycol (E1520).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème

Crème blanche à presque blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

Winlevi est indiqué dans le traitement de l’acné vulgaire.

Adolescents (de 12 à < 18 ans)

Winlevi est indiqué dans le traitement de l’acné vulgaire du visage.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’acné vulgaire.

Posologie

Une fine couche de crème uniforme doit être appliquée sur la zone affectée, deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, avec un espacement de huit heures minimum entre chaque application.

Deux (2) noisettes de crème (correspondant à approximativement 1 g de crème) couvrent une surface d’environ 28 x 22 cm (environ 600 cm² de peau, ce qui correspond à la surface moyenne du visage).

Adultes

La dose journalière totale ne doit pas dépasser dix (10) noisettes de crème (correspondant à environ 5 g de crème de clascotérone 10 mg/g). La crème peut être appliquée sur le visage, la poitrine et le dos.

Adolescents (de 12 à < 18 ans)

La dose journalière totale ne doit pas dépasser quatre (4) noisettes de crème (correspondant à environ 2 g de crème de clascotérone 10 mg/g). La crème doit être appliquée uniquement sur le visage. Il ne faut pas utiliser plus de 60 g par mois (ce qui correspond à un tube de 60 g ou deux tubes de 30 g).

Chez les adultes et les adolescents, afin d’obtenir un effet thérapeutique, il est recommandé de traiter pendant trois mois. Après trois mois de traitement, il est recommandé de faire évaluer l’amélioration continue du patient par un médecin. Ultérieurement, des évaluations régulières tous les trois mois de la peau et de l’état du patient devront déterminer s’il est nécessaire de continuer à utiliser le produit, en prenant en compte l’état de la maladie et le profil de sécurité du traitement.

Chez les adolescents, le médecin peut décider d’effectuer la première visite d’évaluation avant trois mois, en fonction de l’observance au traitement par le patient et/ou de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Étant donné la très faible absorption systémique du traitement, aucun ajustement de la dose ou considération spéciale n’a été anticipé pour ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’existe pas de données cliniques sur les patients âgés de 65 ans et plus. L’utilisation de Winlevi n’est pas recommandée pour les patients âgés de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 9 à < 12 ans

La sécurité et l’efficacité de Winlevi chez les enfants âgés de 9 à < 12 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Enfants âgés de moins de 9 ans

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Winlevi chez les enfants âgés de moins de 9 ans pour le traitement de l’acné vulgaire.

Mode d’administration

Winlevi est destiné à une utilisation par voie cutanée uniquement.

Les zones affectées doivent être propres et sèches avant application. Winlevi ne doit pas être appliqué sur des coupures, des abrasions, une peau eczémateuse ou brûlée par le soleil. La crème doit être appliquée sans l’ajout d’un pansement occlusif pour éviter d’accroître le risque d’effets indésirables systémiques (voir rubrique 4.4).

Les autres médicaments cutanés utilisés pour traiter d’autres affections sur les mêmes zones de peau doivent être appliqués au minimum deux (2) heures avant ou après l’application de Winlevi. Ceci est aussi valable pour l’utilisation d’écran solaire ou d’émollients.

Il faut expliquer au patient d’appliquer une fine couche uniforme de Winlevi sur les zones affectées, de masser doucement en évitant le contact avec les yeux, les paupières, les lèvres et les narines, puis de se laver les mains après application.

La crème doit être appliquée sur l’intégralité de la zone affectée et pas seulement sur les lésions acnéiques.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)

Dans un essai clinique de phase II dédié mené chez des adultes et des adolescents âgés de 12 à < 18 ans, les signes de suppression de l’axe HHS se sont limités aux évaluations de laboratoire (stimulation des taux de cortisol par l’hormone adrénocorticotrope [ACTH], voir rubrique 5.1) ; aucun autre signe clinique, symptôme ou réaction endocrinienne indésirable liée n’a été associé à de tels résultats de laboratoire. Cette suppression de l’axe HHS, identifiée par les données de laboratoire, s’est résolue d’elle-même sans séquelle après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Les facteurs augmentant l’absorption systémique (par exemple une utilisation sur de grandes surfaces, une utilisation prolongée et l’utilisation de pansements occlusifs) doivent être évités (voir rubrique 4.2).

