Xenleta 150, 600 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xenleta 600 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient de l’acétate de léfamuline équivalant à 600 mg de léfamuline. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé bleu, ovale, (19,8 mm de longueur et 9,7 mm de largeur), portant l’inscription «LEF 600» en noir sur une face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Xenleta est indiqué dans le traitement des pneumonies communautaires (PC) chez les adultes lorsque les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement initial de la PC sont jugés inappropriés ou lorsque ceux-ci n’ont pas été efficaces (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée de léfamuline est décrite dans le tableau 1.

Les patients peuvent être traités par la léfamuline par voie orale pendant toute la période de traitement en fonction de leur état clinique. Le traitement initial par voie intraveineuse (voir le résumé des caractéristiques du produit de Xenleta solution pour perfusion) peut être suivi par un traitement oral selon le contexte clinique.

Tableau 1: Posologie de Xenleta

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux sous hémodialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la léfamuline chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau. Xenleta doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas (voir section 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à toute autre substance appartenant à la classe des pleuromutilines.

Administration concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, éfavirenz, phénytoïne, rifampicine) ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, clarithromycine, itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante de substrats du CYP3A (par exemple, neuroleptiques, érythromycine, antidépresseurs tricycliques) prolongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante de médicaments qui prolongent l’intervalle QT tels que les médicaments antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol) (voir rubrique 4.5).

Allongement connu de l’intervalle QT.

Déséquilibre électrolytique, notamment hypokaliémie non corrigée.

Bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive ou antécédents d’arythmies ventriculaires symptomatiques.

Administration concomitante de substrats du CYP2C8 (par exemple, répaglinide) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Allongement de l’intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de l’intervalle QTc

Des modifications de l’électrophysiologie cardiaque ont été observées dans des études cliniques et non cliniques portant sur la léfamuline. Lors d’essais cliniques menés chez des patients présentant une pneumonie communautaire, la variation moyenne de l’intervalle QTcF aux Jours 3 à 4 par rapport à la valeur initiale était de 11,4 ms. Des allongements de l’intervalle QTcF supérieurs à 30 ms et supérieurs à 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observés chez 17,9 % et chez 1,7 % des patients, respectivement, et étaient plus fréquents à la suite d’une administration intraveineuse qu’après une administration orale.

La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, car les perturbations métaboliques associées à l’insuffisance rénale peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT.

La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une cirrhose légère, modérée ou sévère, car les troubles métaboliques associés à une insuffisance hépatique peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT.

Diarrhée associée à Clostridioides (anciennement Clostridium) difficile

Des cas de diarrhée associée à C. difficile (DACD) sous léfamuline ont été rapportés et peuvent varier d’une diarrhée modérée jusqu’à une colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de léfamuline (voir rubrique 4.8). Un examen minutieux des antécédents médicaux est nécessaire, étant donné que des cas de DACD ont été rapportés plus de deux mois après l’administration de médicaments antibactériens.

Si une DACD est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement en cours par l’antibiotique non dirigé contre C. difficile. Un traitement symptomatique approprié ainsi que l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés. Micro-organismes non sensibles

Une utilisation prolongée peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles pouvant nécessiter une interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées.

Effets sur les transaminases hépatiques

La surveillance des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT) est recommandée au cours du traitement, en particulier chez les patients dont le taux de transaminases est élevé à l’état basal (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) ont un taux de liaison aux protéines plasmatiques plus faible par rapport à des sujets sains ou à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Le traitement doit être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère uniquement après une évaluation minutieuse du rapport bénéfices/risques en raison de potentiels effets indésirables liés à des concentrations libres plus élevées de léfamuline, dont un allongement de l’intervalle QTcF. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques

L’administration concomitante de léfamuline et d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Interactions pharmacocinétiques

Effets d’autres médicaments sur la léfamuline

Utilisation avec des inducteurs modérés et puissants du CYP3A ou de la P-gp

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine, la phénytoïne, le bosentan, l’éfavirenz, la primidone) peuvent diminuer significativement la concentration plasmatique de léfamuline et conduire à une réduction de l’effet thérapeutique de la léfamuline. L’administration concomitante de ces médicaments et de léfamuline est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp

Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (par exemple, la clarithromycine, le diltiazem, l’itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le posaconazole, les schémas thérapeutiques contenant du ritonavir, le voriconazole) peuvent modifier l’absorption de la léfamuline et donc augmenter les concentrations plasmatiques de léfamuline. L’administration concomitante de léfamuline et de ces médicaments ou de jus de pamplemousse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Effets possibles de la léfamuline sur d’autres médicaments

La léfamuline est un inhibiteur modéré du CYP3A, mais n’a pas de potentiel d’induction.

L’administration concomitante de léfamuline par voie orale et de médicaments métabolisés par le CYP3A, tels que l’alprazolam, l’alfentanil, l’ibrutinib, la lovastatine, la simvastatine, le triazolam, le vardénafil et le vérapamil, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir le tableau 2).

