WYSTAMM 1 mg/ml, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WYSTAMM 1 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rupatadine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....1 mg

Sous forme de fumarate de rupatadine

Pour 1 ml de solution buvable

Excipients à effet notoire : saccharose 300 mg/ml, parahydroxybenzoate deméthyle (E218) 1,00 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable

Solution jaune transparente

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhinite allergique incluant la rhiniteallergique persistante et de l’urticaire chez les enfants âgés de 2 à11 ans (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Enfants âgés de 2 à 11 ans

· Enfants dont le poids est supérieur ou égal à 25 kg : 5 ml (5 mg derupatadine) de solution buvable une fois par jour, à prendre au cours ou endehors des repas.

· Enfants dont le poids est supérieur ou égal à 10 kg et inférieur à25 kg : 2,5 ml (2,5 mg de rupatadine) de solution buvable une fois par jour,à prendre au cours ou en dehors des repas.

L’utilisation de la rupatadine n’est pas recommandée chez les enfants demoins de 2 ans en raison de l’absence de données dans cette population (voirrubrique 4.4).

La présentation rupatadine en comprimés à 10 mg est mieux adaptée pourles adultes et les adolescents (âgés de plus de 12 ans).

Patients insuffisants rénal ou hépatique

L’utilisation de la rupatadine n’est pas recommandée chez les patientsinsuf­fisants rénaux ou hépatiques en raison de l’absence de données dansces populations.

· ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon puis en le tournant dans lesens inverse des aiguilles d’une montre.

· prendre la seringue et la placer dans le bouchon perforé, puis retournerle flacon.

· remplir la seringue avec la quantité prescrite.

· administrer la dose en vidant la seringue directement dans la bouche.

· bien laver la seringue après utilisation.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionné à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité de la solution buvable de rupatadine n’a pas été établiechez les enfants âgés de moins de 2 ans.

L’association de rupatadine avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzymeCYP3A4 doit être évitée, la prudence est recommandée lors d’uneassociation avec des inhibiteurs modérés de l’isoenzyme CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

L’ajustement de posologie des substrats de l’isoenzyme CYP3A4 (exsimvastatine, lovastatine) et des substrats de l’isoenzyme CYP3A4 avec unindice thérapeutique étroit (ex ciclosporine, tacrolimus, sirolimus,eve­rolimus, cisapride) peut être nécessaire car la rupatadine peut augmenterla concentration plasmatique de ces substances (voir rubrique 4.5)

La rupatadine ne doit pas être administrée simultanément avec du jus depamplemousse (voir rubrique 4.5).

Une étude spécifique évaluant l’impact sur le rapport QT/QTc,del’ad­ministration de 10 mg de rupatadine en comprimé, n’a pas mis enévidence de risque cardiaque. Au cours de cette étude, l’administration derupatadine à des doses allant jusqu’à 10 fois la dose thérapeutique n’apas retrouvé de modification du tracé ECG. La prudence est cependantrecom­mandée chez les patients présentant un allongement de l’espace QT, unehypokaliémie non corrigée ou en cas de pathologies proarythmiques tellesqu’une bradycardie cliniquement significative ou une ischémiemyocar­dique aiguë.

Les effets indésirables suivants ont été peu fréquemment rapportés chezl’adulte avec la rupatadine 10 mg, comprimé : augmentation desconcentrations sanguines de créatine phosphokinase (CPK), d’alanineamino­transférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT), ainsi quedes anomalies des tests de la fonction hépatique.

Ce médicament contient du saccharose, qui peut être nocif pourles dents.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patientsprésentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ou un déficit en sucrase / isomaltase (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et peut provoquerdes réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’enfant avec larupatadine solution buvable.

Des études d’interactions n’ont été effectuées que chez les adulteset les adolescents (âgés de plus de 12 ans) avec rupatadine 10 mg,comprimé

L'administration concomitante avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzymeCYP3A4 (ex : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole,in­hibiteurs de la protéase VIH, clarithromycine, néfazodone) doit êtreévitée, la prudence est recommandée lors d’une association avec desinhibiteurs modérés de l’isoenzyme CYP3A4 (érythromycine,flu­conazole,dilti­azem).

L’administration concomitante de 20 mg de rupatadine et de kétoconazoleou d’érythromycine a multiplié respectivement d’un facteur 10 et de 2 à3 l’exposition systémique de la rupatadine. Ces modifications n’ont pasété associées à un allongement de l’intervalle QT ou à une augmentationdes effets indésirables, par rapport à chacun des principes actifsadministrés séparément.