Les symptômes typiques d’une suppression de l’axe HHS incluent de la fatigue, une perte de poids, une réduction de l’appétit, une pression artérielle basse, une hypoglycémie, des nausées, de la diarrhée, des vomissements ou des douleurs abdominales (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler à leur médecin toute apparition de symptômes de suppression de l’axe HHS. En cas de suspicion d’insuffisance surrénale, les taux matinaux de cortisol sérique peuvent être mesurés et le patient peut être orienté vers un endocrinologue pour une évaluation ; le traitement doit être arrêté si une suppression de l’axe HHS est confirmée.

Adolescents (de 12 à < 18 ans)

La population pédiatrique peut présenter un risque accru de suppression de l’axe HHS. Dans l’étude de phase II dédiée évaluant le potentiel de la crème de clascotérone à provoquer une suppression de l’axe HHS, des preuves biologiques de suppression de l’axe HHS ont été observées plus fréquemment chez les adolescents que chez les adultes (voir rubrique 5.1). Afin de réduire l’absorption systémique, l’utilisation chez les adolescents doit être limitée au visage uniquement (voir rubrique 4.2).

Réactions cutanées locales

Ce médicament peut provoquer des irritations locales (telles que érythème, prurit, desquamation/sécheresse cutanée, picotements/sensations de brûlure), généralement d’intensité minime ou légère (voir rubrique 4.8). Il convient de faire preuve de prudence lors de l’application sur des zones sensibles de la peau, telles que le cou : si une réaction cutanée localisée survient dans une zone sensible, l’arrêt du traitement doit être envisagé ; des émollients peuvent être appliqués au minimum deux (2) heures avant ou après l’application de ce médicament (voir rubrique 4.2).

Les irritations locales pourraient s’aggraver en cas d’utilisation concomitante de médicaments anti-acnéiques cutanés. Les traitements concomitants avec d’autres médicaments anti-acnéiques cutanés ou d’autres produits (à savoir, des savons et produits nettoyants abrasifs ou médicamenteux, des savons et cosmétiques ayant un puissant effet asséchant et des produits à forte concentration d’alcool, d’astringents, d’épices ou de citron vert) doivent être utilisés avec prudence, et appliqués au minimum deux (2) heures avant ou après l’application de ce médicament.

Il convient d’éviter l’application de la crème sur une peau abrasée, eczémateuse ou chez les patients présentant des affections inflammatoires de la peau qui pourraient coexister avec de l’acné vulgaire, par ex., rosacée ou dermatite périorale.

Il convient d’éviter l’application de produits cosmétiques nettoyants astringents et d’agents asséchants ou irritants (tels que des produits contenant du parfum ou de l’alcool).

Chez les patients dont la peau a été sujette à des procédures telles que l’épilation, les peelings chimiques, la dermabrasion ou le resurfaçage au laser, la peau doit d’abord cicatriser avant qu’une application soit envisagée.

L’utilisation concomitante avec une thérapie photodynamique n’est pas recommandée. Le traitement par ce médicament doit être interrompu avant le début d’une thérapie photodynamique.

Exposition accidentelle des muqueuses

Il convient d’éviter une application de crème accidentelle dans les yeux, la bouche ou d’autres muqueuses. En cas de contact avec les muqueuses, la zone doit être rincée abondamment à l’eau.

Effet rebond

L’effet rebond (à savoir, une exacerbation de l’acné vulgaire) suite à l’arrêt du traitement n’a pas été évalué lors des études cliniques. Un effet rebond a été signalé pour des composés structurellement apparentés à la clascotérone (c’est-à-dire pour les corticoïdes topiques) et ne peut pas être exclu pour ce médicament. En cas de récidive d’acné vulgaire dans les jours ou semaines suivant une cure de traitement avec ce médicament, une réaction de sevrage doit être suspectée. Une nouvelle application doit être réalisée avec prudence et un avis médical est recommandé dans une telle situation, ou d’autres traitements doivent être envisagés.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.6). Le statut de grossesse doit être vérifié avant d’instaurer un traitement par ce médicament chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Matériel éducationnel

Du matériel éducationnel concernant ces précautions est disponible pour les professionnels de santé et les patients (ou leurs parents/aidants). Une carte patiente est fournie avec l’emballage de ce médicament.

Excipient(s) à effet notoire :

Alcool cétylique

Ce médicament contient 25 mg d’alcool cétylique par gramme. L’alcool cétylique peut entraîner des réactions cutanées locales (par ex., une dermatite de contact).