L’administration concomitante de léfamuline et de médicaments métabolisés par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. L’administration concomitante de substrats du CYP2C8 est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 et tableau 2).

Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse, aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée en cas d’administration concomitante de léfamuline et de digoxine, un substrat de la P- gp. Des études cliniques d’interaction médicamenteuse avec la léfamuline et les substrats d’autres transporteurs n’ont pas été réalisées. Des études in vitro ont montré que la léfamuline agit comme inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 et MATE1. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de léfamuline et de substrats de ces transporteurs, en particulier pour les substrats à marge thérapeutique étroite.

Le tableau 2 résume les effets sur les concentrations plasmatiques de léfamuline et sur les médicaments administrés de façon concomitante, exprimés sous la forme de rapports des moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (intervalle de confiance à 90 %). La direction de la flèche indique la direction de la variation des expositions (C_max et ASC), ↑ indique une augmentation de plus de 25 %, ↓ une diminution de plus de 25 %, et ↔ indique qu’il n’y a eu aucun changement (diminution ou augmentation inférieure ou égale à 25 %). Le tableau ci-dessous n’est pas exhaustif.

Tableau 2: Interactions de Xenleta par voie orale avec d’autres médicaments et recommandations cliniques

*Sur la base d’études d’interactions in vitro, un modèle PBPK (pharmacocinétique/physiologique) a été développé et utilisé pour la prédiction.

^#Se référer au RCP correspondant.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Xenleta. Les femmes qui prennent des contraceptifs oraux doivent utiliser une méthode de contraception mécanique supplémentaire.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la léfamuline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une augmentation de l’incidence de la mortinatalité (voir rubrique 5.3).

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Xenleta n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la léfamuline et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xenleta.

Fertilité

Les effets de la léfamuline sur la fertilité chez les humains n’ont pas été étudiés. La léfamuline n’a entraîné aucune altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Xenleta n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diarrhée (7 %), les nausées (4 %), les vomissements (2 %), l’augmentation du taux d’enzymes hépatiques (2 %), les maux de tête (1 %), l’hypokaliémie (1 %) et l’insomnie (1 %).

Les troubles gastro-intestinaux étaient principalement liés à la formulation orale de léfamuline et ont conduit à l’arrêt du traitement dans moins de 1 % des cas.

L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté est la fibrillation auriculaire (< 1 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Sur la base de données regroupées issues des essais de phase III pour les formulations intraveineuse et orale, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la léfamuline. Les effets indésirables sont classés en fonction de la classe de systèmes d’organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques par classe de systèmes d’organes

*Dans les essais de phase III (données regroupées pour les formulations intraveineuse et orale), des taux d’alanine aminotransférase > 3x et > 5x la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la période initiale de traitement ont été observés chez 5 % et 2 % des patients sous Xenleta contre 5 % et 1 % chez les patients sous moxifloxacine. Des taux d’aspartate aminotransférase lors de la période initiale de traitement > 3x et > 5x LSN ont été observés chez 4 % et 1 % des patients sous Xenleta, contre 2 % et 1 % des patients sous moxifloxacine. Ces patients étaient asymptomatiques avec des résultats d’analyses réversibles, un pic ayant été généralement atteint au cours de la première semaine d’administration de Xenleta. Aucun patient sous Xenleta n’a répondu aux critères de la loi de Hy.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses uniques les plus élevées administrées lors d’essais cliniques ont été de 750 mg par voie orale chez des sujets sains, sans être reliées à des effets indésirables graves. L’intervalle QT peut augmenter avec une exposition croissante à la léfamuline. En cas de surdosage de léfamuline, une surveillance du patient doit être effectuée et un traitement symptomatique doit être mis en place L’hémodialyse n’éliminera pas de manière significative la léfamuline de la circulation générale.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, code ATC: J01XX12.

Mécanisme d’action

La léfamuline est un antibiotique de la famille des pleuromutilines. Il inhibe la synthèse protéique bactérienne en interagissant avec les sites A et P du centre peptidyl transférase (CPT) dans la partie centrale du domaine V de l’ARNr 23S de la sous-unité 50S du ribosome, empêchant le positionnement correct de l’ARNt.

Résistance

La résistance à la léfamuline chez des espèces habituellement sensibles peut être due à des mécanismes incluant une protection spécifique ou une modification de la cible ribosomale par les protéines ABC-F telles que les protéines vga (A, B, E), la méthyltransférase Cfr, ou par mutations des protéines ribosomales L3 et L4 ou dans le domaine V de l’ARNr 23S.

Le Cfr confère généralement une résistance croisée avec les oxazolidinones, les lincosamides, les phénicolés et les streptogramines du groupe A. Les protéines ABC-F peuvent conférer une résistance croisée avec les lincosamides et les streptogramines du groupe A.

Les organismes résistants aux autres antibiotiques de la classe des pleuromutilines sont généralement résistants à la léfamuline.

L’activité de la léfamuline n’est pas affectée par des mécanismes conférant une résistance aux bêtalactamines, macrolides, quinolones, tétracyclines, inhibiteurs de la synthèse des folates, à la mupirocine et aux glycopeptides.