Interaction avec le jus de pamplemousse : La prise concomitante de jus depamplemousse a multiplié par 3,5 l’exposition systémique de la rupatadine10 mg comprimé. Cette observation est liée à la présence dans le jus depamplemousse de un ou plusieurs composés inhibant l’isoenzyme CYP3A4, ce quipeut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicamentsmé­tabolisés par CYP3A4, comme la rupatadine. En outre, des données suggèrentque le jus de pamplemousse peut interférer sur les molécules de transport telque la glycoprotéine P au niveau de l’intestin. Le jus de pamplemousse nedoit pas être consommé de manière simultanée avec la prise derupatadine.

Il faut être prudent lors de l’administration de la rupatadine avecd'autres médicaments métabolisés et à fenêtre thérapeutique étroite carla connaissance de l'effet de rupatadine sur les autres médicaments estlimitée.

Interaction avec l’alcool : Des effets marginaux sur les performancespsycho­motrices ont été observés lors des tests réalisés après la prised’une dose de 10 mg de rupatadine associée à de l’alcool, bien que lesrésultats de l’essai ne retrouvent pas une différence statistiquemen­tsignificative par rapport à la prise d’alcool seule. La dose de 20 mg derupatadine a majoré les altérations causées par la consommationd’al­cool.

Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) : Commeavec d’autres antihistaminiques, des interactions avec les dépresseurs du SNCne peuvent pas être exclues.

Interaction avec les statines : Des augmentations asymptomatiques des CPK ontété rapportées de façon exceptionnelle au cours d’essais cliniques menésavec la rupatadine. Le risque d’interaction avec les statines, dont certainessont également métabolisées au niveau de l’isoenzyme CYP3A4 n’est pasconnu. Par conséquent, la rupatadine doit être utilisée avec précautions encas d’administration concomitante avec les statines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données issues d’un nombre restreint de grossesses exposées (2 cas)ne montrent pas d’effet indésirable de la rupatadine sur la grossesse ou ledéveloppement du fœtus/nouveau-né. Actuellement, aucune autre donnéeépidémi­ologique n’est disponible. Les études chez l'animal n’ont pasmontré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, ledéveloppement fœto/embryonnaire, la parturition ou le développementpos­t‑natal des animaux traités (voir rubrique 5.3.). Par mesure deprécaution, il est préférable d’éviter d’utiliser la rupatadine au coursde la grossesse.

Chez l’animal, la rupatadine est excrétée dans le lait maternel. Chez lafemme, l’excrétion de la rupatadine dans le lait maternel est inconnue. Ladécision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de suspendre letraitement par la rupatadine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité. Les études chezl'animal ont montré une réduction significative de la fécondité suite à desdoses d’exposition supérieures à celles observées chez l'homme à la dosethérapeutique maximale (voir rubrique 5.3.).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Au cours d’une étude clinique, rupatadine 10 mg, comprimé n’a pas eud’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Néanmoins, la prudence est recommandée avant de conduire unvéhicule ou d’utiliser une machine, jusqu’à ce que la réactionindivi­duelle du patient à la rupatadine ait été déterminée.

4.8. Effets indésirables

Les études cliniques menées avec la rupatadine solution buvable chez lesenfants âgés de 2 à 11 ans ont porté sur 626 patients. Parmi ceux-ci,147 patients ont été traités par la rupatadine à 2,5 mg, 159 patients parla rupatadine à 5 mg, 249 ont reçu un placebo et 71 ont reçu de ladesloratadine.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par larupatadine solution buvable au cours des études cliniques ont été lessuivantes :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l’adulte et chezl’enfant. Dans une étude clinique menée chez l’adulte, la rupatadineadmi­nistrée à la dose quotidienne de 100 mg pendant 6 jours a été bientolérée. L’effet indésirable le plus fréquent a été l’apparition dunesomnolence. La conduite à tenir en cas d’ingestion accidentelle de dosestrès élevées consiste en un traitement symptomatique et une surveillancecli­nique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antihistaminiques pour usagesystemique, code ATC : R06AX28

La rupatadine est un antihistaminique de deuxième génération, d’actionprolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1périphériques. Certains métabolites (desloratadine et ses métaboliteshy­droxylés) conservent une activité antihistaminique qui peut contribuer enpartie à l’efficacité globale du médicament.

Une inhibition de la dégranulation des mastocytes suite à des stimuliimmuno­logiques ou non ainsi qu’une inhibition de la libération de cytokines,notamment du TNFα dans les mastocytes et monocytes humains ont été observésau cours des tests in vitro avec des concentrations très élevées derupatadine. La signification clinique de ces observations expérimentales invitro reste à démontrer.