Propylène glycol

Ce médicament contient également 250 mg de propylène glycol par gramme. Le propylène glycol peut entraîner une irritation cutanée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée. L’utilisation de la crème de clascotérone en même temps que d’autres médicaments cutanés n’a pas été évaluée (voir rubrique 4.2).

Étant donné que l’exposition systémique à la clascotérone et à son métabolite principal, le cortexolone, après application cutanée est négligeable, aucune interaction avec des traitements systémiques n’est attendue, toutefois, il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments glucocorticoïdes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après la dernière dose.

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée. Par conséquent, une interaction avec une contraception hormonale ne peut pas être exclue. Le statut de grossesse doit être vérifié avant d’instaurer un traitement par clascotérone chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n’existe pas ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la clascotérone par voie cutanée chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction suite à une administration sous-cutanée (voir rubrique 5.3). Bien que l’exposition systémique à la clascotérone et à son métabolite principal, le cortexolone, par voie cutanée soit négligeable, il pourrait y avoir des facteurs individuels (par exemple, une utilisation sur de grandes surfaces, une utilisation prolongée) qui contribueraient à augmenter l’absorption systémique. D’après les études effectuées chez l’animal et en raison de son mécanisme d’action (inhibition des récepteurs aux androgènes), la clascotérone peut être dangereux pour le fœtus. Ce médicament est contre indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique 4.3).

La patiente doit être informée et comprendre les risques liés à l’utilisation de ce médicament pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la clascotérone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée pendant l’allaitement ou l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec ce médicament.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets de la clascotérone sur la fertilité masculine ou féminine. Les résultats provenant des études effectuées chez l’animal suite à une administration sous-cutanée n’ont montré aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Winlevi n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les réactions cutanées locales telles que : érythème (11,5 %), desquamation/sécheresse cutanée (10,0 %), prurit (7,4 %) et picotements/sensations de brûlure (4,0 %). Ces réactions étaient généralement spontanément résolutives et disparaissaient pendant l’utilisation de ce médicament.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables signalées pour la clascotérone par voie cutanée chez les patients adultes et adolescents (de 12 à < 18 ans), y compris dans les essais cliniques et après sa commercialisation, sont présentées dans le Tableau 1 ci-dessous, selon la classification de systèmes d’organes MedDRA.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables chez les patients adultes et adolescents (de 12 à < 18 ans)

* évalué dans l’étude de phase II dédiée à des doses suprathérapeutiques, voir la rubrique ci-dessous.

Description des effets indésirables spécifiques

Test de stimulation à l’ACTH anormal

Des résultats de laboratoire ont mis en évidence dans l’étude de phase II dédiée une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) (c’est-à-dire une diminution des taux sériques de cortisol 30 minutes après la stimulation à l’ACTH) chez 1/20 (5 %) des patients adultes et 2/22 (9 %) des patients adolescents en cas d’utilisation maximale sur l’ensemble du visage, les épaules, le haut du torse et le haut du dos des patients acnéiques, correspondant à une dose journalière moyenne de 11,3 g (adultes) et 9,3 g (adolescents). Aucun signe ou symptôme clinique de suppression de la fonction surrénale n’a été observé. Les résultats des analyses de laboratoire sont revenus à la normale après l’arrêt du traitement en 4 semaines (voir rubrique 4.4).

Si une suppression de l’axe HHS survient, un arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Parmi les 444 patients âgés de 12 à < 18 ans recrutés dans les études de phase II et de phase III contrôlées par placebo pour le traitement de l’acné vulgaire et exposés à la crème de clascotérone, l’incidence globale des effets indésirables était de 4/444 (0,9 %).

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables jusqu’à la semaine 12 étaient semblables à ceux observés chez les adultes, comme indiqué dans le Tableau 1, qui couvre les deux populations.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec Winlevi.

Dans l’étude clinique de phase II dédiée, une quantité moyenne quotidienne de 11,3 g et 9,3 g de crème de clascotérone 10 mg/g a été administrée pendant 2 semaines à 20 patients adultes et 22 patients adolescents, respectivement, entraînant une suppression de l’axe HHS d’après des analyses biologiques chez 5 % des adultes et 9 % des adolescents, respectivement.