La résistance intrinsèque à la léfamuline se manifeste chez les Enterobacterales (par exemple, Klebsiella pneumoniae) et les aérobies Gram négatif non fermentantes (par exemple, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques

Les études in vitro n’ont pas démontré d’antagonisme entre la léfamuline et l’amikacine, l’azithromycine, l’aztréonam, la ceftriaxone, la lévofloxacine, le linézolide, le méropénème, la pénicilline, la tigécycline, l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine.

Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l’European

Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le rapport entre l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de la fraction libre du médicament sur 24 heures et la concentration minimale inhibitrice (ratio ASC/CIM sur 24 h) est le paramètre le mieux corrélé à l’activité antimicrobienne de la léfamuline vis-à-vis de S. pneumoniae et de S. aureus.

Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes, celles-ci étant sensibles in vitro à la léfamuline, listées ci-après selon l’indication:

Pneumonie communautaire

• Bactéries à Gram positif:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Bactéries à Gram négatif:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Autres bactéries:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles à la léfamuline en l’absence de mécanismes de résistance acquis:

• Bactéries à Gram négatif:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Xenleta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication pneumonie communautaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Informations issues des essais cliniques

Dans une analyse en sous-groupes post-hoc de deux essais de phase 3 menés chez des patients présentant une pneumonie communautaire, les taux de guérison clinique lors d’une visite après traitement chez des patients ayant une culture d’expectoration positive, une hémoculture positive ou un test d’antigène urinaire positif pour S. pneumoniae étaient inférieurs chez les patients traités par la léfamuline par rapport aux patients traités par la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement par voie intraveineuse, les taux de guérison étaient de 28/36 [77,8 %; (intervalles de confiance (IC) à 95 %, de 60,8 % à 89,9 %)] pour la léfamuline, versus 26/31 [83,9 %; (IC 95 %, de 66,3 % à 94,6 %)] pour la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement par voie orale, les taux de guérison étaient de 19/25 [76 %; IC à 95 %, de 55,9 % à 90,6 %)] versus 30/32 [93,8 %; (IC 95 %, de 79,2 % à 99,2 %)], respectivement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale d’un comprimé de 600 mg à libération immédiate, la biodisponibilité orale de léfamuline dans des conditions de jeûne était de 25,8 %. L’exposition au Jour 1 (ASC_0-12h) était équivalente à l’exposition obtenue avec 150 mg de léfamuline administrés par voie intraveineuse.

L’administration concomitante d’un petit déjeuner riche en graisses et en calories avec une dose orale unique de 600 mg de léfamuline (comprimé à libération immédiate) a entraîné une biodisponibilité absolue légèrement réduite (21,0 %).

Distribution

La léfamuline est modérément à fortement liée aux protéines plasmatiques (glycoprotéine acide alpha- 1 > albumine humaine sérique) dans une proportion de 88 à 97 % à une concentration de 1 µg/mL, de 83 à 94 % à 3 µg/mL, et de 73 à 86 % à 10 µg/mL (en fonction du dosage), démontrant une liaison saturable et non linéaire entre 1 et 10 µg/mL. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est de 2,5 L/kg environ. La distribution rapide de la léfamuline dans la peau et les tissus mous a été démontrée par microdialyse, et la distribution dans le liquide sécrété par l’épithélium respiratoire a été démontrée par lavage bronchoalvéolaire.

Biotransformation

Dans le plasma, entre 24 et 42 % de la léfamuline est métabolisée principalement par des réactions de phase I du CYP3A, conduisant majoritairement à des métabolites hydroxylés dépourvus de propriétés antibactériennes, en particulier le principal métabolite BC-8041 (2R-hydroxy léfamuline). BC-8041 est le seul métabolite présent dans le plasma qui représente plus de 10 % (13,6 à 17,3 %) du total des substances liées au médicament après administration par voie orale, alors qu’aucun métabolite ne dépasse 10 % (≤ 6,7 %) après administration par voie intraveineuse.

Élimination

L’élimination était multiphasique et la t_1/2 terminale se situait entre 9 et 10 heures après une administration unique par voie orale ou intraveineuse. Globalement, la léfamuline a été principalement éliminée par la voie non rénale. Entre 9,6 % et 14,1 % d’une dose intraveineuse de léfamuline était excrétée dans l’urine sous forme inchangée dans l’urine. La clairance corporelle totale et la clairance rénale après perfusion intraveineuse de 150 mg étaient d’environ 20 L/h et 1,6 L/h, respectivement. Populations particulières

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la léfamuline n’a été observée en fonction du sexe, de la race ou du poids.

