WYTENS 5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WYTENS 5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hémifumarate de bisoprolol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......6,25 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose pastel, rond, biconvexe, avec un cœur en reliefsur une face, et le chiffre 5 en relief sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie initiale efficace est de un comprimé à 2,5 mg debisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentéeà un comprimé à 5 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide en uneseule prise par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose,la posologie pourra être augmentée à un comprimé à 10 mg debisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide une fois par jour.

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance­hépatique ou rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min).

L’expérience avec WYTENS dans la population pédiatrique est limitée parconséquent, son utilisation est déconseillée chez l’enfant.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité au bisoprolol.

· Asthme sévère,

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· Choc cardiogénique,

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· Bloc auriculo-ventriculaire des seconds et troisièmes degrés nonappareillé,

· Bradycardie importante (fréquence cardiaque inférieure à50 battements/min),

· Angor de Prinzmetal (dans leurs formes pures et en monothérapie),

· Phéochromocytome non traité,

· Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques dans leursformes sévères,

· Hypotension,

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux sulfamides,

· Insuffisance hépatique ou rénale sévères (clairance de la créatinine≤ 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Liées au bisoprolol

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’association avecles antagonistes calciques de type vérapamil ou de type diltiazem et lesanti-hypertenseurs d’action centrale (voir rubrique 4.5).

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationde diurétiques doit être immédiatement interrompue.

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une ré-administration du traitementest indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Cancer de la peau non-mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, WYTENS doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Liées au bisoprolol

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l'angor.

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Bien que les bêtabloquants cardiosélectifs (bêta 1) puissent avoir moinsd’effet sur la fonction pulmonaire que les bêtabloquants non-sélectifs, ilfaudrait, comme avec tout bêtabloquant, éviter leur utilisation chez lespatients ayant une maladie obstructive des voies respiratoires sauf si desraisons médicales impératives le justifient. Si tel est le cas, WYTENS doitêtre utilisé avec prudence.

Chez les patients présentant une maladie obstructive des voies aériennes,le traitement par bisoprolol devra être initié avec le plus petit dosagepossible.

Ces patients devront être soigneusement suivis en cas de nouveaux symptômes(comme une dyspnée, une intolérance à l’exercice physique, une toux). Dansl’asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives quipeuvent être symptomatiques, l’administration concomitante d’un traitementbron­chodilatateur est recommandée. Une augmentation de la résistance des voiesaériennes peut parfois se produire chez les patients asthmatiques etnécessiter par conséquent une augmentation de la dose debêta-2 stimulants.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, le bisoprolol sera administré à très faibles dosesprogressi­vement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'unbêta-bloquant cardiosélectif est possible, dans les formes mineures etassociées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'onadministrera avec prudence.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pressionartérielle.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillan­ceglycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou au cours de traitements désensibilisants, le traitementbêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et unerésistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitementpar bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et depoussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patientest traité par un bêta-bloquant.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heuresest considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de lasensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

· Chez les malades atteints d'insuffisance coronaire, il est souhaitable depoursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque liéà l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

· En cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées.

Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signescardiovas­culaires.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Equilibre hydroélectrolytique

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentdans les populations à risque représentées par les sujets âgés et lescirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujetsâgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes etascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas,l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque detroubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même quela bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Glycémie

Il importe, chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment enprésence d'hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentration­splasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure àdes valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour un adulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft*, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec :

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Associations antihypertensives

Il est conseillé de réduire la posologie en cas d'association avec un autreantihyper­tenseur, au moins dans un premier temps.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Epanchemenr choroïdien, myopie aiguë et Glaucome aigu secondaire à anglefermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. L'hydrochlorot­hiazide étant un sulfonamide, seuls quelques casisolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sanslien de causalité définitif avec la prise de l'hydrochlorot­hiazide. Lessymptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution de l'acuitévisuelle ou des douleurs oculaires surviennent en règle générale quelquesheures ou quelques semaines après l'initiation du traitement. Un glaucome aiguà angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision.Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possiblel’hydrochlo­rothiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales rapidesdoivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée.Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermépourraient inclure des antécédents d'allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Lithium

WYTENS peut augmenter l’effet cardiotoxique et neurotoxique du lithium parune diminution de l’excrétion du lithium.