En cas de surdosage, Winlevi doit être arrêté et le patient doit faire l’objet d’une surveillance pour détecter l’apparition éventuelle de tout signe ou symptôme de suppression de l’axe HHS.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : préparations anti-acnéiques, autres préparations anti-acnéiques à usage topique, Code ATC : D10AX06

Mécanisme d’action

La clascotérone est un inhibiteur du récepteur des androgènes. Des études in vitro ont montré qu’elle neutralise fortement les effets des androgènes dans les sébocytes humains primaires afin de réduire la production et l’accumulation de sébum et de médiateurs inflammatoires qui sont des facteurs bien connus de la pathogenèse de l’acné vulgaire.

Effets pharmacodynamiques

Suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)

Lors de l’étude de phase II 171-7151-202 dédiée visant à évaluer les effets potentiels de la crème de clascotérone 10 mg/g sur l’axe HHS et la pharmacocinétique chez les adultes et adolescents atteints d’acné vulgaire, la suppression de l’axe HHS a été évaluée chez des adultes (n=20) et adolescents âgés de plus de 12 ans (n=22) suite à une application de doses suprathérapeutiques de crème de clascotérone avec une quantité moyenne quotidienne de 11,3 g chez les adultes et 9,3 g chez les adolescents pendant 2 semaines (voir rubrique 5.2). La suppression de l’axe HHS, indiquée par un taux sérique de cortisol ≤ 18 μg/dL 30 minutes après stimulation, a été observée chez 1/20 (5 %) des patients adultes et 2/22 (9 %) des patients adolescents au jour 14. Tous les patients ont vu la fonction de leur axe HHS revenir à la normale lors du suivi effectué 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Électrophysiologie cardiaque

À une dose environ 9 fois supérieure à la dose de traitement maximale pour les adultes (5 g/jour de crème), la clascotérone ne prolonge pas l’intervalle QT de façon cliniquement significative.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l’efficacité de la crème de clascotérone 10 mg/g appliquée deux fois par jour pendant 12 semaines pour le traitement de l’acné vulgaire ont été évaluées dans deux essais cliniques de phase III de design identique, multicentriques, randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo (essais CB-03-01/25 et CB-03-01/26) recrutant au total 1 440 patients présentant de l’acné vulgaire du visage. Les patients recrutés dans ces essais présentaient de l’acné vulgaire du visage modérée ou sévère (score de 3 ou 4) d’après l’évaluation globale par l’investigateur (Investigator Global Assessment [IGA]), 30 à 75 lésions inflammatoires (papules, pustules et nodules) et 30 à 100 lésions non inflammatoires (comédons ouverts et fermés).

Parmi ces 1 440 patients randomisés, 19 (1,3 %) étaient âgés de 9 à 11 ans, 641 (44,5 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 780 (54,2 %) étaient âgés de 18 ans et plus. Parmi les adultes et les adolescents, 62 % des patients étaient des femmes, et 91 % étaient de type caucasien. À l’inclusion, les patients avaient un nombre de lésions inflammatoires moyen de 42,4 et un nombre de lésions non inflammatoires moyen de 61,4. Environ 83 % des patients avaient un score IGA de 3.

L’efficacité a été évaluée par trois co-critères d’évaluation principaux : la proportion de patients dans chaque bras de traitement parvenant à un résultat positif à la semaine 12 (le résultat positif étant défini par un score IGA de 0 [absence de lésions] ou de 1 [quasi-absence de lésions] ET une réduction d’au moins 2 points dans le score IGA par rapport à l’inclusion), la variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires dans chaque bras de traitement à la semaine 12 par rapport à l’inclusion, et la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires dans chaque bras de traitement à la semaine 12 par rapport à l’inclusion.

Adultes et adolescents âgés de 12 à < 18 ans

Le taux de résultats positifs d’après l’IGA, la réduction moyenne absolue et la réduction moyenne en pourcentage du nombre de lésions acnéiques après 12 semaines de traitement chez des patients âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le Tableau .

Tableau 2 : Efficacité clinique de la crème de clascotérone 10 mg/g chez des patients adultes et adolescents présentant de l’acné vulgaire du visage à la semaine 12

^a Le résultat positif d’après l’évaluation globale par l’investigateur (Investigator Global Assessment [IGA]) est défini par un score de 0 (absence de lésions) ou 1 (quasi-absence de lésions) et une réduction d’au moins 2 points dans le score IGA par rapport à l’inclusion.

Parmi les 641 patients âgés de 12 à < 18 ans participant à des études de phase III contrôlées par placebo pour le traitement de l’acné vulgaire du visage, 316 et 325 patients ont été randomisés respectivement pour recevoir la crème de clascotérone et le placebo.