Personnes âgées

Chez les patients atteints de PC, il a été observé une tendance à l’augmentation de l’exposition à la léfamuline avec l’âge, avec une augmentation aux environs de 50 % de l’ASC_0-24 à l’état d’équilibre chez les patients âgés de 85 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Une étude a été réalisée afin de comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration par voie intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère et à 7 sujets témoins sains. Huit autres sujets nécessitant une hémodialyse ont reçu 150 mg de léfamuline par voie intraveineuse immédiatement avant la dialyse (sous dialyse) et un jour sans dialyse (hors dialyse). L’ASC, la C_max, et la CL de la léfamuline et de son principal métabolite étaient comparables entre les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains correspondants, et chez les sujets nécessitant une hémodialyse, qu’ils soient sous dialyse ou hors dialyse. La léfamuline et son principal métabolite n’étaient pas dialysables. L’insuffisance rénale n’a pas eu d’incidence sur l’élimination de la léfamuline.

Insuffisance hépatique

Une étude a été menée pour comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh), à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C du score de Child- Pugh) et à 11 sujets témoins sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l’ASC totale, de la C_max et de la CL de la léfamuline et de son principal métabolite n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et les sujets témoins sains. L’insuffisance hépatique n’a pas eu d’impact significatif sur l’élimination de la léfamuline. La liaison aux protéines plasmatiques a diminué avec la progression de l’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.

Chez les rats, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été considéré comme lié à la léfamuline. La léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. Les concentrations maximales de radioactivité dans le plasma et dans le lait étaient respectivement de 3,29 et de 10,7 µg/g, après administration d’une dose unique de 30 mg/kg de léfamuline radiomarquée. La léfamuline et ses métabolites ont traversé le placenta des rates gestantes. Dans le plasma des rats nouveaux-nés non sevrés, l’exposition à la léfamuline n’a été observée que pour 1 des 3 portées de femelles traitées dans chacun des groupes à doses moyennes et élevées au 4^e jour postnatal. La substance active n’a pas été quantifiée dans le plasma des rats nouveaux-nés au 20^e jour postnatal.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des animaux ayant des niveaux d’exposition semblables à ceux obtenus en utilisation clinique, et pourraient avoir une signification clinique:

Dans l’étude de développement embryofœtal, portant sur l’effet de la léfamuline pendant la période d’organogenèse chez le rat (GD 6-17), il y a eu 1, 0, 2 et 1 fœtus malformés dans le groupe témoin, le groupe de la faible dose , le groupe de la dose intermédiaire, et le groupe de la forte dose, respectivement. Des malformations (de type fente palatine, mâchoire inférieure courte, malformations des vertèbres et des côtes, et un kyste dans la région du cou) ont été constatées aux doses intermédiaire et forte, mais le lien avec le traitement a été jugé équivoque. La diminution ou l’absence d’ossification d’un certain nombre d’éléments du squelette au sein de tous les groupes traités peut indiquer un retard de développement lié au traitement à toutes les doses évaluées.

Dans l’étude de développement embryofœtal chez le lapin, conduite pendant la période d’organogenèse (GD 6-18), le faible nombre de fœtus vivants in utero dans les groupes traités a limité l’interprétation de l’étude. Les observations faites dans le groupe des animaux traités à la forte dose comprenaient une diminution du poids fœtal et une diminution ou une absence d’ossification d’éléments du squelette, ce qui pourrait indiquer un retard dans le développement.

Dans une étude chez le rat portant sur le développement prénatal et postnatal, l’indice de naissance d’animaux vivants a été réduit (87,4 %) dans le groupe d’animaux traités à la forte dose. En l’absence de résultats identiques obtenus à ce même niveau de dose au cours de l’étude de développement embryofœtal chez le rat, la mortinatalité a été considérée comme un effet lié à la gestation à un stade avancé ou un effet lié à la mise-bas.

La mise en évidence d’anémie régénérative dose-dépendante chez les deux espèces a indiqué que la léfamuline était potentiellement hémolytique à des concentrations supérieures à la concentration de la solution de perfusion qui sera utilisée en clinique. Cet effet n’est pas apparu lors d’une évaluation de compatibilité sanguine in vitro avec du sang humain à une concentration de 0,6 mg/mL.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol (E421)

Povidone

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Talc

Dioxyde de silicium Stéarate

de magnésium

Pelliculage

Poly (alcool vinylique) (hydrolysé partiellement) (E1203) Dioxyde de titane

Macrogol Talc

Laque d’aluminium à l’indigotine (carmin d’indigo) (E132)

Encre d’impression

Gomme-laque

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PCTFE/Alu contenant 10 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1457/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 27 juillet 2020.

Date du dernier renouvellement: 4 avril 2025.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xenleta 150 mg solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 15 mL de solution à diluer contient de l’acétate de léfamuline équivalant à 150 mg de léfamuline, à diluer jusqu’à une concentration finale de 0,6 mg/mL.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 1 055 mg de sodium par dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer (Concentré) et solvant pour solution pour perfusion.

Le concentré est une solution incolore.

Le solvant est une solution incolore.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Xenleta est indiqué dans le traitement des pneumonies communautaires (PC) chez les adultes lorsque les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement initial de la PC, sont jugés inappropriés ou lorsque ceux-ci n’ont pas été efficaces (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée de Xenleta est décrite dans le tableau 1.