Le profil pharmacocinétique de la rupatadine en solution buvable chez lesenfants âgés de 6 à 11 ans apparaît similaire à celui observé chezl’adulte (> 12 ans) : L’effet pharmacodynamique a également étéobservé (inhibition de la papule, activé antihistaminique) après 4 semainesde traitement. Une étude randomisée,con­trôlée en double aveugle contreplacebo, conduite chez des enfants âgés de 6 à 11 ans et présentant unerhinite allergique persistante a montré une meilleure amélioration dessymptômes nasaux (rhinorrhée et démangeaisons au niveau du nez/bouche/gor­ge/oreilles) par rapport au placebo après 4 et 6 semaines detraitement. En outre, une amélioration significative de la qualité de vie aégalement été observée au cours de l’étude comparativement auplacebo.

L’urticaire spontanée chronique a été étudiée comme modèle cliniqueafin d’évaluer l'efficacité des composés antiH1 pour toutes les conditionsurti­cariennes, étant donné que la pysiopathologie sous-jacente est semblable,indé­pendamment de l'étiologie et, ces patients chroniques peuvent être plusfacilement inclus dans un essai clinique.

L’urticaire est une maladie médiée par les mastocytes et l’histamine.D’au­tres médiateurs (PAF et cytokines) sont les principaux responsables dudéveloppement des lésions de l’urticaire. Comme la rupatadine bloque lalibération de l’histamine et celles d’autres médiateurs inflammatoires, ilest attendu qu’elle soulage les symptômes de tous les états urticariens enplus de l’urticaire chronique spontanée, comme mentionné dans lesrecommandations cliniques.

L'efficacité de la solution orale de rupatadine dans l'urticaire chroniquespontanée chez les enfants de 2–11 ans a été étudiée au cours d’uneétude multicentrique, randomisée, contrôlée versus un comparateur actif etun placebo. Au total, 206 enfants ont été inclus, dont 113 étaient âgésde 2 à 5 ans et 93 de 6 à 11 ans. Les enfants ont été traités avec dela rupatadine (n = 66), du placebo (n = 69) ou de la desloratadine (n = 71). Ladose de rupatadine administrée était de 2,5 mg chez les enfants pesantjusqu'à 25 kg et 5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg.

La dose de desloratadine administrée était de 1,25 mg chez les enfantspesant jusqu'à 25 kg et 2,5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg. Uneamélioration statistiquement significative par rapport au placebo a étédémontrée dans la variation moyenne du score d’activité de l’urticaireheb­domadaire (UAS7 ; comprenant le nombre de papules et prurit), le critèreprincipal, évalué après 6 semaines de traitement (rupatadine –11,77 vsplacebo –5,55, p <0,001).

Le taux moyen de réduction du nombre hebdomadaire de papules après6 semaines de traitement par rapport à l’état initial était de 56,7% avecrupatadine, 49,4% avec la desloratadine et 22,7% avec le placebo. Le taux moyende réduction du nombre de prurit après 6 semaines de traitement par rapportà l’état initial était de 56,8% avec rupatadine, 46,7% avec ladesloratadine et 33,4% avec le placebo. La réduction des papules et du pruritétait statistiquement significative pour les deux traitements actifs(rupatadine et desloratadine) versus placebo, tandis qu'il n’y avait pas dedifférences statistiquement significatives entre les traitements actifs sur cescritères. Un taux de réponse supérieur à 50% du score de l´urticaireheb­domadaire (score UAS7 ; papules et prurit) a été observé chez 61% desenfants traités par rupatadine contre 36% des enfants traités avec le placebo,et 54% des enfants traités par desloratadine.

Des essais cliniques menés chez des volontaires sains (n = 375) et despatients (n = 2 650) présentant une rhinite allergique ou une urticairechronique idiopathique n’ont pas montré d’effets significatifs surl’électrocar­diogramme avec des doses de rupatadine comprimés comprisesentre 2 mg et 100 mg.

L’Agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre lesrésultats d’ans l’ensemble des sous groupes pédiatriques des étudesconduites dans la rhinite allergique et l’urticaire chronique avec Wystammsolution buvable (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans un sous-groupe d’enfants âgés de 2 à 5 ans et de 6 à 11, larupatadine a été rapidement absorbée et la Cmax moyenne était respectivementde 1,9 et de 2,5 ng/ml après administration répétée d’une dose orale. Entermes d’exposition, l’aire sous la courbe totale moyenne des concentration­splasmatiques (AUC) a été de 10,4 ng.h/ml chez les enfants âgés de 2 à5 ans et de 10,7 ng.h/ml chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Ces valeurssont similaires à celles observées chez l’adulte et chez l’adolescent.