La crème de clascotérone était supérieure au placebo dans les trois co-critères d’évaluation principaux : le taux de résultats positifs d’après l’IGA à la semaine 12 (14,9 % contre 3,7 %, respectivement ; rapport de cotes ajusté [IC à 95 %] : 4,3 [2,2 ; 8,4] ; valeur p : < 0,0001), la variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires à la semaine 12 par rapport à l’inclusion (-17,6 contre -11,4, respectivement ; différence de la moyenne des moindres carrés [IC à 95 %] : -6,2 [-10,6 ; -1,9] ; valeur p : 0,0050) et la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires à la semaine 12 par rapport à l’inclusion (-17,9 contre -12,5, respectivement ; différence de la moyenne des moindres carrés [IC à 95 %] : -5,4 [-8,2 ; -2,7] ; valeur p : 0,0001).

Enfants âgés de 9 à < 12 ans

Parmi les 19 patients âgés de 9 à 11 ans participant à des études de phase III contrôlées par placebo pour le traitement de l’acné vulgaire du visage, 13 et 6 patients ont été randomisés respectivement pour recevoir la crème de clascotérone et le placebo.

Aucune différence statistiquement significative entre la crème de clascotérone et le placebo n’a été observée pour aucun des trois co-critères d’évaluation principaux : le taux de résultats positifs d’après l’IGA à la semaine 12 (15,4 % contre 18,0 %, respectivement ; rapport de cotes ajusté [IC à 95 %] : 0,8 [0,1 ; 11,8] ; valeur p : 0,8903), la variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires à la semaine 12 par rapport à l’inclusion (7,3 contre -23,4, respectivement ; différence de la moyenne des moindres carrés [IC à 95 %] : 30,8 [-17,9 ; 79,4] ; valeur p : 0,2155) et la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires à la semaine 12 par rapport à l’inclusion (-20,6 contre -26,3 ; différence de la moyenne des moindres carrés [IC à 95 %] : 5,7 [-2,5 ; 13,9] ; valeur p : 0,1719).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Adultes

Absorption

Après des administrations cutanées répétées, pendant une période maximale de 6 semaines consécutives, de 4 à 12 g une fois par jour de crème de clascotérone 10 mg/g chez des adultes sains et des patients adultes présentant de l’acné vulgaire, l’exposition systémique était de moins de 1 % de la dose totale administrée.

Aucune corrélation entre les taux sanguins et les réactions indésirables n’a pu être établie.

Après le traitement cutané par clascotérone pendant 2 semaines à une dose moyenne d’environ 6 g appliquée deux fois par jour (12 g par jour de crème) chez des patients adultes présentant de l’acné vulgaire modérée à sévère (n=20), les concentrations systémiques en clascotérone ont atteint l’état d’équilibre au jour 5. Au jour 14, l’écart-type moyen des concentrations plasmatiques maximales (C_max) était de 4,5 ± 2,9 ng/mL, l’écart-type moyen de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps lors de l’intervalle d’administration (ASCꞇ) était de 37,1 ± 22,3 h*ng/mL et l’écart-type moyen de la concentration plasmatique moyenne (C_moy) était de 3,1 ± 1,9 ng/mL.

Distribution

Lors d’études in vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de la clascotérone était de 84 à 89 %, et était indépendante des concentrations.

Biotransformation

Suite au traitement cutané par clascotérone, les concentrations plasmatiques en cortexolone, le métabolite principal de la clascotérone, étaient détectables et généralement en dessous ou proche de la limite inférieure de quantification (0,5 ng/mL) chez des patients présentant de l’acné vulgaire.

Élimination

L’excrétion de la clascotérone n’a pas été entièrement caractérisée chez l’Homme. En raison de la biodisponibilité systémique relativement faible de la clascotérone, les effets de l’insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évalués.

Adolescents

Chez les patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans et présentant de l’acné vulgaire (n=22), après 2 semaines de traitement avec une dose moyenne d’environ 4 g de crème de clascotérone 10 mg/g appliquée deux fois par jour (8 g/jour), les concentrations en clascotérone à l’état d’équilibre ont été atteintes au jour 14. L’exposition systémique à la clascotérone était similaire à celle observée chez les patients adultes traités avec 6 g deux fois par jour.