· Antagonistes calciques de type vérapamil, ou de type diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L’administra­tion intraveineuse de vérapamil chez les patients sousbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire.

· Anti-hypertenseurs d’action centrale

Diminution de la fréquence et du débit cardiaque, et de la vasodilatation­.L’arrêt brutal du traitement peut augmenter le risque « d’hypertension­rebond».

· Antagonistes calciques de type dihydropyridine

Une majoration du risque d’hypotension et le risque de détérioration dela fonction ventriculaire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaquene peut être exclu.

· Autres anti-hypertenseurs, ou autres médicaments pouvant induire unehypotension

Le risque d’hypotension peut être majoré.

· Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné unedéplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant ledébut du traitement par l'IEC, soit administrer des doses initiales réduitesde l'IEC.

· Anti-arythmiques de classe I

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut-êtrepotentialisé et l’effet inotropique négatif augmenté.

· Anti-arythmiques de classe III

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtremajoré.

· Médicaments antiarythmiques susceptibles de donner des torsades depointes

L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

· Médicaments non antiarythmiques susceptibles de donner des torsades depointes

L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

· Médicaments parasympathomi­métiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardiepeuvent être augmentés.

· Bêtabloquants d’usage topique (par exemple, collyre pour le traitementdes glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

· Insuline et hypoglycémiants oraux

Majoration de l’effet hypoglycémiant. Le blocage desbêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signesd’hypogly­cémie.

· Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risqued’hypoten­sion.

· Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, diminution de lafréquence cardiaque.

Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se développe pendant letraitement avec WYTENS, le myocarde peut présenter une sensibilité accrue auxglycosides cardiaques, conduisant à une augmentation des effets et des effetsindésirables des glycosides.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L’action hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.

Chez les patients développant une hypovolémie l’association avec les AINSpeut provoquer une insuffisance rénale aigüe.

· Médicaments b-sympathomimétiques

L’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effet des deuxmédicaments.

· Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs a etb-adrénergiques

L’association avec le bisoprolol peut conduire à une hypertension. Cesinteractions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquantsnon sélectifs.

· Médicaments éliminant le potassium

Une augmentation des pertes en potassium peut se produire.

· Méthyldopa

Des cas isolés d’hémolyse due à la formation d’anticorps del’hydrochlo­rothiazide ont été décrits.

· Médicaments hypo-uricémiants

L’effet de ces médicaments peut être diminué en association avecWYTENS.

· Choléstyramine, colestipol

Réduisent l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide composant deWYTENS.

· Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

· Corticostéroïdes

Réduction de l’effet anti-hypertenseur

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison de la présence d'un diurétique thiazidique, l'utilisation decette association pendant la grossesse est déconseillée.

L’utilisation de cette association est déconseillée pendantl’alla­itement.

WYTENS est déconseillé pendant la grossesse.

Lié au bisoprolol

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd’en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D’une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusionplacen­taire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chezle fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêtabloquants estnécessaire, il faut préférer les bêta-1 sélectifs.

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

L’expérience sur l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse est limitée, particulièrement pendant le premier trimestre. Lesétudes effectuées chez l’animal sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse le placenta. Sur la base du mécanismed’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation pendantle deuxième et le troisième trimestre de grossesse peut compromettre laperfusion fœto-placentaire et peut entraîner des effets sur fœtus ou deseffets néonataux, tels que la jaunisse, une perturbation de l’équilibreélec­trolytique, et une thrombocytopénie

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé dans le cas d’œdèmegestati­onnel, d’hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie du fait durisque de diminution du volume du plasma et d’hypo perfusion placentaire, sansun effet bénéfique dans l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé dans le casd’hypertension essentielle chez la femme enceinte, excepté dans de raressituations dans lesquels aucun autre traitement n’est possible.