Les patients peuvent être traités par la léfamuline par voie intraveineuse pendant toute la période de traitement en fonction de leur état clinique. Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par un traitement oral (voir le résumé des caractéristiques du produit de Xenleta 600 mg comprimés pelliculés) selon le contexte clinique.

Tableau 1: Posologie de Xenleta

Léfamuline par voie intraveineuse, pouvant être suivie par la léfamuline

par voie orale:

150 mg de Xenleta toutes les 12 heures par perfusion intraveineuse

pendant 60 minutes, ce traitement initial pouvant être suivi par

1 comprimé de Xenleta 600 mg par voie orale toutes les 12 heures

7 jours de traitement au total, par voie intraveineuse ou par voie intraveineuse suivie par la voie orale

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux sous hémodialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la léfamuline chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Xenleta est administré par perfusion intraveineuse pendant 60 minutes dans un volume de perfusion de 250 mL. La vitesse de perfusion recommandée ne doit pas être dépassée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à toute autre substance appartenant à la classe des pleuromutilines.

Administration concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, éfavirenz, phénytoïne, rifampicine) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante de substrats du CYP3A (par exemple, neuroleptiques, érythromycine, antidépresseurs tricycliques) prolongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante de médicaments qui prolongent l’intervalle QT tels que les médicaments antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol) (voir rubrique 4.5).

Allongement connu de l’intervalle QT.

Désordre électrolytique, notamment hypokaliémie non corrigée.

Bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive ou antécédents d’arythmies ventriculaires symptomatiques.

Administration concomitante de substrats du CYP2C8 (par exemple, répaglinide) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Allongement de l’intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de l’intervalle QTc

Des modifications de l’électrophysiologie cardiaque ont été observées dans des études cliniques et non cliniques portant sur la léfamuline. Lors d’essais cliniques menés chez des patients présentant une pneumonie communautaire, la variation moyenne de l’intervalle QTcF aux Jours 3 à 4 par rapport à la valeur initiale était de 11,4 ms. Des allongements de l’intervalle QTcF supérieurs à 30 ms et supérieurs à 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observés chez 17,9 % et chez 1,7 % des patients, respectivement, et étaient plus fréquents à la suite d’une administration intraveineuse qu’après une administration orale.

L’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avec l’augmentation des concentrations de léfamuline ou l’augmentation de la vitesse de perfusion de la formulation intraveineuse. Par conséquent, la dose et la vitesse de perfusion recommandées ne doivent pas être dépassées.

La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, car les perturbations métaboliques associées à l’insuffisance rénale peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT.

La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une cirrhose légère, modérée ou sévère, car les troubles métaboliques associés à une insuffisance hépatique peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT.

Diarrhée associée à Clostridioides (anciennement Clostridium) difficile

Des cas de diarrhée associée à C. difficile (DACD) sous léfamuline ont été rapportés et peuvent varier d’une diarrhée modérée jusqu’à une colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de léfamuline (voir rubrique 4.8). Un examen minutieux des antécédents médicaux est nécessaire, étant donné que des cas de DACD ont été rapportés plus de deux mois après l’administration de médicaments antibactériens.

Si une DACD est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement en cours par l’antibiotique non dirigé contre C. difficile. Un traitement symptomatique approprié ainsi que l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés.

Micro-organismes non sensibles

Une utilisation prolongée peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles pouvant nécessiter une interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées.

Effets sur les transaminases hépatiques

La surveillance des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT) est recommandée au cours du traitement, en particulier chez les patients dont le taux de transaminases est élevé à l’état basal (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) ont un taux de liaison aux protéines plasmatiques plus faible par rapport à des sujets sains ou à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Le traitement doit être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère uniquement après une évaluation minutieuse du rapport bénéfices/risques en raison de potentiels effets indésirables liés à des concentrations libres plus élevées de léfamuline, dont un allongement de l’intervalle QTcF. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

Excipients

Ce médicament contient 1 055 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 52,75 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5 Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques

L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Interactions pharmacocinétiques

Effets d’autres médicaments sur la léfamuline

Utilisation avec des inducteurs modérés et puissants du CYP3A ou de la P-gp Les médicaments qui sont des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine, la phénytoïne, le bosentan, l’éfavirenz, la primidone) peuvent diminuer significativement la concentration plasmatique de léfamuline et conduire à une réduction de l’effet thérapeutique de la léfamuline. L’administration concomitante de ces médicaments et de léfamuline est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Effets possibles de la léfamuline sur d’autres médicaments

L’administration concomitante de léfamuline et de substrats du CYP2C8, tels que le répaglinide, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. L’administration concomitante de substrats du CYP2C8 est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 et tableau 2).

Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse, aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée en cas d’administration concomitante de léfamuline et de digoxine, un substrat de la P- gp. Des études cliniques d’interaction médicamenteuse avec la léfamuline et les substrats d’autres transporteurs n’ont pas été réalisées. Des études in vitro ont montré que la léfamuline agit comme inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 et MATE1. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de léfamuline et de substrats de ces transporteurs, en particulier pour les substrats à marge thérapeutique étroite.