Patients âgés

Les études cliniques sur la crème de clascotérone n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Études in vitro

Enzymes CYP

La clascotérone a inhibé les enzymes CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à une concentration inhibitrice médiane CI₅₀ d’une valeur > 40 µM. Jusqu’à 30 µM, la clascotérone n’a pas provoqué l’induction des enzymes CYP 1A2, 2B6 ou 3A4. Ces résultats suggèrent que la clascotérone n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la PK des substances métabolisées par les enzymes CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et des études de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les résultats au test d’Ames in vitro étaient négatifs pour la clascotérone, et la clascotérone s’est avérée aneugène lors d’un test in vitro sur les micronoyaux de lymphocytes humains avec un seuil de 50 µg/mL, ˃10 000 fois supérieur à la Cmax clinique atteinte avec des doses suprathérapeutiques.

In vivo, chez des rats mâles après double administration sous-cutanée jusqu’à 2 000 mg/kg, la clascotérone était clastogène dans le test de micronoyaux, ce qui correspond à une marge de sécurité supérieure à 100 calculée sur la base de l’animal par rapport à la Cmax et l’ASC cliniques.

La clascotérone n’était pas cancérogène après une administration topique quotidienne de 0,1, 1 ou 5 mg/mL de crème (1 mg/g, 10 mg/g ou 50 mg/g) lors d’une étude de cancérogénicité de 2 ans chez les rats. Une augmentation statistiquement significative d’adénome sébacé bénin au site d’application topique a été observée uniquement chez les mâles traités par la crème de clascotérone 50 mg/g, la plus haute concentration. Une augmentation de l’incidence de résultats non-néoplasiques d’atrophie cutanée et sous-cutanée au site d’application a été signalée chez les mâles et les femelles traitées par crème de clascotérone 10 mg/g et 50 mg/g.

Dans une étude de fertilité et développement embryonnaire précoce chez le rat, aucun effet n’a été observé sur la fertilité à des doses sous-cutanées allant jusqu’à 12,5 mg/kg/jour ; une augmentation des pertes embryonnaires avant la nidation et des modifications du nombre de spermatozoïdes ont été observées à ce niveau de dose mais pas à 2,5 mg/kg/jour (4,7 à 8,0 fois le niveau d’exposition chez l’homme d’après la comparaison avec l’ASC).

Dans une étude de développement embryo-fœtale menée chez le rat à des doses sous-cutanées de 1, 5, ou 25 mg/kg/jour, des malformations associées à la clascotérone ont été observées à toutes les doses, sans être associées à une dose particulière : une omphalocèle a été observée chez un seul fœtus à chaque niveau de dose et des malformations externes et viscérales (dilatation sévère des ventricules cérébraux latéraux et du troisième ventricule cérébral ; fœtus à la peau fine, de petite taille et à la langue proéminente) ont été observées chez deux autres fœtus à une dose de 1 mg/kg/jour (2,5 fois le niveau d’exposition chez l’homme, d’après la comparaison avec l’ASC).

Chez les lapins, une augmentation des pertes et des résorptions après la nidation ont été observées à une dose sous-cutanée de 1,5 mg/kg/jour, tandis qu’aucun effet associé au traitement n’a été observé sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 0,4 mg/kg/jour (3,7 fois le niveau d’exposition chez l’homme d’après la comparaison avec l’ASC). Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, aucune toxicité significative sur le développement n’a été observée à des doses sous-cutanées allant jusqu’à 12,5 mg/kg/jour.

Évaluation du risque environnemental

D’après son mécanisme d’action endocrinien, la clascotérone pourrait présenter un risque à un ou plusieurs milieux, en particulier le milieu aquatique.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Alcool cétylique

Acide citrique monohydraté (E330) (pour l’ajustement du pH)

Monostéarate de glycérol 40-55 Type I

Paraffine liquide

Polysorbate 80

Propylène glycol (E1520)

Eau purifiée

Édétate disodique

all-rac-α-tocophérol (E307)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Éliminer tout produit non utilisé 1 mois après la première ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant délivrance : à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) Une fois délivré au patient : avant ouverture, à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Après la première ouverture, à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Tube en aluminium, avec surface interne recouverte d’une résine époxy et bouchon à vis en polypropylène.

Tailles des emballages : tubes de 10 g, 30 g ou 60 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Ce médicament pourrait présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Cassiopea S.p.A.

Via C. Colombo, 1

Lainate, 20045

Milan

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1927/001

EU/1/25/1927/002

EU/1/25/1927/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.