WYTENS est déconseillé pendant l’allaitement. L’hydrochlorot­hiazidepeut inhiber la production de lait maternel.

Aucune donnée chez l’homme sur la fertilité n’est connue. Le bisoprololet l’hydrochlorot­hiazide n’ont pas eu d’influence sur la fertilité ousur la reproduction en général dans les études chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont listés ci-dessous selon laclassification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence. Lesfréquences sont définies de la manière suivante : fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours àl'administration par voie veineuse:

· d'atropine, 1 à 2 mg en bolus,

· de glucagon à la dose de 10 mg en bolus lent suivi si nécessaire d'uneperfusion de 1 à 10 mg par heure,

· puis, si nécessaire soit d'isoprénaline en injection lente à la dose de15 à 85 µg, l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantitétotale à administrer ne devant pas dépasser 300 µg, ou soit de dobutamine2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompension cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée parbêta-bloquants:

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et letraitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ASSOCIATION D'UN BETA BLOQUANT ET D'UNDIURETIQUE THIAZIDIQUE

(C: système cardiovasculaire)

Les essais ont démontré l'additivité d'effet des 2 principes actifs del'association; l'efficacité de la dose la plus faible: 2,5 mg/6,25 mg dans letraitement de l'hypertension essentielle légère à modérée a étédémontrée.

Les effets pharmacodynamiques tels que l'hypokaliémi­e(hydrochlorot­hiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées(biso­prolol) sont dose-dépendants.

L'association des deux principes actifs au quart des doses de celles de lamonothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur β1-adrénergique puissant et trèssélectif, dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et nepossédant pas d'effets stabilisants de membrane significatifs.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mode d'action dubisoprolol dans l'hypertension est mal connu, mais il a été montré que ceproduit diminue nettement la réninémie et ralentit la fréquencecardiaque.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui possède uneaction antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition dutransport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, empêchant laréabsorption du Na+.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées aux bisoprolol

Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale varie de 1 à4 heures.

La biodisponibilité est élevée (88%), avec un très faible effet depremier passage hépatique, et n'est pas modifiée par la prise alimentaire. Lacinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 et 40 mg.

Le bisoprolol est lié à 30% aux protéines plasmatiques et le volume dedistribution est élevé (environ 3 l/kg).

Le bisoprolol est métabolisé pour 40% dans le foie. Les métabolitesformés sont inactifs.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes et lamoitié de la dose administrée est retrouvée inchangée dans les urines.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80%. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40%. La demie-vie est trèsvariable d'un sujet à un autre: elle est comprise entre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90% de la clairance totale. Le pourcentagede produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95%.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

Il existe un passage dans le placenta et le lait maternel.

La pharmacocinétique du bisoprolol a été étudiée chez un nombre limitéd'enfants.

Dans l'ensemble, les données reflétaient les résultats obtenus chez lesadultes.

Toutefois, compte tenu du nombre limité de données, il n'est pas possiblede recommander un dosage chez les enfants.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, cellulosemicro­cristalline, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium anhydre,OPADRY ROSE 16B24024.

Composition de l'OPADRY ROSE 16B24024: polysorbate 80, macrogol 400,hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde defer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lypropylène/A­luminium).

30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 345 743–8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lypropylène/A­luminium).

· 357 012–3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lypropylène/A­luminium).

· 345 744–4: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lypropylène/A­luminium).

· 345 745–0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lypropylène/A­luminium).

· 357 014–6: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lypropylène/A­luminium).

· 388 725–1 ou 34009 388 725 1 4: 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 388 726–8 ou 34009 388 726 8 2: 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 388 727–4 ou 34009 388 727 4 3: 60 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 388 728–0 ou 34009 388 728 0 4: 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 388 729–7 ou 34009 388 729 7 2: 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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