Le tableau 2 résume les effets sur les concentrations plasmatiques de léfamuline et sur les médicaments administrés de façon concomitante, exprimés sous la forme de rapports des moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (intervalle de confiance à 90 %). La direction de la flèche indique la direction de la variation des expositions (C_max et ASC), ↑ indique une augmentation de plus de 25 %, ↓ une diminution de plus de 25 %, et ↔ indique qu’il n’y a eu aucun changement (diminution ou augmentation inférieure ou égale à 25 %). Le tableau ci-dessous n’est pas exhaustif.

Tableau 2: Interactions de Xenleta par voie intraveineuse avec d’autres médicaments et recommandations cliniques

*Sur la base d’études d’interactions in vitro, un modèle PBPK (pharmacocinétique/physiologique) a été développé et utilisé pour la prédiction.

^#Se référer au RCP correspondant.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Xenleta. Les femmes qui prennent des contraceptifs oraux doivent utiliser une méthode de contraception mécanique supplémentaire.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la léfamuline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une augmentation de l’incidence de la

mortinatalité (voir rubrique 5.3).

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Xenleta n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la léfamuline et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xenleta.

Fertilité

Les effets de la léfamuline sur la fertilité chez les humains n’ont pas été étudiés. La léfamuline n’a entraîné aucune altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Xenleta n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’administration (7 %), la diarrhée (7 %), les nausées (4 %), les vomissements (2 %), l’augmentation du taux d’enzymes hépatiques (2 %), les maux de tête (1 %), l’hypokaliémie (1 %) et l’insomnie (1 %).

Les réactions au site d’administration concernent l’administration par voie intraveineuse et ont entraîné l’arrêt du traitement dans moins de 1 % des cas. Les troubles gastro-intestinaux étaient principalement liés à la formulation orale de léfamuline et ont conduit à l’arrêt du traitement dans moins de 1 % des cas.

L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté est la fibrillation auriculaire (< 1 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Sur la base de données regroupées issues des essais de phase III pour les formulations intraveineuse et orale, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la léfamuline. Les effets indésirables sont classés en fonction de la classe de systèmes d’organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques par classe de systèmes d’organes

*Dans les essais de phase III (données regroupées pour les formulations intraveineuse et orale), des taux d’alanine aminotransférase > 3x et > 5x la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la période initiale de traitement ont été observés chez 5 % et 2 % des patients sous Xenleta contre 5 % et 1 % chez les patients sous moxifloxacine. Des taux d’aspartate aminotransférase lors de la période initiale de traitement > 3x et > 5x LSN ont été observés chez 4 % et 1 % des patients sous Xenleta, contre 2 % et 1 % des patients sous moxifloxacine. Ces patients étaient asymptomatiques, avec des résultats d’analyses réversibles, un pic ayant été généralement atteint au cours de la première semaine d’administration de Xenleta. Aucun patient sous Xenleta n’a répondu aux critères de la loi de Hy.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses uniques les plus élevées de léfamuline administrées lors d’essais cliniques ont été de 400 mg par voie intraveineuse chez des sujets sains, sans être reliées à des effets indésirables graves. L’intervalle QT peut augmenter avec une exposition croissante à la léfamuline. En cas de surdosage de léfamuline, une surveillance du patient doit être effectuée et un traitement symptomatique doit être mis en place. L’hémodialyse n’éliminera pas de manière significative la léfamuline de la circulation générale.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, code

ATC: J01XX12

Mécanisme d’action

La léfamuline est un antibiotique de la famille des pleuromutilines. Il inhibe la synthèse protéique bactérienne en interagissant avec les sites A et P du centre peptidyl transférase (CPT) dans la partie centrale du domaine V de l’ARNr 23S de la sous-unité 50S du ribosome, empêchant le positionnement correct de l’ARNt.

Résistance

La résistance à la léfamuline chez des espèces habituellement sensibles peut être due à des mécanismes incluant une protection spécifique ou une modification de la cible ribosomale par les protéines ABC-F telles que les protéines vga (A, B, E), la méthyltransférase Cfr, ou par mutations des protéines ribosomales L3 et L4 ou dans le domaine V de l’ARNr 23S.

Le Cfr confère généralement une résistance croisée avec les oxazolidinones, les lincosamides, les phénicols et les streptogramines du groupe A. Les protéines ABC-F peuvent conférer une résistance croisée avec les lincosamides et les streptogramines du groupe A.

Les organismes résistants aux autres antibiotiques de la classe des pleuromutilines sont généralement résistants à la léfamuline.

L’activité de la léfamuline n’est pas affectée par des mécanismes conférant une résistance aux bêtalactamines, macrolides, quinolones, tétracyclines, inhibiteurs de la synthèse des folates, à la mupirocine et aux glycopeptides.