La demi-vie d’élimination moyenne de la rupatadine était de 15,9 h chezles enfants âgés de 2 à 5 ans et de 12,3 h chez les enfants âgés de6 à 11 ans. Elle est plus longue que celle rapportée avec les compriméschez l’adulte et chez l’adolescent.

Il n’a pas été conduit d’étude spécifique avec la rupatadine ensolution buvable mais l’influence de l’alimentation a été étudiée chezl’adulte et chez l’adolescent avec rupatadine 10 mg comprimés. La prised’aliments a augmenté d’environ 23% l’exposition systémique (AUC) à larupatadine. La concentration plasmatique maximale (Cmax) n’a pas étémodifiée par la prise d’aliments. La signification clinique de ces résultatsn’est pas établie.

Au cours d’une étude d’excrétion menée chez l’adulte, 34,6% de ladose de rupatadine administrée a été retrouvé dans les urines et 60,9% dansles selles recueillies pendant 7 jours. La rupatadine administrée par voieorale subit un effet de premier passage hépatique important. La substanceactive sous forme inchangée est retrouvée en quantité négligeable dansl’urine et les selles, reflétant une métabolisation quasiment complète dela rupatadine. Le métabolite actif desloratadine et les autres dérivéshydroxylés représentent respectivement environ 27% et 48% de l'expositionsys­témique totale des substances actives. Des études in vitro sur desmicrosomes hépatiques humains indiquent une métabolisation essentiellement parle cytochrome P450 (CYP 3A4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, issues des études conventionnelles depharmacologie, de toxicité après administration répétée, de génotoxicitéet de carcinogenèse, ne révèlent pas de risques particuliers pourl’homme.

Des doses supérieures à 100 fois la dose clinique recommandée derupatadine chez l’adulte (10 mg) n’ont pas prolongé l’intervalle QTc ouQRS, ni provoqué d’arythmies chez différentes espèces animales telles quele rat, le cochon d’Inde ou le chien. La rupatadine et l’un de sesprincipaux métabolites actifs chez l’homme, la 3-hydroxydeslora­tadine,n’ont pas modifié le potentiel d’activité cardiaque dans des fibres dePurkinje isolées de chien à des concentrations au moins 2 000 foissupé­rieures à la Cmax atteinte après l’administration d’une dose de10 mg. Dans une étude visant à évaluer ses effets sur le canal HERG humainclonés, la rupatadine a exercé un effet inhibiteur à une concentration1 685 fo­is supérieure à la Cmax obtenue après l’administration d’unedose de 10 mg. Les études de distribution tissulaire chez le rat avec larupatadine radiomarquée n’ont pas mis en évidence d’accumulation au niveaudu tissu cardiaque.

Chez le rat, une réduction significative de la fertilité des mâles et desfemelles est apparue à la dose de 120 mg/kg/jour, correspondant à une Cmax dela rupatadine 268 fois supérieure à celle mesurée chez l’homme à dosethérapeutique (10 mg/j). Une toxicité fœtale (retard de croissance,os­sification incomplète, anomalies squelettiques mineures) a été rapportéechez le rat uniquement à des doses maternotoxiques (25 et 120 mg/kg/j). Chezle lapin, il n’a pas été mis en évidence de toxicité sur la croissanceavec des doses allant jusqu’à 100 mg/kg. Les doses sans effet indésirableobservé sur le développement ont été de 5 mg/kg/j chez le rat et de100 mg/kg/jour chez le lapin, produisant une Cmax respectivement 45 et116 fois supérieure à celles mesurées chez l’homme à la dosethérapeutique (10 mg/jour).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylène glycol, acide citrique anhydre, phosphate disodique anhydre,saccharine sodique, saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), jaune dequinoléine (E104), arôme banane (mélange de substances aromatiques, depréparations aromatiques et d’arômes naturels et de propylène glycol), eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois

La date de péremption après ouverture est la même que celle indiquée surl’étui et sur le flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de polyéthylène téréphtalate (PET) de 120 ml de couleur ambrée,muni d’un bouchon de polyéthylène basse densité (PEBD) perforé, disposantd’une fermeture de sécurité enfant jaune en polyéthylène haute densité(PEHD), conditionné dans une boîte de carton contenant également une seringuepour administration orale de 5 ml (polypropylène, polyéthylène), présentantdes graduations de 0,25 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

J. URACH Y COMPAÑÍA, S.A.

AV CAMÍ REIAL, 51–57

08184 PALAU-SOLITÀ I PLEGAMANS

ESPAGNE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP : 34009 222 560 2 3 : 120 ml de solution buvable en flacon (PET)avec seringue pour administration orale 5 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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