La résistance intrinsèque à la léfamuline se manifeste chez les Enterobacterales (par exemple, Klebsiella pneumoniae) et les aérobies Gram négatif non fermentantes (par exemple, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques

Les études in vitro n’ont pas démontré d’antagonisme entre la léfamuline et l’amikacine, l’azithromycine, l’aztréonam, la ceftriaxone, la lévofloxacine, le linézolide, le méropénème, la pénicilline, la tigécycline, l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine.

Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le rapport entre l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de la fraction libre du médicament sur 24 heures et la concentration minimale inhibitrice (ratio ASC/CIM sur 24 h) est le paramètre le mieux corrélé à l’activité antimicrobienne de la léfamuline vis-à-vis de S. pneumoniae et de S. aureus.

Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes, celles-ci étant sensibles in vitro à la léfamuline , listées ci-après selon l’indication:

Pneumonie communautaire

• Bactéries à Gram positif:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Bactéries à Gram négatif:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Autres bactéries:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles à la léfamuline en l’absence de mécanismes de résistance acquis:

• Bactéries à Gram négatif:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Xenleta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication pneumonie communautaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Informations issues des essais cliniques

Dans une analyse en sous-groupes post-hoc de deux essais de phase 3 menés chez des patients présentant une pneumonie communautaire , les taux de guérison clinique lors d’une visite après traitement chez des patients ayant une culture d’expectoration positive, une hémoculture positive ou un test d’antigène urinaire positif pour S. pneumoniae étaient inférieurs chez les patients traités par la léfamuline par rapport aux patients traités par la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement par voie intraveineuse, les taux de guérison étaient de 28/36 [77,8 %; (intervalles de confiance (IC) à 95 %, de 60,8 % à 89,9 %)] pour la léfamuline, versus 26/31 [83,9 %; (IC 95 %, de 66,3 % à 94,6 %)] pour la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement par voie orale, les taux de guérison étaient de 19/25 [76 %; IC à 95 %, de 55,9 % à 90,6 %)] versus 30/32 [93,8 %; (IC 95 %, de 79,2 % à 99,2 %)], respectivement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Sans objet.

Distribution

La léfamuline est modérément à fortement liée aux protéines plasmatiques (glycoprotéine acide alpha- 1 > albumine humaine sérique) dans une proportion de 88 à 97 % à une concentration de 1 µg/mL, de 83 à 94 % à 3 µg/mL, et de 73 à 86 % à 10 µg/mL (en fonction du dosage), démontrant une liaison saturable et non linéaire. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est de 2,5 L/kg environ. La distribution rapide de la léfamuline dans la peau et les tissus mous a été démontrée par microdialyse, et la distribution dans le liquide sécrété par l’épithélium respiratoire a été démontrée par lavage bronchoalvéolaire.

Biotransformation

Dans le plasma, entre 24 et 42 % de la léfamuline est métabolisée principalement par des réactions de phase I du CYP3A, conduisant majoritairement à des métabolites hydroxylés dépourvus de propriétés antibactériennes, en particulier le principal métabolite BC-8041 (2R-hydroxy léfamuline). BC-8041 est le seul métabolite présent dans le plasma qui représente plus de 10 % (13,6 à 17,3 %) du total des substances liées au médicament après administration par voie orale, alors qu’aucun métabolite ne dépasse 10 % (≤ 6,7 %) après administration par voie intraveineuse.

Élimination

L’élimination était multiphasique et la t_1/2 terminale se situait entre 9 et 10 heures après une administration unique par voie orale ou intraveineuse. Globalement, la léfamuline a été principalement éliminée par la voie non rénale. Entre 9,6 % et 14,1 % d’une dose intraveineuse de léfamuline était excrétée dans l’urine sous forme inchangée dans l’urine. La clairance corporelle totale et la clairance rénale après perfusion intraveineuse de 150 mg étaient d’environ 20 L/h et 1,6 L/h, respectivement.

Populations particulières

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la léfamuline n’a été observée en fonction du sexe, de la race ou du poids.

Personnes âgées

Chez les patients atteints de PC, il a été observé une tendance à l’augmentation de l’exposition à la léfamuline avec l’âge, avec une augmentation aux environs de 50 % de l’ASC_0-24 à l’état d’équilibre chez les patients âgés de 85 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Une étude a été réalisée afin de comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration par voie intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère et à 7 sujets témoins sains. Huit autres sujets nécessitant une hémodialyse ont reçu 150 mg de léfamuline par voie intraveineuse immédiatement avant la dialyse (sous dialyse) et un jour sans dialyse (hors dialyse). L’ASC, la C_max, et la CL de la léfamuline et de son principal métabolite étaient comparables entre les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains correspondants, et chez les sujets nécessitant une hémodialyse, qu’ils soient sous dialyse ou hors dialyse. La léfamuline et son principal métabolite n’étaient pas dialysables. L’insuffisance rénale n’a pas eu d’incidence sur l’élimination de la léfamuline.

Insuffisance hépatique

Une étude a été menée pour comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh), à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C du score de Child- Pugh) et à 11 sujets témoins sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l’ASC totale, de la C_max et de la CL de la léfamuline et de son principal métabolite n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et les sujets témoins sains. L’insuffisance hépatique n’a pas eu d’impact significatif sur l’élimination de la léfamuline. La liaison aux protéines plasmatiques a diminué avec la progression de l’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.

Chez les rats, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été considéré comme lié à la léfamuline. La léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates en lactation. Les concentrations maximales de radioactivité dans le plasma et dans le lait étaient respectivement de 3,29 et de 10,7 µg/g, après administration d’une dose unique de 30 mg/kg de léfamuline radiomarquée. La léfamuline et ses métabolites ont traversé le placenta chez les rates gestantes. Dans le plasma des rats nouveaux-nés non sevrés, l’exposition à la de léfamuline n’a été observée que pour 1 des 3 portées de femelles traitées dans chacun des groupes à doses moyennes et élevées au 4^e jour postnatal. Aucun élément de test n’a été quantifié dans le plasma des rats nouveaux-nés au 20^e jour postnatal.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique :

Dans l’étude sur le développement embryofœtal portant sur la léfamuline pendant l’organogenèse chez le rat (GD 6-17), il y avait 1, 0, 2 et 1 fœtus malformés dans le groupe témoin, le groupe des doses faibles, le groupe des doses moyennes et le groupe des doses élevées. Des malformations (fente palatine, mâchoire inférieure courte, malformations des vertèbres et des côtes et un kyste dans la région du cou) à des doses moyennes et élevées ont été constatées, mais le lien avec le traitement est jugé équivoque. La diminution ou l’absence d’ossification d’un certain nombre d’éléments squelettiques dans tous les groupes traités peut indiquer un retard de développement lié au traitement à toutes les doses évaluées.

Dans l’étude sur le développement embryofœtal des lapins pendant l’organogenèse (GD 6-18), le nombre peu élevé de fœtus vivants in utero dans les groupes traités a limité l’interprétation de l’étude. Les autres résultats dans le groupe traité à la dose élevée comprenaient une diminution du poids fœtal et une diminution ou une absence d’ossification des éléments squelettiques, ce qui pourrait indiquer un retard dans le développement.

Dans le cadre d’une étude portant sur le développement prénatal et postnatal de rats, l’indice de naissance de petits vivants a été réduit (87,4 %) dans le groupe des doses élevées. En l’absence de résultats relatifs à ce niveau de dose dans l’étude de développement embryofœtal chez le rat, la mortinatalité a été considérée comme un effet de la grossesse à un stade avancé ou de l’accouchement.

La mise en évidence d’anémie régénérative dose-dépendante chez les deux espèces ont indiqué que la léfamuline était potentiellement hémolytique à des concentrations dix fois supérieures à la concentration de la solution de perfusion qui sera utilisée en clinique. Cet effet n’est pas apparu lors d’une évaluation de compatibilité sanguine in vitro avec du sang humain à une concentration de 0,6 mg/mL.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Solution à diluer

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Solvant

Acide citrique

Citrate de sodium

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

Après dilution

La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à

température ambiante et 48 heures entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser les 24 heures entre 2 et 8 °C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Solution à diluer

À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.

Solvant

À conserver en dessous de 25 °C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Solution à diluer

Flacon de verre avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule en aluminium avec opercule amovible en plastique.

Solvant

Poche de perfusion en polypropylène

Un emballage contient : 2 flacons contenant chacun 15 ml de solution à diluer et 2 poches contenant chacune 250 ml de solvant.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions générales

Chaque flacon et poche de perfusion est à usage unique seulement.

Il convient d’utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation et l’administration des solutions.

Instructions pour la dilution et la perfusion

La solution à diluer Xenleta doit être mélangée avec la poche de solvant contenant 250 mL de solution saline tamponnée au citrate 10 mM , puis administrée par perfusion.

1. 1. Prélever de façon aseptique 15 mL du flacon de solution à diluer Xenleta.
2. 2.

   Transférer la solution à diluer dans la poche de solvant contenant les 250 mL de solution à

   0,9 % de chlorure de sodium tamponnée au citrate 10 mM.

3. 3. Jeter toute quantité non utilisée du flacon de solution à diluer. Le flacon de solution à diluer et la poche de solution de solvant sont à usage unique exclusivement.
4. 4. La solution diluée doit être limpide et incolore. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement à la recherche d’éventuelles particules et décoloration avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent.
5. 5. Administrer par perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes par perfusion directe ou par perfusion intraveineuse de type Y, qui peut déjà être en place. Éviter la perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
6. 6. Administrer exclusivement par perfusion intraveineuse.

La compatibilité de Xenleta reconstitué avec des médicaments par voie intraveineuse, des additifs ou des substances autres que la solution pour perfusion à 0,9 % de chlorure de sodium tamponnée au

citrate 10 mM et le chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion n’a pas été établie. Si une ligne intraveineuse commune est utilisée pour administrer d’autres médicaments en plus de Xenleta, la ligne doit être rincée avant et après chaque administration de Xenleta avec une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1457/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 27 juillet 2020.

Date de dernier renouvellement: 4 avril 2025.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.